PACLITAXEL MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Paclitaxel Mylan 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje paclitaxelum 6 mg.
Injekční lahvička o obsahu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg.
Injekční lahvička o obsahu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg.
Injekční lahvička o obsahu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Glyceromakrogol-ricinoleát (527 mg/ml) a bezvodý ethanol (395 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Paclitaxel Mylan je čirý, bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok.
pH: 3.0 – 4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ovaria: při primární léčbě karcinomu ovaria je paklitaxel indikován pro léčbu pacientek
v pokročilém stadiu choroby nebo s residuem nádorové tkáně (větším než 1 cm) po předchozí laparatomii
v kombinaci s cisplatinou.

Při sekundární léčbě karcinomu ovaria se paklitaxel používá k terapii metastazujícího karcinomu ovaria
po selhání standardní terapie léky obsahujícími platinu.

Karcinom prsu: k adjuvantní léčbě karcinomu prsu u pacientek s metastázami do uzlin po předcházející
antracyklinové a cyklofosfamidové (AC) terapii. Adjuvantní léčba paklitaxelem má být považována za
alternativu k rozšířené AC terapii.

Paklitaxel je indikován k iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu nebo karcinomu v lokálně
pokročilém stádiu buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo
v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru HER-2 na úrovni 3+ podle
imuno-histochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz bod 4.4 a 5.1).

Jako samostatný lék při léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání předcházející standardní
antracyklinové terapie nebo u pacientek, pro které není tato standardní léčba vhodná.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic: paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou u pacientů s
Stránka 2 z
nemalobuněčným karcinomem plic, u nichž primárně nelze provést radikální způsob léčby (chirurgický
výkon a/nebo ozáření).

K této indikaci jsou dostupná pouze omezená data o účinnosti; souhrn relevantních studií je uveden v bodě
5.1.

Kaposiho sarkom (KS) související s AIDS: paklitaxel je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým
Kaposiho sarkomem u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí liposomální antracyklinová terapie.
Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodě
5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Paklitaxel smí být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na pracovištích
specializovaných na podávání cytotoxických látek (viz bod 6.6).

Všichni pacienti musí být před podáním paklitaxelu premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a
antagonisty H2 receptorů, např.

Lék Dávka Podání před paklitaxelem
dexamethason 20 mg p.o.*
nebo
i.v.
Pro perorální podání: přibližně 12 a 6 hodin
nebo
pro i.v. podání: 30 až 60 minut
difenhydramin** 50 mg i.v. 30 až 60 minut
cimetidin nebo
ranitidin
300 mg i.v.
50 mg i.v.
30 až 60 minut

* 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem
** nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin

Paklitaxel se má podávat za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou ≤ 0,22 μm (viz
bod 6.6).

Primární chemoterapie karcinomu ovaria: přesto, že se hodnotí další dávkovací schémata, doporučuje
se podávat paklitaxel s cisplatinou. Podle délky podávání infuze doporučujeme dvě dávky paklitaxelu:
paklitaxel 175 mg/m2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/mkaždé tři týdny, anebo paklitaxel 135 mg/m2, infundovaný po dobu 24 hodin s následným podáním
cisplatiny v dávce 75 mg/m2 a s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1).

Sekundární chemoterapie karcinomu ovaria: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/minfundovaná po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 infundovaná
po dobu 3 hodin každé tři týdny po čtyři cykly v návaznosti na AC terapii.

Primární chemoterapie karcinomu prsu: při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m2) se má
paklitaxel aplikovat 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/mpodávaná i.v. po dobu 3 hodin s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 4.5 a 5.1). Při
kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m2 podávaná i.v. po dobu 3 hodin
s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může začít den po první
dávce trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla tato léčba dobře snášená
(přesné údaje o dávkování trastuzumabu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin).
Stránka 3 z

Sekundární chemoterapie karcinomu ovaria: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m2 podávaná
po dobu 3 hodin, s třítýdenním odstupem mezi jednotlivými cykly.

Terapie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic: doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/mpodávaná po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m2 s třítýdenním odstupem
mezi jednotlivými cykly.

Terapie Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS: doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/mpodávaná v 3hodinové infuzi každé dva týdny.

Další dávky paklitaxelu mají být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta.

Paklitaxel nemá být podáván, dokud je počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3 (≥ 1 000/mm3 u pacientů s
KS) a dokud je počet destiček ≥ 100 000 trombocytů/mm³ (≥ 75 000 u pacientů s KS). Pacientům, u nichž
došlo k těžké neutropenii (< 500 neutrofilů/mm3 po dobu ≥ 7 dnů) nebo k těžké periferní neuropatii, se při
opakované aplikaci dávka sníží o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater: adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až
středně těžkým stupněm poškození nejsou dostupné (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením
funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni.

Pediatričtí pacienti: vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se použití paklitaxelu u dětí
do 18 let nedoporučuje.

Způsob podání
Instrukce k ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, zejména pak na
glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4.)

Paklitaxel nemá být používán u pacientů s bazální hladinou neutrofilů < 1500/mm(< 1000 neutrofilů/mm3 u pacientů s KS).

Paklitaxel je kontraindikovaný během kojení (viz bod 4.6).

Paklitaxel je také kontraindikován u pacientů s KS trpícími souběžnými závažnými a těžko
kontrolovatelnými infekcemi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Paklitaxel má být podáván pouze pod dohledem zkušeného lékaře, kvalifikovaného pro podávání
cytostatik. Protože se mohou objevit významné reakce z přecitlivělosti, musí být dosažitelné podpůrné
vybavení.

Vzhledem k riziku extravazace se doporučuje místo infuze pečlivě monitorovat pro případné známky
infiltrace během podání infuze.

Každému pacientovi se před vlastním podáním paklitaxelu musí podat premedikace kortikosteroidy,
antihistaminiky a H2 - antagonisty (viz bod 4.2).

Paklitaxel má být podán před aplikací cisplatiny, pokud se podává v kombinaci s cisplatinou (viz bod 4.5).
Stránka 4 z

Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované jako dyspnoe a hypotenze vyžadující terapii,
angioedém a generalizovaná urtikarie se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl podán paklitaxel
po přiměřené premedikaci. Tyto reakce jsou patrně zprostředkovány histaminem. V případě těžké reakce
z hypersenzitivity je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou terapii a v
budoucnu takovému pacientovi již paklitaxel nepodávat.

Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje toxický projev limitující dávkování. Je třeba
často monitorovat krevní obraz. Další dávka přípravku paklitaxelu se nesmí podat, dokud počet neutrofilů
opět nedosáhne hladiny ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000 buněk/mm3 u pacientů s KS) a počet destiček hladiny ≥ 000/mm³ (75 000/mm3 u pacientů s KS). V klinických studiích s KS většina pacientů užívala faktor
stimulující granulocytové kolonie (G-CSF).

Pacienti s poruchou funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména v případě
myelosuprese stupně 3-4. Neexistují žádné důkazy o tom, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, je-li
podáván jako 3hodinová infuze pacientům s mírnou poruchou funkce jater. Je-li paklitaxel podáván
formou delší infuze, může být u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater pozorována
zvýšená myelosuprese. Pacienti mají být pečlivě sledováni pro rozvoj hluboké myelosuprese (viz 4.2).
Data, na jejichž základě by bylo možné doporučit změny dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou
poruchou jater nejsou k dispozici (viz bod 5.2).
Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou výchozí cholestázou. Pacienti s těžkou poruchou funkce
jater nesmí být léčeni paklitaxelem.

Těžké poruchy srdeční konduktivity se objevily vzácně při monoterapii paklitaxelem. Pokud se vyvinou
v průběhu aplikace paklitaxelu výrazné poruchy vedení, je třeba zahájit přiměřenou terapii a průběžně
monitorovat srdeční funkce při dalším podávání paklitaxelu. V průběhu podávání přípravku byla
pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně
nevyžadují terapii. U paklitaxelu se zejména v průběhu první hodiny infuze doporučuje časté monitorování
základních životních funkcí. Závažné kardiovaskulární poruchy se objevily častěji u pacientů s
nemalobuněčným karcinomem plic než u nemocných s karcinomem prsu anebo ovaria. Ojedinělý případ
selhání srdce ve vztahu k paklitaxelu byl zjištěn v průběhu klinické studie AIDS - KS.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem v průběhu úvodní léčby
metastazujícího karcinomu prsu se musí pečlivě monitorovat srdeční funkce. U pacientů indikovaných k
této kombinované terapii je potřebné provést základní vyšetření srdce včetně anamnézy, celkového
fyzikálního vyšetření, EKG, echo-kardiogramu a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA. Srdeční
funkce mají být monitorovány v průběhu léčby (např. v tříměsíčních intervalech). Monitorování pomůže
identifikovat pacienty s vyvíjející se kardiální dysfunkcí, přičemž ošetřující lékaři mají při rozhodování o
frekvenci hodnocení funkce komor pečlivě posoudit kumulativní dávku podávaných antracyklinů
(mg/m2). V případě nálezu i asymptomatické kardiální dysfunkce je třeba pečlivě posoudit klinický přínos
další léčby z hlediska možnosti poškození srdce, včetně ireverzibilních změn. Je-li podávána další léčba,
má být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každý 1 – 2 cykly). Přesné údaje jsou
uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo u doxorubicinu.

Periferní neuropatie jsou sice časté, ale těžké příznaky se vyvinou vzácně. V závažných případech se
doporučuje snížit dávky paklitaxelu o 20 % (o 25 % u pacientů s KS) u všech následných cyklů léčby.
U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem ovaria, kteří byli léčeni v první linii
3hodinovou infuzí paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou, byla pozorována zvýšená incidence těžké
neurotoxicity v porovnání s podáváním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podáním
cisplatiny.



Při aplikaci paklitaxelu je třeba předcházet intraarteriální aplikaci, protože studie lokální snášenlivosti u
Stránka 5 z
zvířat prokázaly těžké tkáňové reakce po tomto způsobu podání.

Paklitaxel v kombinaci s ozařováním plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy bez ohledu
na časový sled obou zákroků.

Vzácně byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, včetně případů u pacientů, kteří nebyli
současně léčeni antibiotiky. Tuto reakci je třeba zvážit při diferenciální diagnóze těžkých nebo
přetrvávajících průjmů během léčby paklitaxelem nebo těsně po jejím skončení.

U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. Pokud se vyskytnou závažné reakce, je třeba
dávkování paklitaxelu snížit o 25 %.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát (527 mg/ml), může způsobovat těžké
alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje 395 mg/ml ethanolu. Dávka 220 mg/m2 tohoto léčivého přípravku podaná
dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici 371 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení
koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 63 mg/100 ml.
Pro porovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je koncentrace alkoholu v krvi
přibližně 50 mg/100 ml.
Protože je tento léčivý přípravek obvykle podáván pomalou infuzí během 3 hodin, mohou být účinky
ethanolu sníženy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při léčbě karcinomu ovaria v první linii se doporučuje podat paklitaxel před aplikací cisplatiny. Je-li
paklitaxel podáván před cisplatinou, zůstává bezpečnostní profil paklitaxelu shodný jako u samostatného
podání. Jestliže se však paklitaxel aplikuje až po cisplatině, objevuje se u pacientů těžší útlum kostní dřeně
a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20 %. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou může být
zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických
nádorech.

Protože vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel
a doxorubicin podají následně po sobě, má se paklitaxel v iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu
podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2).

Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz
bod 5.2). Proto se vzhledem k neexistenci farmakokinetických studií lékových interakcí doporučuje
opatrnost při podávání paklitaxelu současně s léky, o nichž je známo, že inhibují CYP2C8 nebo CYP3A(např. ketokonazol a jiná imidazolová antimykotika, erythromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel,
cimetidin, ritonavir, sachinavir, indinavir a nelfinavir), neboť toxicita paklitaxelu může být zvýšena
vzhledem k vyšší expozici paklitaxelu. Podávání paklitaxelu současně s léky, o nichž je známo, že jsou
induktory buď CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin)
se nedoporučuje, protože účinnost paklitaxelu může být narušena při nižší expozici paklitaxelu.

Clearance paklitaxelu neovlivňuje premedikace cimetidinem.

Studie u pacientů s KS, kteří používali vícečetnou konkomitantní léčbu, naznačují, že systémová
clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nebyla ovlivněna
za přítomnosti indinaviru. Dostupné jsou jen nedostatečné informace o interakcích s jinými proteázovými
inhibitory. Proto se má paklitaxel podávat u pacientů léčených těmito inhibitory velmi opatrně.

Při současném použití živé vakcíny existuje zvýšené riziko fatálního systémového onemocnění. Použití
živé vakcíny u imunosupresivních pacientů se nedoporučuje.
Stránka 6 z

Jelikož Paclitaxel Mylan obsahuje ethanol (alkohol), současné podávání s léky obsahujícími např.
propylenglykol nebo ethanol může vést k akumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen. Paklitaxel se ukázal být
embryotoxický a fetotoxický u králíků a snižoval fertilitu u potkanů. Stejně jako u jiných cytotoxických
léčivých přípravků může podání paklitaxelu těhotné ženě způsobit poškození plodu. Proto paklitaxel nemá
být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení
Paklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda je paklitaxel vylučován do
mateřského mléka. Kojení má být přerušeno po dobu léčby.

Fertilita
Ženám ve fertilním věku, které užívají paklitaxel, je třeba doporučit, aby se vyvarovaly otěhotnění, a pokud
k tomu dojde, aby okamžitě informovaly ošetřujícího lékaře. Ženy a muži ve fertilním věku a/nebo jejich
partneři mají používat antikoncepci po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem.
Pacienti mužského pohlaví se mají poradit ohledně zmrazení spermií před léčbou paklitaxelem vzhledem
k možnosti neplodnosti.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není prokázáno, že by paklitaxel ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít
v úvahu to, že Paclitaxel Mylan obsahuje alkohol (viz bod 4.4 a 6.1).

4.8 Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z databáze celkové bezpečnosti zahrnující pacientů se solidními nádory léčenými samotným paklitaxelem v klinických studiích. Protože populace
pacientů s KS je velmi specifická, zvláštní část věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je
prezentována na konci této části.

Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě
nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ovaria nebo karcinomu prsu. Žádné pozorované toxické
účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem.

Výrazné reakce přecitlivělosti, případně s velice vážnými následky (definovanými jako hypotenze
vyžadující terapii, angioneurotický edém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií,
generalizovaná urtikarie) se objevily u 2 pacientů (< 1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých
provedených cyklů) se vyvinuly méně významné reakce přecitlivělosti. Tyto reakce, zejména zarudnutí a
exantém, nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování léčby paklitaxelem.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm3) se
vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s horečnatými stavy. Pouze u 1 % pacientů setrvala těžká
neutropenie po dobu 7 dní anebo déle. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. U 3 % dosáhl
pokles počtu destiček alespoň jednou během studie na hodnotu < 50 000 trombocytů/mm3. Anémie se sice
projevila u 64 % pacientů, závažná (koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost
anémie má zřetelnou závislost na výchozích hodnotách hemoglobinu.

Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování mg/m2 v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85 %, v 15 % těžká), než při dávkování 135 mg/m2 ve
Stránka 7 z
24hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25 %, ve 3 % závažná) při kombinaci paklitaxelu s cisplatinou.
U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v
3hodinové infuzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. Po
prvním cyklu se může objevit periferní neuropatie, která se může se zhoršit při zvyšující se dávce
paklitaxelu. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem.
Senzorické příznaky se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace
paklitaxelu. Dále bylo prokázáno, že periferní neuropatie může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení
paklitaxelu. Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci
terapie paklitaxelem.

Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % nemocných.

Lokální reakce v místě injekce se mohou v průběhu infuze projevit jako místní edém, bolestivost, erytém
a indurace, příležitostně extravazace s následnou celulitidou. Odlupování a/nebo drolení kůže bylo rovněž
zaznamenáno, někdy ve vztahu k extravazaci. Může se také objevit diskolorace kůže. Vzácně byly
zaznamenány případy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa,
tzv. „recall“. Specifická terapie extravazací není v současné době známa.

V některých případech došlo k nástupu reakce v místě podání infuze buď během déle trvající infuze, nebo
se zpožděním po týdnu až 10 dnech.

Alopecie: Alopecie byla pozorována u 87 % pacientů léčených paklitaxelem a její začátek byl náhlý. U
většiny pacientů, u nichž se vyskytne alopecie, se předpokládá výrazná ztráta ≥50 % vlasů.

Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC), často spojená se sepsí nebo
multiorgánovým selháním.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky související s podáváním samotného paklitaxelu ve
formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických
studií) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování* paklitaxelu. Ty mohou být
přisuzovány paklitaxelu bez ohledu na léčebný režim.
Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: Velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky
řazeny v pořadí klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Infekce (hlavně močových cest a horních cest
dýchacích) s ohlášenými případy úmrtí
Méně časté Septický šok
Vzácné Sepse*, peritonitida*, pneumonie*,
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Myelosuprese, neutropenie, anemie,
trombocytopenie, leukopenie, krvácení
Vzácné Febrilní neutropenie*
Velmi vzácné Akutní myelodní leukemie*, myelodysplastický
syndrom*
Poruchy imunitního systému Velmi časté Méně závažné reakce přecitlivělosti (hlavně
zarudnutí, vyrážka)
Méně časté Výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu
(např. hypotenze, angioneurotický edém,
respirační tíseň, generalizovaná urtikarie,
zimnice, bolesti zad, bolesti hrudníku,
tachykardie, bolesti břicha, bolesti končetin,
Stránka 8 z
pocení a hypertenze)
Vzácné Anafylaktické reakce*
Velmi vzácné Anafylaktický šok *
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Anorexie
Není známo Syndrom nádorového rozpadu *
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Stav zmatenosti *
Poruchy nervového systému Velmi časté Neurotoxicita (hlavně: periferní neuropatie**)
Vzácné Motorická neuropatie (s výslednou méně
závažnou distální slabostí) *
Velmi vzácné Grand mal křeče*, autonomní neuropatie
(projevující se paralytickým ileem a
ortostatickou hypotenzí)*, encefalopatie*,
křeče*, závratě*, ataxie*, bolesti hlavy*
Poruchy oka Velmi vzácné Poruchy zrakového nervu a/nebo zraku
(scintilační skotom)* hlavně u pacientů
léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené
Není známo Makulární edém*, fotopsie*, sklivcové
plovoucí zákalky *
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné Ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinnitus*, vertigo *
Srdeční poruchy Časté Bradykardie
Méně časté Infarkt myokardu, AV blok a synkopa,
kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární
tachykardie, tachykardie s bigeminií
Vzácné Srdeční selhání
Velmi vzácné Fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie *
Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze
Méně časté Trombóza, hypertenze, tromboflebitid
Velmi vzácné Šok*
Není známo Flebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Respirační selhání*, plicní embolie*, plicní
fibróza*, intersticiální pneumonie*, dyspnoe*,
pleurální výpotek *
Velmi vzácné Kašel*
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení, nevolnost, zánět sliznic
Vzácné Střevní neprůchodnost nebo perforace střev*,
ischemická kolitida*, pankreatitida *
Velmi vzácné Mesenterická trombóza*, pseudomembranosní
kolitida*, neutropenická kolitida*, ascites*,
ezofagitida*, zácpa*
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné* Jaterní nekróza*, hepatická encefalopatie*
(s hlášenými případy úmrtí u obou)
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alopecie
Časté Přechodné mírné změny na nehtech a kůži
Vzácné Pruritus*, vyrážka*, erytém*
Velmi vzácné Stevens-Johnsonův syndrom*, epidermální
nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní
dermatitida*, urtikarie*, onycholýza (pacient
má během terapie nosit ochranné pomůcky proti
slunečnímu záření na rukou a nohou)*
Není známo Sklerodermie,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie*
Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Artralgie, myalgie
Stránka 9 z
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Systémový lupus erytematodes *
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného
edému, bolestivosti, erytému, indurace, občas
může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní
fibrózy a nekrózy)
Vzácné Horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*,
malátnost *
Vyšetření Časté Výrazné zvýšení hodnot AST a alkalické
fosfatázy
Méně časté Výrazné zvýšení hodnot bilirubinu
Vzácné Zvýšení hodnot kreatininu v krvi *
*: Hlášení z postmarketingového sledování paklitaxelu.
**: Může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu.

U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii
byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce,
horečka, nauzea/zvracení a průjem častěji než u pacientek užívajících samotnou AC léčbu. Frekvence
těchto nežádoucích reakci je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v
předchozí části.

Kombinovaná léčba

Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií primární chemoterapie karcinomu ovaria
(paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III primární léčby metastazujícího
karcinomu prsu: jedna testovaná kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek);
druhá testovaná kombinace s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab:
188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel +
cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1).

V primární léčbě karcinomu ovaria formou infúze paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla
neurotoxicita, artralgie, myalgie a hypersenzitivita častěji a byla závažnějšího charakteru než u pacientek
léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se zdála být méně častá a méně
závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s
léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny.

V průběhu primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie,
periferní neuropatie, artralgie/ myalgie, astenie, horečka a průjmy častěji a s větší intenzitou než když se
hodinová infuze paklitaxelu (220 mg/ m2) podávala 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m2) v porovnání
se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nauzea
a zvracení se vyskytly méně často a byly méně závažné v režimu paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (mg/m2) v porovnání se standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může snižovat četnost a závažnost
nauzei a zvracení při použití kombinace paklitaxel / doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infuze v primární léčbě
pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na
vztah k oběma přípravkům) častěji než při podání samotného paklitaxelu: selhání srdce (8 % vs. 1 %),
infekce (46 % vs. 27 %), zimnice (42 % vs. 4 %), horečka (47 % vs. 23 %), kašel (42 % vs. 22 %), exantém
(39 % vs 18 %), artralgie (37 % vs. 21 %), tachykardie (12 % vs. 4 %), průjem (45 % vs. 30 %), hypertenze
(11 % vs. 3 %), epistaxe (18 % vs. 4 %), akné (11 % vs. 3 %), herpes simplex (12 % vs. 3 %), náhodné
poranění (13 % vs. 3 %), nespavost (25 % vs. 13 %), rýma (22 % vs. 5 %), sinusitida (21 % vs. 7 %) a
reakce v místě vpichu (7 % vs. 1 %). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být
způsobené rozdílnou délkou léčby a vyšším počtem pacientek léčených kombinací paklitaxel/trastuzumab
v porovnání s aplikací samotného paklitaxelu. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace
Stránka 10 z
obou přípravků byl podobný jako při léčbě samotným paklitaxelem.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány
abnormality srdeční kontrakce (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 % pacientů ve srovnání
s 10 % pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < % pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání
trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo k
vyšší frekvenci a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze
paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % ve srovnání s 0 %; NYHA třída III/IV 2 % ve srovnání s 1 %) a
vzácně souviselo s fatálním průběhem (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto
vzácných případů pacienti odpovídali na léčbu přiměřeně.

Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií.

Kaposiho sarkom související s AIDS
Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických
a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná
jakou pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů.

Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně.
Neutropenie je nejdůležitější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká
neutropenie (< 500 buněk/ mm3) pozorována u 20 % pacientů. V průběhu celého období léčby byla těžká
neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u 41% a během 30 -
35 dní u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů byla pozorována během 35 dní. Incidence
neutropenie stupně 4 přetrvávající déle než 7 dní byla 22 %.

Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14 % pacientů a u 1,3 % léčebných cyklů.
V průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické episody (2,8 %) vztahující se
k podávání tohoto léku.

Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a těžká (< 50 000 buněk/mm3) byla u 9 % pacientů.
Pouze u 14 % pacientů poklesl v průběhu léčby počet trombocytů pod 75 000 buněk/mm3 nejméně jednou.
Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3 % pacientů, ale episody krvácení byly pouze
lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientů.
Nutnost krevních transfúzí si vyžadoval stav 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (více než v 50 % užívajících inhibitory proteáz) s normální
jaterní funkcí mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44 %,
zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stránka 11 z
Není známo žádné antidotum pro případ předávkování paklitaxelem. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován. Léčba má být zaměřena na hlavní očekávané toxicity, které se skládají ze suprese
kostní dřeně, periferní neurotoxicity a mukozitidy.

Pediatrická populace

Předávkování u dětských pacientů může být spojeno s akutní toxicitou ethanolu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastikum (taxany), ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a
vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je
inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou
funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu
buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.

Karcinom ovarií
V primární chemoterapii karcinomu ovaria byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou
velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2 /cis-platina mg/m2). Ve studii BMS CA 139 - 209 bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem
ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m2/3 hod. s následným podáním cis-platiny
(75 mg/m2) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-
111/BMS CA 139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV
s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m2 v průběhu 24 hod.) s následným podáním cis-platiny (75 mg/m2)
anebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo
srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxel / cis- platina vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší
dobu do progrese a delší přežití ve srovnání sestandardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie /
myalgie, ale snížená myelosuprese byly nalezeny u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených
3hodinovou infuzí přípravku paklitaxel/cisplatina v porovnání s pacientkami léčenými kombinací
cyklofosfamid/cisplatina.

Karcinom prsu
V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď
adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby
doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139 - 223). Průměrná délka sledování byla
69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování
choroby o 18 % v poměru k pacientkám užívajícím samotnou AC léčbu (p=0,0014) a také signifikantní
snížení rizika úmrtí o 19 % (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukázaly prospěch ve všech podskupinách
pacientek. U pacientek s hormonální receptor negativními nádory či s hormonální receptor neznámými
nádory byla zaznamenána 28 % redukce rizika rekurence onemocnění (95 % CI: 0,59 - 0,86). V
podskupině pacientek s hormonální receptor pozitivními nádory bylo 9% riziko rekurence onemocnění
(95 % CI: 0,78 - 1,07). Studie však nestudovala vliv rozšířené AC léčby po více než čtyřech cyklech. Na
bázi této studie samotné není vyloučeno, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným
průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto se má
adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii. Ve druhé velké klinické
studii adjuvantního uzlinově pozitivního karcinomu prsu s podobným průběhem bylo randomizováno 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce
225/mg/m2 po předcházejících čtyřech cyklech AC terapie (NSABP B- 28, BMS CA 139-270). Průměrná
doba sledování byla 64 měsíců. Během ní měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší
Stránka 12 z
riziko rekurence onemocnění ve srovnání s pacientkami, které užívaly samotnou AC terapii (p=0,006);
léčba paklitaxelem byla také spojena se 7 % snížením rizika úmrtí (95 % CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy
podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s hormonální receptor
pozitivními nádory snížené riziko rekurence onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92); v podskupině
pacientek s hormonálními receptor negativními nádory bylo riziko rekurence onemocnění sníženo o 10 %
(95 % CI: 0,7 - 1,11).

Při primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve
dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS
CA 139 - 278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m2) podaného 24 hod. po
aplikaci paklitaxelu (220 mg/m2 v 3 hod. infúzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2,
doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny
po dobu 8 cyklů. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které buď neužívaly chemoterapii, nebo užívaly pouze neantracyklinovou léčbu jako adjuvantní.
Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v
porovnání s FAC režimem (8,2 měsíců 6,2 v porovnání se 6,2 měsíci; p=0,029). Doba přežívání byla vyšší
u režimu paklitaxel / doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců 18,3 v porovnání s 18,měsíců; p=0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do
terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než v FAC
režimu (68 % vs. 55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19 % ve srovnání s 8 %
odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným
hodnocením.

Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v
plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly
léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s
paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla
prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (mg/m2) v 3hodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou samotným paklitaxelem (mg/m2) v 3hodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých
se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imuno-histochemického vyšetření) a které již
absolvovaly léčbu antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco
trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie ukázala výrazný přínos
kombinace paklitaxel / trastuzumab s ohledem na dobu do progrese (6,9 měsíců 3,0 vs. 3 měsíce), míru
odpovědi na léčbu (41 % vs. 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců 4,5 vs. 4,5 měsíce) ve srovnání
s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání
kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic
Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s
NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cis-platinou
100 mg/m2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 g/m(367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního parametru
mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mez režimem zahrnujícím paklitaxel a porovnávaným
léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v
porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma
způsoby léčby. V oblasti míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů
kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt
periferní neuropatie (p<0,008).

Kaposiho sarkom související s AIDS
V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii
Stránka 13 z
u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Výsledným primárním ukazatelem
byla nejlepší nádorová odpověď. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na liposomální antracykliny. Tato
podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná /
částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byla 57 % (CI 44 - 70 %) u pacientů rezistentních na
liposomální antracykliny. Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů
rezistentních na proteázové inhibitory byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali
inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %).
Medián časové progrese v základní skupině byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebyl
sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plasmatické koncentrace.

Absorpce
Farmakokinetické parametry paklitaxelu byly zjišťovány po 3hodinových a 24hodinových infuzích dávek
135 a 175 mg/m2. Poločas eliminace se pohybuje mezi 3,0 až 52,7 hodinami, hodnoty celkové clearance
mezi 11,6 až 24,0 l/hod/m2. Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje.
Střední hodnota distribučního objemu se za rovnovážného stavu pohybuje mezi 198 až 688 l/m2, což
svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci, respektive o vazbě na tkáně. Při 3hodinové infuzi zvyšujících
se dávek se hladiny v krvi zvyšovaly nelineárně s dávkami. Při 30% zvýšení dávky ze 135 mg/m2 na mg/m2 se Cmax zvýšila o 75 % a AUC0→∞ o 81 %.

Distribuce
Po intravenózní dávce 100 mg/m2 podané formou 3hodinové infuze 19 pacientům s KS byla Cmax
1530 ng/ml (v rozmezí 761 - 2860 ng/ml) a AUC 5619 ng/h/ml (v rozmezí 2609 - 9428 ng/h/ml). Clearance
byla 20,6 l/h/m2 (rozmezí 11 - 38) a distribuční objem byl 291 l/m2 (v rozmezí 121 - 638).
Průměrný poločas eliminace byl 23,7 hodin (rozmezí 12 - 33).

Interindividuální variabilita farmakokinetiky paklitaxelu byla minimální. Kumulace paklitaxelu po
opakovaných léčebných cyklech nebyla zaznamenána.

Ze studií in vitro lze soudit, že na proteiny lidského séra se váže 89 až 98 % léčivého přípravku. Cimetidin,
ranitidin, dexamethason ani difenhydramin vazbu paklitaxelu na bílkoviny neovlivňují.

Eliminace
Způsob eliminace paklitaxelu u lidí nebyl zcela objasněn. Močí se vyloučí 1,3 až 12,6 % podané dávky v
nezměněné formě, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearence látky. Hlavní eliminační mechanismy
paklitaxelu jsou pravděpodobně metabolismus v játrech a vylučování žlučí. Paklitaxel se primárně
metabolizuje enzymatickým systémem cytochromu P450. Po podání značeného paklitaxelu se průměrně
26 % radioaktivity vyloučilo stolicí jako 6-hydroxypaklitaxel, 2 % jako 3'-p- hydroxypaklitaxel a 6 %
jako 6-3’-p-dihydroxy-paklitaxel. Vznik těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují isoenzymy
CYP2C8 a CYP3A4, případně –2C8 a –3A4. Vliv renální a jaterní dysfunkce na farmakokinetiku
paklitaxelu při 3hodinové infuzi nebyl dostatečně prostudován. U jediného pacienta s hemodialýzou
nebyly při 3hodinové infuzi paklitaxelu v dávce 135 mg/m2 nalezeny rozdíly oproti nedialyzovaným
pacientům.

V klinických studiích, ve kterých byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a
eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plasmatická expozice doxorubicinu byla
o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu, než když byl mezi jednotlivým
podáním přípravků 24hodinový interval.

Při použití paklitaxelu v kombinaci s jinými přípravky si prosím prostudujte dokumenty Souhrn údajů o
přípravku cis-platina, doxorubicin nebo trastuzumab s uváděnými údaji pro jejich použití.
Stránka 14 z

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karcinogenní účinky paklitaxelu nebyly studovány. Na základě farmakodynamického mechanismu účinku
je však třeba považovat paklitaxel za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných
savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu.
Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický u králíků, a že snižuje fertilitu u
potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-ricinoleát
Kyselina citronová
Bezvodý ethanol (395 mg/ml)

6.2 Inkompatibility

Polyoxyethylovaný ricinový olej může z polyvinylchloridových (PVC) nádob z měkčeného plastu
vyluhovat látku DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) v množstvích, která se zvyšují s prodlužující se dobou
kontaktu obou látek. Proto paklitaxel ani po zředění nesmí přijít do kontaktu s PVC.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvička před otevřením:
roky

Po otevření lahvičky:
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu 28 dní při teplotě 25°C.
Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě 25 °C. Z
mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě.
Zředěné roztoky se nemají uchovávat v chladničce.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 ° C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před chladem a mrazem.

Podmínky uchovávání po naředění přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Stránka 15 z

Bezbarvá skleněná lahvička typu I o obsahu 8 ml, 20 ml nebo 50 ml (uzavřená bromobutylovou pryžovou
zátkou) obsahující 30 mg, 100 mg nebo 300 mg paklitaxelu v 5 ml, 16,7 ml nebo 50 ml roztoku. Papírová
krabička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Manipulace: Jako se všemi cytostatiky, také s paklitaxelem je třeba zacházet velmi opatrně. Ředění se
má provádět za aseptických podmínek personálem kvalifikovaným na práci s cytostatiky a v určených
prostorech. Je třeba používat ochranné rukavice. Je nutné se vyhnout přímému kontaktu látky s kůží a
sliznicemi. V případě kontaktu je třeba kůži umýt mýdlem a vodou. Při místním kontaktu bylo pozorování
bodání, pálení a zarudnutí. Při styku se sliznicí je třeba postižené místo důkladně opláchnout vodou. Při
vdechnutí látky byla pozorována dyspnoe, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea.

Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce může vzniknout sraženina, která se po ohřátí na
pokojovou teplotu rozpustí i bez protřepání, případně po mírném protřepání lahvičky. Kvalita léku tím
není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je
nutno lahvičku zlikvidovat.
Při opakovaných odběrech přípravku si lahvičky zachovávají mikrobiologickou, chemickou a fyzikální
stabilitu po dobu 28 dní při teplotě 25°C. Odlišná doba a podmínky skladování závisí na zvážení uživatele,
který pak nese příslušnou odpovědnost.
Při manipulaci se nesmí používat Chemo Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože by mohl
způsobit porušení zátky lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility.

Příprava roztoku k i.v. podání: paklitaxel se před infuzí musí asepticky zředit na konečnou koncentraci
0,3 - 1,2 mg/ml infuzního roztoku. K naředění lze použít 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% roztok
glukózy, nebo 5% roztok glukózy s 0,9% roztokem chloridu sodného, anebo 5% roztok glukózy v
Ringerově roztoku.

Chemická a fyzikální stabilita takto připravených roztoků byla prokázána při teplotě 5°C a 25°C po dobu
72 hodin po naředění. Z mikrobiologického hlediska se má roztok použít okamžitě. Pokud se tak nestane,
pak doba a podmínky uchovávání závisí na zodpovědnosti uživatele.

Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit.
Paklitaxel se má podávat za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou ≤ 0,22 μm (viz
bod 6.6). Při simulovaném podávání infuzní soupravou s in-line filtrem nebyla pozorována žádná
významná ztráta účinnosti přípravku.

Při podávání paklitaxelu byl vzácně pozorován vznik sraženiny obvykle ke konci 24hodinové infuze.
Příčiny jejího vzniku nejsou osvětleny a je pravděpodobně způsobena přesycením naředěného roztoku. K
minimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat paklitaxel co nejdříve po naředění, přičemž je třeba
zabránit nadměrnému protřepávání roztoku. Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně
propláchnout. Po dobu infúze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji
ihned přerušit.

Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo
jiných lékařských nástrojů vyrobených z PVC, má být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích
neobsahujících PVC (sklo, polypropylén) nebo ve vacích (polypropylén, polyolefin) a rovněž soupravy
použité k podávání nemají obsahovat DEHP. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní
nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP.


Stránka 16 z
Likvidace: všechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí
likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:
Do 31. 12. Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69 800 Saint Priest
Francie

Od 01. 01. Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/172/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz/.