MICTONETTEN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls



SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mictonetten 5 mg obalené tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna obalená tableta obsahuje 5 mg propiverini hydrochloridum, ekvivalentní 4,55 mg propiverinu.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna obalená tableta obsahuje 0,31 mg monohydrátu glukózy,
34 mg monohydrátu laktózy a 24,5 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Obalená tableta
Popis přípravku: bílá kulatá bikonvexní obalená tableta

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba močové inkontinence, nutkání k močení a zvýšené frekvence močení u pacientů,
kteří trpí buď hyperaktivním močovým měchýřem nebo neurogenní hyperaktivitou detrusoru v
důsledku poranění míchy, např. paraparézy či meningeální léze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Obalená tableta pro perorální aplikaci.

Doporučené denní dávky:

Pediatrická populace: denně průměrně 0,8 mg propiverin-hydrochloridu/kg hmotnosti ve 2 až 3 dílčích

dávkách

Dávkování:

Tělesná hmotnost (kg) Mictonetten za den
12 − 16 1 – 0 – 17 − 22 1 – 1 − 23 − 28 2 – 0 – 29 − 34 2 – 1 – ≥ 35 2 – 2 – nebo 3 – 0 − 3

U dospívajících s tělesnou hmotností 35 kg a více odpovídá maximální denní dávka standardní denní
dávce dospělých, tj. 2krát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu (2x 3 tbl. Mictonetten).

S léčbou hyperaktivního měchýře by se nemělo začínat před 5. rokem života, protože není ještě
v mnoha případech ukončen organický vývoj. Léčba neurogenní hyperaktivity detrusoru v důsledku
porušení míchy může být zahájena před dosažením 5 let. Podávání propiverin-hydrochloridu dětem
mladším 1 roku se nedoporučuje (chybějící data).

Mictonetten je určen kvůli nižšímu obsahu léčivé látky přednostně pro léčbu dětí, příp. dospělých
s nízkou tělesnou hmotností.

Dospělí s tělesnou hmotností nad 35 kg by měli být léčeni přípravkem Mictonorm (1 tableta obsahuje
15 mg propiverin-hydrochloridu). Podávání přípravků Mictonorm a Mictonetten se může kombinovat.

Dospělí: doporučená standardní dávka je 15 mg propiverin-hydrochloridu dvakrát denně; může se
zvýšit na třikrát denně . Někteří pacienti mohou reagovat již na dávku 15 mg/ den (3 x 5 mg).
Při neurogenní hyperaktivitě detrusoru se doporučuje dávkování třikrát denně 15 mg propiverin-
hydrochloridu. Maximální doporučená denní dávka propiverin-hydrochloridu je 45 mg.

Starší: Pro starší pacienty není speciální režim dávkování (viz bod 5.2).

Je třeba zvýšené opatrnosti a pečlivé lékařské kontroly pro nežádoucí účinky u pacientů s některým
z následujících onemocnění (viz body 4.4, 4.5):

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin: u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce
ledvin není nutné dávkování upravovat (tito pacienti by však měli být léčeni se zvýšenou opatrností).
Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je stanovena
maximální denní dávka 30 mg.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater: u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nemusí být
dávkování měněno (tito pacienti by však měli být opět léčeni se zvýšenou opatrností). Studie u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nebyly prováděny – proto se u nich
léčba propiverinem nedoporučuje.

Pacienti, kteří jsou současně léčeni silnými inhibitory enzymu CYP 3A4 a thiamazolem.
Pacientům, kteří jsou současně s propiverinem léčeni silnými inhibitory flavin monooxygenázy
(FMO), např. thiamazol, a silnými inhibitory CYP 3A4 či CYP 3A5 (např. ketokonazol) by měla být
na začátku léčby podávána co nejnižší doporučená dávka. Poté může být dávka na potřebnou hodnotu
opatrně individuálně vytitrována. Nicméně je třeba postupovat opatrně a lékaři mají sledovat tyto
pacienty pro nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Tučné jídlo zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu. Proto by měli pacienti užívat Mictonetten
před jídlem. To je důležité především u pacientů s poruchou funkce ledvin či jater – viz bod 5.2.

4.3 Kontraindikace

Mictonetten nesmí být podáván pacientům, kteří jsou přecitlivělí na léčivou látku nebo na kteroukoliv
pomocnou látku přípravku a u pacientů trpících jedním z následujících onemocnění:
- obstrukce střeva
- významný stupeň obstrukce v odtoku moči z měchýře, kdy lze očekávat retenci moči
- myasthenia gravis
- intestinální atonie
- těžká colitis ulcerosa
- toxické megakolon
- nekontrolovaný glaukom s uzavřeným úhlem
- střední nebo těžká porucha funkce jater
- tachyarytmie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lék se musí užívat s opatrností u pacientů trpících:
- autonomní neuropatií,
- poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2),
- poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Po podání léku se mohou zhoršit symptomy těchto nemocí:
- těžké kongestivní srdeční selhání (NYHA IV)
- zbytnění prostaty
- hiátová hernie s refluxní chorobou jícnu
- srdeční arytmie
- tachykardie

U pacientů s rizikem výskytu glaukomu se doporučuje kontrola nitroočního tlaku. Propiverin, stejně
jako jiná anticholinergika, vyvolává mydriázu. Může proto u jedinců s predispozicí úzkých úhlů
přední komory zvýšit riziko vyvolání akutního glaukomu s uzavřeným úhlem. Bylo hlášeno, že léky z
této třídy, včetně propiverinu, mohou vyvolat nebo urychlit vznik glaukomu s uzavřeným úhlem.

Před zahájením léčby se musí vyloučit polakisurie a nykturie renálního nebo kardiálního původu i
organické nemoci močového měchýře (např. infekce močových cest, maligní nádor).

Tento přípravek obsahuje monohydrát glukózy, monohydrát laktózy a sacharózu.

Monohydrát glukózy: pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek
užívat.
Monohydrát laktózy: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.
Sacharóza: pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a
galaktózy nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

- Zvýšení účinků při souběžném podávání tricyklických antidepresiv (např. imipramin),
trankvilizérů (např. benzodiazepiny), anticholinergik (jsou-li podávána systémově), amantadinu,
neuroleptik (např. fenothiazinů) a agonistů beta-adrenoceptoru (beta-sympatomimetik).
- Snížení účinků při souběžném podávání cholinergik.
- Pokles krevního tlaku u pacientů léčených isoniazidem.
- Účinek prokinetik jako metoklopramidu se může snížit.
- Jsou možné farmakokinetické interakce s jinými léčivými látkami, metabolizovanými
cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Neočekává se však výrazný nárůst jejich plasmatické
koncentrace, protože účinky propiverinu jsou ve srovnání s klasickými enzymovými inhibitory
(např. ketokonazol nebo grapefruitový džus) malé. Propiverin lze považovat za slabý inhibitor
CYP3A4. Farmakokinetické studie u pacientů užívajících současně potentní inhibitory CYP3Ajako azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol) nebo makrolidová antibiotika (např.
erythromycin, klarithromycin) nebyly prováděny.
- Pacientům, kteří jsou současně léčeni silnými inhibitory enzymu CYP 3A4 a thiamazolem, by
měla být dávka přizpůsobena (viz body 4.2, 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání propiverinu těhotným ženám. Studie na zvířatech ukázaly
na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Propiverin se během těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se propiverin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování propiverinu nebo
metabolitů do mléka. Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit.
Je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby propiverinem. V úvahu je třeba
vzít přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích propiverinu na plodnost. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie o účincích na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Propiverin může vyvolat malátnost a zamlžené vidění. To může zhoršit schopnost pacienta vykonávat
činnosti, které vyžadují duševní bdělost, jako je řízení motorového vozidla a jiných strojů, resp.
provádění jiných nebezpečných prací. Malátnost způsobenou propiverinem mohou zvýšit sedativa.

4.8 Nežádoucí účinky

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti podle následující
konvence:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Všechny nežádoucí účinky jsou přechodné a ustupují po snížení dávky nebo ukončení terapie obvykle
za 1 – 4 dny.

Poruchy imunitního systému
vzácné: hypersenzitivita

Psychiatrické poruchy
velmi vzácné: neklid, zmatenost
není známo: halucinace

Poruchy nervového systému
časté: bolesti hlavy
méně časté: tremor, závrať, poruchy chuti
není známo: poruchy řeči

Poruchy oka
časté: poruchy akomodace, zhoršení zraku

Srdeční poruchy:
vzácné: tachykardie
velmi vzácné: palpitace

Cévní poruchy
méně časté: snížený krevní tlak s ospalostí, zrudnutí

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: sucho v ústech
časté: obstipace, bolest břicha, dyspepsie
méně časté: nauzea/zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté: svědění
vzácné: vyrážka

Poruchy ledvin a močových cest
méně časté: retence moči, symptomy močového měchýře a močové trubice

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: únava

Pediatrická populace:

V klinických studiích u dětí byly navíc zaznamenány tyto nežádoucí účinky: nechutenství, poruchy
spánku a poruchy koncentrace.

Při dlouhodobé terapii je nutné sledovat jaterní testy, protože vzácně může dojít k reverzibilním
změnám jaterních enzymů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy:
Předávkování propiverinem, antagonistou muskarinového receptoru, může potenciálně vést k
závažným anticholinergním účinkům, charakterizovaným periferními symptomy a poruchami
centrální nervové soustavy, např.
- závažné sucho v ústech
- bradykardie, což může vest k tachykardii
- mydriáza a poruchy akomodace
- retence moči
- inhibice intestinální motility
- neklid, zmatenost, halucinace, konfabulace
- závratě, nevolnost, poruchy řeči, svalová slabost

Léčba:
- V případě předávkování propiverin-hydrochloridem má být pacient léčen suspenzí aktivního
uhlí a velkým množstvím vody.
- Výplach žaludku připadá v úvahu pouze s ochrannou intubací (kvůli suchosti sliznic) a je-li
proveden do 1 hodiny po požití propiverinu. Zvracení nesmí být vyvoláno.
- Forsírovaná diuréza nebo hemodialýza nevedou ke zvýšení renální eliminace.
- V případě závažných centrálních anticholinergních účinků (halucinace, výrazná excitace) lze
použít jako antidotum fysostigmin.
- Křeče či výrazná excitace: léčba benzodiazepiny.
- Dechová nedostatečnost: léčba umělým dýcháním.
- Retence moči: léčba katetrizací.
- Mydriáza: léčba očními kapkami pilokarpinu a/nebo zatemněním pacientova pokoje.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: G04BDFarmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence

Mechanismus působení
Inhibice vstupu vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách hladkého svalu močového
měchýře způsobuje muskulotropní spasmolýzu.
Inhibice efferentního spojení nervus pelvicus vlivem anticholinergního působení.

Farmakodynamické účinky
V experimentech na zvířatech vyvolává propiverin-hydrochlorid dávkově závislé snížení
intravezikálního tlaku a zvýšení objemu močového měchýře.

Účinek je založen na farmakologických vlastnostech propiverinu a jeho tří urinárně aktivních
metabolitů, jak bylo prokázalo na izolovaných stripech detrusoru močového měchýře lidského a
zvířecího původu.

Pediatrická populace

Signifikantní účinnost propiverinu u dětí (snížení počtu inkontinentních epizod, snížení mikční
frekvence, zvýšení objemu moči) doložila randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná
studie, fáze III.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všechny následující údaje se vztahují na propiverin-hydrochlorid, podávaný v dávkách 15 mg
(Mictonorm).

Obecná charakteristika léčivé látky
Propiverin se téměř kompletně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Podléhá vysokému first pass
metabolismu. Účinky na buňky hladkého svalu močového měchýře jsou způsobeny vlastní léčivou
látkou a třemi aktivními metabolity, které se rychle vylučují do moči.

Absorpce
Po perorálním podání Mictonormu se propiverin rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu a
maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 2,3 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost
Mictonormu je 40.5 % (aritmetická střední hodnota pro AUC0- (p.o.) / AUC0- (i.v.)).
Požití jídla zvyšuje biologickou dostupnost propiverinu (střední nárůst 1,3 krát), ale významně
neovlivňuje maximální koncentraci propiverinu nebo jeho hlavního metabolitu, N-oxid propiverinu v
plasmě. Tento rozdíl v biologické dostupnosti pravděpodobně není klinicky významný, ale úpravu
dávky je nutné zvážit u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin. Proto by měl být propiverin užíván
před jídlem.

Distribuce
Po opakovaném podávání Mictonormu třikrát denně se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po
čtyřech až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům.= 61 ng/ml). Distribuční
objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-hydrochloridu
a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké množství propiverinu
se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 – 95 % pro výchozí látku
a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Koncentrace propiverinu v plasmě u 16 zdravých dobrovolníků po jedné a opakovaných dávkách Mictonormu
(třikrát denně po 6 dnů):

8 16 24 32 40 48 56 64 čas [h] 
[ng/ml]


0 4 8 12 16 20 čas [h]
[ng/ml]

jediná dávka vícenásobné dávky

Charakteristiky rovnovážného stavu propiverinu po vícenásobné aplikaci Mictonormu16 zdravým dobrovolníkům
(třikrát denně po 6 dnů):
interval dávky AUC0- PTF Cprům.
[h] [ngh/m
l]
CV [%] [%] CV [%] [ng/ml] CV [%]
- 8 515 35 57 16 64 8 - 16 460 33 70 25 57 16 - 24 421 36 52 39 52 CV: coefficient of variation (variační koeficient)
PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou)

Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta
zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a flavin monoxygenázou (FMO) 1 a 3.
Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně převyšuje
koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou farmakologicky
aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti propiverinu.
In vitro byla (při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 - 100 x – viz bod
4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Vylučování
Po perorálním podání 30 mg 14C-propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální
dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg
dávky je 371 ml/min (191 – 870 ml/min).
Ve třech studiích, zahrnujících celkem 37 zdravých dobrovolníků, byl průměrný poločas eliminace
14,1 hodin, resp. 20,1 a 22,1 hodin.

Linearita / nelinearita
Farmakokinetické parametry propiverinu a N-oxidu propiverinu po perorálním podání 10 - 30 mg
propiverin-hydrochloridu jsou lineárně závislé na dávce.
Při rovnovážném stavu nejsou ve srovnání s podáním jediné dávky žádné změny ve farmakokinetice.

Charakteristiky u pacientů
Poruchy funkce ledvin:
Vážné poruchy ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-oxidu
propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min.
Upravovat dávku není nutné, pokud celková denní dávka propiverin-hydrochloridu nepřekročí 30 mg
(tj. Mictonorm podávaný dvakrát denně). V případě, že se má podávat vyšší dávka (tj. 45 mg),
doporučuje se pečlivá titrace dávky a anticholinergního účinku jako ukazatele snášenlivosti.

Poruchy funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy
jater nejsou údaje k dispozici.

Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu (Mictonorm třikrát denně po dní) nevykazuje žádný rozdíl mezi staršími pacienty (60 – 85 let; průměr 68) a mladými zdravými
subjekty. Poměr výchozí látky k metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom,
že metabolická konverze propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverinu, není závislá na
věku a nelimituje celkovou exkreci.

Pediatrická populace:

Studie provedená u dětských pacientů doložila pro dávkování 0,8 mg/kg hmotnosti/den vyvážený
poměr mezi účinností a snášenlivostí. Farmakokinetické vlastnosti (např. AUC0-8,Cmax, Cav) jsou při
doporučeném dávkování proporcionální dávce. Při dávkování 2krát denně průměrně 0,4 mg/kg tělesné
hmotnosti dosahuje hladina séra u dětí ve věku 5 až 10 let přibližně stejných hodnot jako při
dávkování 2krát denně 15 mg propiverin-hydrochloridu u dospělých.

Pacienti s glaukomem:
Nitrooční tlak u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem a u pacientů s léčeným (zvládnutým)
glaukomem s uzavřeným úhlem se po podání Mictonormu třikrát denně po 7 dnů nezvyšuje, jak bylo
prokázáno dvěma placebem kontrolovanými studiemi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V dlouhodobých studiích s perorálním dávkováním na dvou druzích savců byly hlavním účinkem
spojeným s léčbou změny v játrech (včetně elevace hepatických enzymů). Tyto změny byly
charakterizovány hypertrofií jater a tukovou degenerací jater – tato tuková degenerace byla po
ukončení léčby reverzibilní.
V toxikologických studiích na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu a reprodukční
chování.
Ve studiích na zvířatech se objevila při perorálním podávání vysokých dávek březím samicím
skeletální retardace plodu. Látka se vylučovala do mléka kojících savců.
Nebyly nalezeny důkazy o mutagenitě. Studie na karcinogenitu, provedená na myších, ukázala při
vysokých dávkách zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů a karcinomů u samců. Studie na
karcinogenitu u potkanů odhalila při vysokých dávkách u samců hepatocelulární a ledvinové
adenomy, jakož i papilomy močového měchýře, u samic polypy na slizniční vrstvě dělohy. Všechny
uvedené tumory byly považovány za druhově specifické, a proto nejsou klinicky významné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktózy, celulozový prášek, magnesium-stearát
Obalová vrstva:
Sacharóza, mastek, kaolín, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý (E 171), arabská klovatina, koloidní
bezvodý oxid křemičitý, makrogol 6000, monohydrát glukózy.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (bezbarvý, průhledný PVC/PVDC/Al), papírová krabička, balení po 30, 50 nebo 100 obalených
tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

do 30. 11.
APOGEPHA Arzneimittel GmbH
Kyffhäuserstraße 01309 Drážďany
Německo

od 1. 12.
Herbacos Recordati s.r.o.
Štrossova 530 03 Pardubice
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
73/128/90-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
19.02.1990 / 28.7.2010
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 5.