MICAFUNGIN OLIKLA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Micafungin Olikla 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 100 mg (ve formě micafunginum natricum).
Po rekonstituci obsahuje jeden ml micafunginum 20 mg (ve formě micafunginum natricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Lyofilizovaný bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Micafungin Olikla je indikován:

Dospělí, dospívající ve věku ≥ 16 let a starší pacienti:
- Léčba invazivní kandidózy.
- Léčba ezofageální kandidózy u pacientů, u nichž je vhodná intravenózní terapie.
- Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie
(absolutní počet neutrofilů < 500 buněk/μl) po dobu 10 nebo více dní.

Děti (včetně novorozenců) a dospívající ve věku <16 let:
- Léčba invazivní kandidózy.
- Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie
(absolutní počet neutrofilů < 500 buněk/μl) po dobu 10 nebo více dní.

Rozhodnutí o použití přípravku Micafungin Olikla má zohlednit potenciální riziko vzniku nádorů
jater (viz bod 4.4). Přípravek Micafungin Olikla se proto má používat pouze v případě, kdy nejsou
vhodná jiná antimykotika.

Je třeba vzít v úvahu oficiální/národní doporučení týkající se správného použití antimykotických
přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Micafungin Olikla má zahajovat lékař se zkušenostmi s léčbou mykotických
infekcí.
Dávkování
Před zahájením léčby se odeberou vzorky pro mykotickou kultivaci a další potřebná laboratorní
vyšetření (včetně histopatologie), aby mohly být izolovány a určeny kauzativní organismy. Léčba
může být zahájena dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace a dalších laboratorních vyšetření.
Nicméně po získání těchto výsledků má být antimykotická léčba odpovídajícím způsobem upravena.

Dávkovací režim mikafunginu závisí na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno
v následujících tabulkách:
Použití u dospělých, dospívajících ve věku ≥ 16 let a starších pacientů

Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ 40 kg
Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den*
Léčba ezofageální kandidózy 150 mg/den 3 mg/kg/den
Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den
* Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický
stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s
tělesnou hmotností ≤ 40 kg.

Doba trvání léčby
Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se
má pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a
po odeznění klinických známek a příznaků infekce.

Ezofageální kandidóza: Mikafungin má být podáván nejméně jeden týden po odeznění klinických
známek a příznaků.

Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení
normálních hodnot počtu neutrofilů.

Použití u dětí ve věku ≥ 4 měsíce až po dospívající ve věku < 16 let
Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ 40 kg
Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den*
Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den
* Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický
stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s
tělesnou hmotností ≤ 40 kg.

Použití u dětí (včetně novorozenců) ve věku < 4 měsíce
Indikace
Léčba invazivní kandidózy 4–10 mg/kg/den*
Profylaxe kandidových infekcí 2 mg/kg/den
* Při dávkách mikafunginu 4 mg/kg u dětí mladších než 4 měsíce je expozice léku podobná jako expozice
dosažená u dospělých, kteří dostávají 100 mg/den při léčbě invazivní kandidózy. Pokud je podezření na infekci
centrálního nervového systému (CNS), mají být podány vyšší dávky (tj. 10 mg/kg) vzhledem k závislosti
penetrace mikafunginu do CNS na dávce (viz bod 5.2).

Doba trvání léčby
Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se
má pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a
po odeznění klinických známek a příznaků infekce.

Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení
normálních hodnot počtu neutrofilů. Zkušenosti s použitím přípravku Micafungin Olikla u pacientů
mladších než 2 roky jsou omezené.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava
dávkování (viz bod 5.2). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití mikafunginu
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz body
4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost dávek 4–10 mg/kg/den pro léčbu invazivní kandidózy s postižením CNS
nebyla u dětí mladších než 4 měsíce (včetně novorozenců) adekvátně stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2.

Způsob podání
Intravenózní podání.
Po rekonstituci a naředění má být roztok podán formou intravenózní infuze trvající přibližně hodinu. Rychlejší infuze může vést k častějším reakcím z uvolnění histaminu.

Pokyny k rekonstituci/ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné echinokandiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba mikafunginem byla spojována s významným poškozením jaterních funkcí (zvýšení ALT,
AST nebo celkového bilirubinu na více než trojnásobek horní hranice normy) u zdravých
dobrovolníků i pacientů.
U některých pacientů byly hlášeny závažnější jaterní dysfunkce, hepatitida nebo jaterní selhání, včetně
fatálních případů. Pediatričtí pacienti <1 rok věku by mohli být náchylnější k jaternímu poškození
(viz bod 4.8).

Anafylaktické reakce
Během podávání mikafunginu se mohou vyskytnout anafylaktické/anafylaktoidní reakce včetně šoku.
Pokud tyto reakce nastanou, má být infuze mikafunginu přerušena a podána vhodná léčba.

Kožní reakce
Byly hlášeny exfoliativní kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická
epidermální nekrolýza. Pokud se u pacienta objeví vyrážka, je třeba jej pečlivě sledovat, a pokud se
léze zhoršují, je třeba podávání mikafunginu ukončit.

Hemolýza
U pacientů léčených mikafunginem byly hlášeny vzácné případy hemolýzy včetně akutní
intravaskulární hemolýzy a hemolytické anemie. Pacienti, u nichž se během léčby mikafunginem
vyvinou klinické nebo laboratorní projevy hemolýzy, mají být pozorně sledováni s ohledem na
příznaky zhoršení těchto stavů a má být zhodnocen poměr přínosu a rizika pokračující terapie
mikafunginem.
Účinky na játra:
U potkanů byl po léčebném cyklu trvajícím 3 měsíce nebo déle pozorován vznik ložisek
alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů. Předpokládaný práh pro vývoj
nádoru u potkanů leží přibližně v rozmezí klinické expozice. Klinický význam tohoto nálezu
není znám. Funkce jater má být během léčby mikafunginem pozorně monitorována. Pro
minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku nádoru jater se
doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin
ALT/AST. Při léčbě mikafunginem je třeba pečlivě sledovat poměr přínosu a rizika, a to
zejména u pacientů s těžkou poruchou jaterní funkce nebo chronickým jaterním
onemocněním, o němž je známo, že představuje preneoplastický stav, jako jsou pokročilá
jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida, neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální
enzymatické defekty, nebo při podávání souběžné léčby, která může mít hepatotoxické a/nebo
genotoxické účinky.
Účinek na ledviny
Mikafungin může způsobovat poruchy ledvin, selhání ledvin a abnormality ve funkčních testech
ledvin. Pacienti mají být důkladně monitorováni s ohledem na zhoršení funkce ledvin.

Interakce s jinými léčivými přípravky

K současnému podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B (s natrium-deoxycholátem) se
má přistupovat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za pečlivého monitorování
toxicity upraveného amfotericinu B (viz bod 4.5).

U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být
sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má být dávka sirolimu,
nifedipinu nebo itrakonazolu snížena (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých
pacientů (viz bod 4.8).

Pomocná látka se známým účinkem:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na dávku, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U mikafunginu existuje malá pravděpodobnost interakcí s léky metabolizovanými izoenzymem
CYP3A.

Byly provedeny studie interakce léku u zdravých lidských subjektů za účelem posouzení
pravděpodobnosti interakce mezi mikafunginem a mofetil-mykofenolátem, cyklosporinem,
takrolimem, prednisolonem, sirolimem, nifedipinem, flukonazolem, ritonavirem, rifampicinem,
itrakonazolem, vorikonazolem a amfotericinem B. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné
známky změněné farmakokinetiky mikafunginu. Při současném podávání těchto léků nejsou
zapotřebí žádné úpravy dávkování mikafunginu. Hodnota expozice (AUC) pro itrakonazol,
sirolimus a nifedipin se v přítomnosti mikafunginu mírně zvýšila (22 %, 21 % resp. 18 %).

Současné podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B bylo spojeno s 30% nárůstem
expozice upraveného amfotericinu B. Vzhledem k možnému klinickému významu této skutečnosti
se mají tyto přípravky současně podávat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za
pečlivého monitorování toxicity upraveného amfotericinu B (viz bod 4.4).

U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být
sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má se dávka sirolimu,
nifedipinu nebo itrakonazolu snížit (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Žádné údaje o podávání mikafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech
procházel mikafungin placentární bariérou a byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé.
Mikafungin se nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení
Není známo, zda se mikafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly
vylučování mikafunginu do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či přerušit kojení
nebo pokračovat či přerušit terapii mikafunginem, má být provedeno s ohledem na přínos kojení pro
dítě a přínos léčby mikafunginem pro matku.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Mikafungin může mít
potenciál ovlivňovat u člověka mužskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mikafungin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti mají být informováni, že při léčbě mikafunginem byly hlášeny závratě (viz bod
4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly celkově zaznamenány u 32,2 % pacientů nežádoucí účinky. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (2,8 %), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi
(2,7 %), flebitida (2,5 %, především u HIV pozitivních pacientů s periferními intravenózními
katetry), zvracení (2,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (2,3 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, uspořádané podle tříd orgánových systémů a
podle terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.

Třída
orgánových
systémů

Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1 000 až < Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
leukopenie,
neutropenie, anémie
pancytopenie,
trombocytopenie,
eozinofilie,
hypoalbuminemie
hemolytická
anemie,
hemolýza (viz
bod 4.4)
diseminovaná
intravaskulární
koagulace
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická/
anafylaktoidní reakce
(viz bod 4.4),
hypersenzitivita
anafylaktický
a anafylaktoidní
šok (viz bod
4.4)
Endokrinní
poruchy
hyperhidróza
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypokalemie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie
hyponatremie,
hyperkalemie,
hypofosfatemie,
anorexie

Psychiatrické
poruchy
insomnie, úzkost,
zmatenost

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy somnolence, třes,
závrať, dysgeuzie

Srdeční poruchy tachykardie,
palpitace,
bradykardie

Cévní poruchy flebitida hypotenze,
hypertenze, zrudnutí
šok
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
nauzea, zvracení,
průjem, bolest břicha
dyspepsie, zácpa
Poruchy jater a zvýšená hladina jaterní selhání (viz hepatocelulární
žlučových cest alkalické fosfatázy v bod 4.4), zvýšená poškození včetně
krvi, zvýšená hladina hladina gama- fatálních případů
aspartátaminotransfer glutamyltransferázy, (viz bod 4.4)
ázy, zvýšená hladina žloutenka, cholestáza,
alaninaminotransferá hepatomegalie,
zy, zvýšená hladina hepatitida
bilirubinu v krvi
(včetně
hyperbilirubinemie),
abnormální výsledky
jaterních testů
Poruchy kůže a vyrážka kopřivka, svědění, toxické kožní
podkožní tkáně erytém erupce, erythema
multiforme,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom, toxická
epidermální
nekrolýza (viz
bod 4.4)
Poruchy ledvin a zvýšení hladiny porucha funkce
močových cest kreatininu v krvi, ledvin (viz bod
zvýšení hladiny 4.4), akutní
močoviny v krvi, selhání ledvin
zhoršení selhání
ledvin
Celkové poruchy pyrexie, trombóza v místě
a reakce v místě zimnice s vpichu, zánět v místě
aplikace třesavkou podání infuze, bolest v
místě vpichu,
periferní edémy
Vyšetření zvýšení hladiny
laktátdehydrogenázy v
krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků
Možné pseudoalergické příznaky
V klinických studiích byly hlášeny příznaky jako vyrážka a zimnice s třesavkou. Závažnost těchto
příznaků byla většinou lehká až středně závažná a příznaky nevyžadovaly omezení léčby. Závažné
nežádoucí účinky (např. anafylaktoidní reakce 0,2 %, 6/3028) byly při léčbě mikafunginem hlášeny
méně často a pouze u pacientů se závažnými zdravotními stavy (např. pokročilým AIDS, maligními
nádory) vyžadujícími současné podávání různých druhů léčiv.

Jaterní nežádoucí účinky
Celková incidence jaterních nežádoucích účinků v klinických studiích u pacientů léčených
mikafunginem dosáhla 8,6 % (260/3028). Většina jaterních nežádoucích účinků byla lehká a
středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené hladiny AF (2,7 %), AST
(2,3 %), ALT (2,0 %), bilirubinu (1,6 %) a abnormální výsledky jaterních testů (1,5 %). Několik
pacientů (1,1 %; 0,4 % závažných) přerušilo léčbu kvůli jaterní příhodě. Méně často se vyskytovaly
případy těžké poruchy funkce jater (viz bod 4.4).

Reakce v místě aplikace
Žádná z nežádoucích reakcí v místě aplikace nevyžadovala omezení léčby.

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků (uvedených v tabulce níže) byla vyšší u pediatrických
pacientů než u dospělých pacientů. Dále se pak u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok objevovalo
asi dvakrát častěji zvýšení hladin ALT, AST a AF, než u starších pediatrických pacientů (viz bod 4.4).
Nejpravděpodobnější příčinou těchto rozdílů byl rozdílný základní stav ve srovnání s dospělými nebo
staršími pediatrickými pacienty pozorovaný v klinických studiích. V době vstupu do studie byl podíl
pediatrických pacientů s neutropenií několikanásobně vyšší než u dospělých pacientů (40,2 % resp.
7,3 %; dětí a dospívajících, resp. dospělých), a totéž platilo u pacientů s alogenní HSCT (29,4 % resp.
13,4 %) a hematologickou malignitou (29,1 % resp. 8,7 %).

Poruchy krve a lymfatického systému
časté trombocytopenie
Srdeční poruchy
časté tachykardie
Cévní poruchy
časté hypertenze, hypotenze
Poruchy jater a žlučových cest
časté hyperbilirubinemie, hepatomegalie
Poruchy ledvin a močových cest
časté akutní selhání ledvin, zvýšení hladiny močoviny v krvi

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly dospělým pacientům podávány opakované denní dávky do výše 8 mg/kg
(maximální celková dávka 896 mg) bez hlášené toxicity, která by vyžadovala omezení dávky.
V případě jednoho spontánního hlášení bylo u novorozence hlášeno dávkování 16 mg/kg/den. Nebyly
zaznamenány žádné nežádoucí účinky související s takto vysokou dávkou.
Nejsou zkušenosti s předávkováním mikafunginem. V případě předávkování je třeba přijmout obecná
podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu. Mikafungin je z velké části vázán na bílkoviny a
není dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci. ATC kód: J02AX05.

Mechanismus účinku
Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou buněčné stěny
plísní. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců.
Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje
aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus.

FK/FD vztahy
Na zvířecích modelech kandidózy byla pozorována korelace mezi expozicí mikafunginu dělenou MIC
(AUC/MIC) a účinností, definovaná jako požadovaný poměr k prevenci progresivního růstu plísní. Pro
C. albicans resp. C. glabrata byl v těchto modelech požadován poměr ~2400 resp. ~1300. Tyto poměry jsou
dosažitelné
v doporučených terapeutických dávkách přípravku Micafungin Olikla pro běžné rozložení divokých typů
Candida spp.

Mechanismus rezistence
Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a
zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla
spojována s mutacemi kódování genů Fks1 a Fks 2 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty dle EUCAST

Candida species Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ C (citlivé) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,016 0,ATU: 0,03
Candida glabrata 0,03 0,Candida parapsilosis 2 Candida tropicalis 1 Nedostatečná evidence
Candida krusei1 Nedostatečná evidence
Candida guilliermondii1 Nedostatečná evidence
Jiné druhy kandid Nedostatečná evidence
MICs pro C. tropicalis jsou o 1–2 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a C.
glabrata. Úspěšný výsledek byl v klinické studii numericky mírně nižší pro C. tropicalis než pro
C. albicans v obou dávkách (100 a 150 mg denně). Nicméně rozdíl nebyl statisticky významný, a
zda tento výsledek znamená relevantní klinický rozdíl, není známo. MICs pro C. krusei jsou
o 3 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a pro C. guilliermondii jsou vyšší
o 8 dvojnásobných stupňů ředění. Navíc tyto druhy zahrnoval v klinických studiích pouze malý
počet případů. To znamená, že je nedostatečná evidence ukazující, zda populace divokého typu
Informace z klinických studií

Kandidemie a invazivní kandidóza: Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a
lépe tolerovaný než lipozomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidemii
a invazivní kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority.
Mikafungin a lipozomální amfotericin B byly podávány po medián doby trvání 15 dnů (rozmezí od do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí a dospívajících).
Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické
subpopulace (včetně novorozenců a předčasně narozených dětí). Nálezy účinnosti byly konzistentní
nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, na primárním místě infekce a na stavu neutropenie (viz
tabulka). Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené
během léčby (p < 0,001) a nižší incidenci reakcí souvisejících s infuzí (p = 0,001) než lipozomální
amfotericin B.

Celková úspěšnost léčby v souboru per protocol, studie invazivní kandidózy
Mikafungin Lipozomální
amfotericin B
Rozdíl v %
[95% CI]
N n (%) N n (%)
Dospělí pacienti
Celková úspěšnost léčby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
Celková úspěšnost léčby podle stavu neutropenie
Výchozí stav s neutropenií 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Výchozí stav bez neutropenie 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pediatričtí pacienti
Celková úspěšnost léčby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0)

-2,7 [-17,3; 11,9] §
Děti do 2 let věku 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Předčasně narozené děti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Novorozenci (0 dnů až < 4 týdny) 7 7 (100) 5 4 (80)
Děti od 2 do 15 let 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dospělí a děti v kombinaci, celková úspěšnost léčby dle druhu kandid
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Non-albicans spp.(všechny druhy)¶: 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)
těchto patogenů mohou být považovány za citlivé k mikafunginu.
Poznámka k ATU
Pokud je anidulafunginu přiřazeno C, nahlaste ho jako C a připojte následující komentář: „Izoláty
citlivé na anidulafungin s MIC mikafunginu 0,03 mg/l nemají mutaci fks, která uděluje rezistenci
vůči echinokandinům“. Pokud není anidulafunginu přiřazeno C, nahlaste jako R a vyhledejte
referenční laboratoř pro sekvenci fks a potvrzení MIC.
10
† Úspěšnost mikafunginu minus úspěšnost lipozomálního amfotericinu B a oboustranný 95% interval
spolehlivosti pro rozdíl v celkové míře úspěšnosti na základě normální aproximace na velkém vzorku.
‡ Upraveno podle stavu neutropenie; primární cíl studie.
§ U pediatrické populace nebylo možné vzhledem k její velikosti provést testy non-inferiority.
¶ Klinická účinnost byla také sledována (< 5 pacientů) u následujících druhů kandidy: C. guilliermondii, C.
famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.

Ezofageální kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající mikafungin
s flukonazolem při léčbě první volby ezofageální kandidózy dostalo 518 pacientů nejméně jednu
dávku studovaného léku. Medián doby trvání léčby činil 14 dní a medián průměrné denní dávky
činil 150 mg u mikafunginu (n = 260) a 200 mg u flukonazolu (n = 258). Endoskopický stupeň (endoskopické vyléčení) na konci léčby byl pozorován u 87,7 % (228/260) resp. 88,0 % (227/258)
pacientů ve skupině s mikafunginem, resp. flukonazolem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl: [-
5,9 %; 5,3 %]). Dolní mez intervalu spolehlivosti 95 % byla nad předdefinovanou hranicí non-
inferiority -10 %, což prokázalo non-inferioritu. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v
léčebných skupinách obdobné.

Profylaxe: Mikafungin byl účinnější než flukonazol v prevenci invazivní mykotické infekce
u populace pacientů s vysokým rizikem rozvoje systémové mykotické infekce (pacienti podstupující
transplantaci hematopoetických kmenových buněk [HSCT] v randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické studii). Úspěšnost léčby byla definována jako absence prokázané, pravděpodobné
nebo suspektní systémové mykotické infekce do skončení léčby a absence prokázané nebo
pravděpodobné systémové mykotické infekce do konce studie.
Většina pacientů (97 %, n = 882) měla ve výchozím stavu neutropenii (< 200 neutrofilů/μl). Medián
trvání neutropenie byl 13 dnů. Fixní denní dávka byla 50 mg (1,0 mg/kg) pro mikafungin a 400 mg
(8 mg/kg) pro flukonazol. Průměrná doba léčby byla 19 dnů ve skupině léčených mikafunginem a
18 dnů u flukonazolu u dospělé populace (n = 798) a 23 dnů pro obě léčebná ramena pediatrické
populace (n = 84). Úspěšnost léčby byla statisticky významně vyšší u mikafunginu než u
flukonazolu (1,6 % vs 2,4 % vzplanutí infekcí). Vzplanutí infekce způsobené rodem Aspergillus
bylo pozorováno u 1 vs 7 pacientů a prokázané nebo pravděpodobné vzplanutí kandidové infekce
bylo pozorováno u 4 vs 2 pacientů ve skupinách s mikafunginem resp. flukonazolem. Další
vzplanutí infekce byla způsobena rody Fusarium (1 resp. 2 pacienti) a Zygomycetes (1 resp. pacientů). Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčebných skupinách obdobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetika je v rozmezí denních dávek od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg lineární.
Neexistují žádné důkazy systémové kumulace při opakovaném podávání a ustáleného stavu se
obvykle dosáhne do 4–5 dnů.

Distribuce

Po intravenózním podání vykazují koncentrace mikafunginu biexponenciální pokles. Lék se rychle
distribuuje do tkání.
V systémovém oběhu se mikafungin ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %),
především na albumin. Vazba na albumin je nezávislá na koncentraci mikafunginu (10–100 μg/ml).
Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) činil přibližně 18–19 litrů.

Biotransformace

Hlavní sloučeninou cirkulující v systémovém oběhu je mikafungin v nezměněné podobě. Bylo
prokázáno, že mikafungin je metabolizován na několik sloučenin. Z těch byly v systémovém oběhu
detekovány tyto metabolity mikafunginu: M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M1) a M-11
(hydroxylace postranního řetězce). Expozice těmto metabolitům je nízká a metabolity nepřispívají
k celkové účinnosti mikafunginu.
I když je mikafungin in vitro substrátem pro CYP3A, hydroxylace enzymem CYP3A není hlavní
cestou metabolismu mikafunginu in vivo.
Eliminace a exkrece
Průměrný terminální poločas činí přibližně 10–17 hodin a zůstává neměnný v rozmezí dávek do mg/kg, a to při jednorázovém i opakovaném podání. Celková clearance činila u zdravých subjektů a
dospělých pacientů 0,15–0,3 ml/min/kg a není závislá na dávce po jednorázovémani po
opakovaném podávání. Po intravenózním jednorázovém podání radioaktivně značené dávky 14C-
mikafunginu (25 mg) zdravým dobrovolníkům bylo během 28 dní vyloučeno 11,6 % radioaktivity
v moči a 71,0 % ve stolici. Tyto údaje ukazují, že eliminace mikafunginu probíhá hlavně
extrarenální cestou. V plazmě byly detekovány metabolity M-1 a M-2 pouze ve stopových
koncentracích a hojnější metabolit M-5 představoval 6,5 % mateřské sloučeniny.

Zvláštní populace

Pediatričtí pacienti:
U pediatrických pacientů byly hodnoty AUC v rozpětí dávek 0,5–4 mg/kg úměrné dávce. Na
clearance měla vliv tělesná hmotnost, přičemž průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné
hmotnosti byly 1,35násobně vyšší u mladších dětí (4 měsíce až 5 let) a 1,14násobně vyšší u
pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let. Dospívající (12–16 let) měli průměrné hodnoty podobné
hodnotám stanoveným u dospělých pacientů. Průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné
hmotnosti byly u dětí mladších než 4 měsíce přibližně 2,6násobně vyšší než u dospívajících (12–let) a 2,3násobně vyšší než u dospělých.

FK/FD přemosťující (bridging) studie demonstrovala na dávce závislou penetraci mikafunginu do
CNS s minimální hodnotou AUC 170 μg*h/l potřebnou pro dosažení maximální eradikace
fungálního postižení v tkáni CNS. Populační PK modelování prokázalo, že dávka 10 mg/kg u dětí
mladších než 4 měsíce věku by měla být dostatečná pro dosažení cílové expozice pro léčbu
kandidové infekce CNS.

Starší pacienti:
Po podání jednorázové infuze 50 mg mikafunginu trvající 1 hodinu byla farmakokinetika u starších
osob (ve věku 66–78 let) podobná farmakokinetice u mladých subjektů (20–24 let). U starších
pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater:
Ve studii provedené u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre
7–9) (n = 8) se farmakokinetika mikafunginu významně nelišila od zdravých subjektů (n = 8). Proto
není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater zapotřebí provádět úpravu
dávkování. Ve studii provedené u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre
10–12) (n = 8) byly ve srovnání se zdravými dobrovolníky (n = 8) pozorovány nižší plazmatické
koncentrace mikafunginu a vyšší plazmatické koncentrace hydroxylovaného metabolitu (M-5). Tyto
údaje nejsou dostatečné jako podklad pro doporučené dávkování u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Těžká porucha funkce ledvin (glomerulární filtrace [GFR] < 30 ml/min) neměla významný vliv na
farmakokinetiku mikafunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí provádět úpravu
dávkování.

Pohlaví/rasa:
Pohlaví a rasa (bělošská, černošská a asijská) neměly významný vliv na farmakokinetické parametry
mikafunginu. V závislosti na pohlaví nebo rase není zapotřebí provádět úpravu dávkování.
12

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů u potkanů byl závislý na
dávce i trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle
přetrvávala po 13týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární nádory po období bez
léčby, které pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly
provedeny, ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 resp. 18 měsících od ukončení
3měsíční resp. 6měsíční léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet
hepatocelulárních nádorů po 18měsíčním a 20měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou
dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou dávkou (i když ne statisticky významně).
Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro vývoj nádoru u potkanů (tzn. dávka,
kdy nebyly detekovány FAH ani nádory jater) byla ve stejném rozmezí jako klinická expozice.
Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro terapeutické použití u člověka není
známa.

Toxikologie mikafunginu po opakované intravenózní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí
ovlivnění jater, močového traktu, erytrocytů a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při
níž se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí, jako je klinická hladina
expozice nebo nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při
klinickém použití mikafunginu u člověka.

Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky
spojené s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových
koncentracích. Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické
koncentrace vedlo ke zmírnění těchto účinků.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání mikafunginu u potkanů se hepatotoxicita projevila
zvýšením hodnot jaterních enzymů a degenerativními změnami hepatocytů, které byly doprovázeny
známkami kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a
centrilobulární hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány.

U potkanů byla ve 26týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu
ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé
26týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala
v mnohem nižší míře. Tyto nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období měsíců. Doba podávání mikafunginu v těchto studiích na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou
délku podávání mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1).

Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány příznaky hemolytické
anémie po opakovaném bolusu mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla
pozorována hemolytická anémie.

V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní hmotnost
mláďat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení
intravenózně po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete,
zvýšení hmotnosti nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a
26 týdnů se tyto změny neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoliv po
13 týdnech léčby, pozorovány atrofie semenotvorných kanálků s vakuolizací semenotvorného
epitelu a pokles počtu spermií v nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39týdenní léčba vznik na
dávce závislých lézí ve varlatech a nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl
pozorován na dávce závislý nárůst těchto lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii
fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a
samičí fertility.

Mikafungin neměl při posuzování standardními testy in vitro a in vivo, včetně jedné studie in vitro
neplánované syntézy DNA s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky.
13

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Kyselina citronová (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo podáván ve společné infuzi s jinými léčivými
přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička: 30 měsíců.
Rekonstituovaný koncentrát v injekční lahvičce
Po rekonstituci 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného byla chemická a
fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.

Naředěný infuzní roztok
Po naředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy byla chemická a fyzikální
stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před
světlem.

Z mikrobiologického hlediska mají být rekonstituované a naředěné roztoky použity okamžitě. Není-
li roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Produkt vydrží přímé
vystavení světlu až 60 dní (2 měsíce).

Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Čirá skleněná injekční lahvička (třídy I) o objemu 10 ml s šedou pryžovou zátkou z izobutylen-
isoprenu a s červeným odtrhovacím uzávěrem. Lahvička je obalena fólií, která chrání před UV
zářením.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Rekonstituce a ředění přípravku Micafungin Olikla se provádí takto:

1. Z injekční lahvičky je nutno sejmout plastový uzávěr a zátku vydezinfikovat alkoholem.
14
2. Do každé lahvičky je třeba po její vnitřní stěně sterilně a pomalu vstříknout 5 ml 0,9%
infuzního roztoku chloridu sodného nebo 5% infuzního roztoku glukózy (odebraného z
lahve/vaku o objemu 100 ml). I když koncentrát bude pěnit, je třeba vykonat vše pro snížení
množství vzniklé pěny na minimum. Je třeba rekonstituovat tolik lahviček přípravku
Micafungin Olikla, aby se získala požadovaná dávka v mg (viz tabulka níže).

3. S lahvičkou je nutno pomalu zakroužit. NETŘEPAT. Prášek se zcela rozpustí. Koncentrát má
být použit okamžitě. Lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý
rekonstituovaný koncentrát musí být okamžitě zlikvidován.

4. Všechen rekonstituovaný koncentrát z každé lahvičky je třeba natáhnout a vrátit do infuzního
vaku/láhve, z níž byl roztok k rekonstituci původně odebrán. Naředěný infuzní roztok má být
použit okamžitě. Po naředění výše popsaným postupem byla chemická a fyzikální stabilita po
otevření před použitím prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.

5. Infuzní vak/láhev se má opatrně otočit vzhůru dnem, aby se naředěný roztok rozptýlil, ale
NESMÍ se s ním/ní třepat, aby nedošlo k napěnění. Roztok nesmí být používán, je-li zakalený
nebo obsahuje-li sraženinu.

6. Infuzní vak/láhev obsahující naředěný infuzní roztok má být vložen(a) do uzavíratelného
neprůhledného vaku, který jej/ji bude chránit před světlem.

Příprava infuzního roztoku

Dávka
(mg)
Vhodná velikost
balení přípravku
Micafungin Olikla
(mg/lahvička)
Objem 0,9%
chloridu sodného
nebo 5% glukózy, pro
přidání do lahvičky
Objem
(koncentrace)
rekonstituovaného
prášku
Standardní
infuze (doplněná
do 100 ml)
konečná
koncentrace
50 1 × 50 5 ml cca 5 ml
(10 mg/ml)
0,5 mg/ml
100 1 × 100 5 ml cca 5 ml
(20 mg/ml)
1,0 mg/ml
150 1 × 100 + 1 × 50 5 ml cca 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 × 100 5 ml cca 10 ml 2,0 mg/ml

Po rekonstituci a naředění má být roztok podán intravenózní infuzí trvající asi 1 hodinu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 26/224/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.