BILAMCAR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls283954/2022, sukls283955/2022, sukls283956/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bilamcar 8 mg/5 mg tvrdé tobolky
Bilamcar 8 mg/10 mg tvrdé tobolky
Bilamcar 16 mg/5 mg tvrdé tobolky
Bilamcar 16 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bilamcar 8 mg/5 mg
Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini
besilas 6,935 mg.

Bilamcar 8 mg/10 mg
Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a amlodipinum 10 mg, což odpovídá
amlodipini besilas 13,87 mg.

Bilamcar 16 mg/5 mg
Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá amlodipini
besilas 6,935 mg.

Bilamcar 16 mg/10 mg
Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a amlodipinum 10 mg, což odpovídá
amlodipini besilas 13,87 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Bilamcar 8 mg/5 mg
Jedna tobolka obsahuje 101,95 mg monohydrátu laktosy.

Bilamcar 8 mg/10 mg
Jedna tobolka obsahuje 211,90 mg monohydrátu laktosy.

Bilamcar 16 mg/5 mg
Jedna tobolka obsahuje 203,90 mg monohydrátu laktosy.

Bilamcar 16 mg/10 mg
Jedna tobolka obsahuje 203,90 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bilamcar 8 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky, velikost 3, bílé neprůhledné tělo, tmavě žluté víčko,
naplněné bílým až téměř bílým granulátem.

Bilamcar 8 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky, velikost 1, bílé neprůhledné tělo s černým potiskem CAN
8, žluté víčko s černým potiskem AML 10, naplněné bílým až téměř bílým granulátem.
Bilamcar 16 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky, velikost 1, bílé neprůhledné tělo s černým potiskem CAN
16, světle žluté víčko s černým potiskem AML 5, naplněné bílým až téměř bílým granulátem.

Bilamcar 16 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky, velikost 1, bílé neprůhledné tělo, bílé neprůhledné
víčko, naplněné bílým až téměř bílým granulátem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Bilamcar je indikován jako substituční léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů,
jejichž krevní tlak již je dostatečně kontrolován současně podávanými stejnými dávkami kandesartanu
a amlodipinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Bilamcar je 1 tobolka denně.
Fixní kombinace není vhodná pro zahájení léčby. Úprava dávky, pokud je to nutné, má být provedena
s jednotlivými složkami.
Před tím, než bude pacient převeden na Bilamcar, má být pod kontrolou na stabilních dávkách
stávajících se z jednotlivých složek užívaných současně.
Dávka přípravku Bilamacar má být založena na dávkách jednotlivých složek kombinace v době
převodu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let nebo starší)
U starších pacientů není potřeba upravovat dávkování. Při zvyšování dávek je nutná opatrnost.
K dispozici je málo informací o podávání velmi starým pacientům.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování. Při
středně těžké poruše funkce ledvin se doporučuje sledovat hladiny draslíku a kreatininu. Zkušenosti u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi poruchy funkce ledvin (Clcr < 15 ml/min)
či na hemodialýze jsou omezené. Doporučuje se proto opatrnost.
Změny koncentrace amlodipinu v plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto se
doporučuje normální dávkování. Amlodipin a kandesartan-cilexetil nelze odstranit dialýzou. Viz také
bod 4.4.

Porucha funkce jater
Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se má přípravek Bilamcar podávat s
opatrností. Přípravek Bilamcar je kontraindikován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater
a/nebo cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Bilamcar u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Bilamcar lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se přípravek Bilamcar zapít.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1;
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Těžká porucha funkce jater a poruchy provázené biliární obstrukcí a/nebo cholestáza;
• Šok (včetně kardiogenního šoku);
• Těžká hypotenze;
• Obstrukce výtokové části levé srdeční komory (např. aortální stenóza vysokého stupně);
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu;
• Současné užívání přípravku Bilamcar s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Candesartanum

Těhotenství
Léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonistou receptorů pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním
profilem pro použití v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptorů pro
angiotenzin II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřebné, musí být zahájena jiná léčba (viz body
4.3 a 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány
současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
Stejně jako je tomu u jiných látek způsobujících inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron, lze
u citlivých pacientů léčených kandesartanem očekávat změny ve funkci ledvin.

Je-li kandesartan používán u hypertenzních pacientů s poruchou funkce ledvin, doporučuje se provádět
pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru. Zkušenosti u pacientů s velmi těžkou
poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi onemocnění ledvin (Clcr < 15 ml/min) jsou omezené.
U těchto pacientů má být kandesartan opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.

Zhodnocení pacientů se srdečním selháním má zahrnovat periodická vyhodnocení funkce ledvin, zejména
u starších pacientů ve věku 75 let a starších a pacientů s poruchou funkce ledvin. Během titrace dávky
kandesartanu se doporučuje monitorovat hladiny kreatininu a draslíku v séru. Klinické studie při srdečním
selhání nezahrnovala pacienty s koncentrací kreatininu v séru >265 μmol/l (> 3 mg/dl).

Souběžná léčba s inhibitorem ACE při srdečním selhání
Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního
renálního selhání) se může zvýšit, pokud je přípravek Bilamcar užíván v kombinaci s inhibitorem ACE
(viz bod 4.8). Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a
kandesartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být užívány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Hemodialýza
Během dialýzy může být krevní tlak zvlášť citlivý na blokádu receptorů pro AT1 v důsledku
sníženého objemu plazmy a aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto má být kandesartan
u pacientů na hemodialýze opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.

Renovaskulární hypertenze
U pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny nebo se stenózou tepny zásobující jedinou funkční
ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-aldosteron, hrozí zvýšené
riziko těžké hypotenze a poruchy funkce ledvin.

Transplantace ledviny
Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním kandesartanu pacientům po nedávné transplantaci
ledviny.

Hypotenze
Symptomatická hypotenze, zejména po první dávce, se může vyskytnout u pacientů, kteří mají depleci
objemu a/nebo sodíku např. intenzivní diuretická terapie, omezení příjmu soli potravou, průjem nebo
zvracení. Tyto stavy mají být před podáním kandesartanu korigovány. Pokud se při užívání přípravku
Bilamcar vyskytne hypotenze, má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech a v případě potřeby
má být podána intravenózní infuze infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Léčba může
pokračovat po stabilizaci krevního tlaku.

Anestezie a chirurgické zákroky
Během anestezie a chirurgických zákroků u pacientů léčených antagonisty receptorů pro angiotenzin II
může dojít k hypotenzi způsobené blokádou systému renin-angiotenzin. Velmi vzácně může být
hypotenze natolik závažná, že si může vyžádat intravenózní podání tekutin a/nebo vasopresorů.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních vasodilatátorů je nutno věnovat zvláštní pozornost pacientům se stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící inhibicí
systému renin-angiotenzin. Proto se u nich podávání kandesartanu nedoporučuje.

Hyperkalemie
Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, může způsobovat
hyperkalemii. Hyperkalemie může být smrtelná u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají diabetes mellitus, u pacientů současně léčených jinými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku, a/nebo u pacientů s interkurentními příhodami.

Před zvažováním nasazení léčby jinými léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-
aldosteronový, je potřeba vyhodnotit poměr přínosů a rizik. Hlavními rizikovými faktory hyperkalemie,
které je nutno zvážit, jsou:
- Diabetes mellitus,
- Porucha funkce ledvin,
- Věk (> 70 let),
- Kombinace s jedním či více léčivými přípravky, které mají vliv na systém renin-angiotenzin-
aldosteron a/nebo s přípravky doplňujícími draslík.
- Náhražky soli obsahující draslík,
- Draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, nesteroidní
antiflogistika (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva
(cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo s průvodním
onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento
systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin
(viz bod 4.8). Stejně jako je tomu u jiných antihypertenzních léčivých přípravků, přílišné snížení
krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním
onemocněním může vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Antihypertenzní účinek kandesartanu může být podpořen jinými léčivými přípravky snižujícími krevní
tlak ať už jsou předepsány jako antihypertenziva nebo pro jiné indikace.

Amlodipin
Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované studii
u pacientů s těžkým srdečním selháním (třídy III a IV podle NYHA) byla hlášená incidence plicního
edému vyšší u skupiny léčené amlodipinem než u skupiny léčené placebem.
Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu se mají používat s opatrností u pacientů s městnavým
srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnu a mortalitu
(viz bod 5.1).

Porucha funkce jater
Poločas amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater;
doporučení ohledně dávek nebyla stanovena. Přípravek Bilamcar, proto u pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater má být používán s opatrností. Přípravek Bilamcar Těžká
porucha funkce jater, viz bod 4.3.

Starší pacienti (65 let nebo starší)
U starších pacientů má být dávkování zvyšováno s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Selhání ledvin
Amlodipin může být použit u takových pacientů v obvyklých dávkách. Změny plazmatických
koncentrací amlodipinu neodpovídají stupni poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Laktózová intolerance
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné interakce mezi dvěma složkami této kombinace
fixních dávek.

Interakce spojené s kandesartanem/amlodipinem, které je třeba brát v úvahu při souběžném užívání.

Jiné antihypertenzní léčivé přípravky
Účinek přípravku Bilamcar na snížení krevního tlaku při současném užívání jiných léčivých přípravků
proti hypertenzi může být zvýšený.
Léčivé přípravky, které mohou způsobit pokles krevního tlaku
Na základě farmakologických vlastností lze předpokládat, že následující léčivé přípravky mohou
zesilovat hypotenzní účinky všech antihypertenziv, včetně přípravku Bilamcar, např. baklofen,
amifostin, neuroleptika nebo antidepresiva. Navíc alkohol může zesilovat ortostatickou hypotenzi.

Kortikosteroidy (systémové podání)
Snížení antihypertenzního účinku.

Interakce spojené s kandesartanem
Sloučeniny, které byly zkoumány v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují
hydrochlorothiazid, warfarin, digoxin, perorální antikoncepci (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel),
glibenklamid, nifedipin a enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce s těmito léčivými přípravky.

Draslík šetřící diuretika, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík nebo jiné léčivé
přípravky (např. heparin), které mohou zvyšovat hladinu draslíku.
Souběžné podávání draslík šetřících diuretik, přípravků doplňujících draslík, náhražek soli
obsahujících draslík nebo jiných léčivých přípravků (např. heparin) může zvýšit hladinu
draslíku. Hladinu draslíku je nutné náležitým způsobem monitorovat (viz bod 4.4).

Lithium
Během současného podávání lithia s inhibitory ACE byl hlášen reverzibilní vzestup sérových
koncentrací lithia a jeho toxicity. K podobnému účinku může dojít u přípravků ze skupiny AIIRA.
Podávání kandesartanu spolu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se ukáže nezbytnost podávání této
kombinace, je doporučeno pečlivé monitorování hladiny lithia v séru.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
Když jsou přípravky ze skupiny AIIRA podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může
dojít k zeslabení antihypertenzního účinku.
Stejně jako u inhibitorů ACE může současné podávání AIIRA a NSAID vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení hladiny sérového
draslíku, zejména u pacientů, kteří již dříve měli špatnou funkci ledvin. Tuto kombinaci je nutno
podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratovaní a je nutno
zvážit monitorování funkce ledvin po zahájení souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech.

Duální blokáda syst ému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojená s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Interakce spojené s amlodipinem
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin:
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem)
mohou vést k výraznému zvýšení expozice amlodipinu. Klinické vyjádření této proměnlivé
farmakokinetiky může být mnohem výraznější u starších pacientů. Proto mohou být vyžadovány
klinické sledování a úprava dávkování.

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.
Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, neboť u některých
pacientů může být biologická dostupnost zvýšená, což může vést k prohloubenému poklesu krevního
tlaku.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózním podání dantrolenu v souvislosti s hyperkalemií
pozorovány smrtelná komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
doporučuje nepodávat současně blokátory kalciových kanálů jako je amlodipin, pacientům náchylným
k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky:
Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí cyklosporinu a amlodipinu u zdravých
dobrovolníků nebo jiných skupin pacientů s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, u nichž
bylo pozorováno zvýšení variability minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru o 0–40 %).
Je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu u pacientů s transplantovanou ledvinou užívajících
amlodipin a snížení dávky cyklosporinu podle potřeby.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % nárůstu
expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin má
být dávka simvastatinu omezena na 20 mg denně.

Ve studiích klinických interakcí amlodipin neměl vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V souvislosti s kandesartanem/amlodipinem
Přípravek Bilamcar se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje, protože nejsou k dispozici
žádné údaje a bezpečnostní profil nebyl stanoven jak pro amlodipin, tak pro kandesartan. Použití
v raném stádiu těhotenství se doporučuje pouze v případě, že neexistuje bezpečnější alternativa a pokud
samotné onemocnění přináší větší riziko pro matku a plod.
Bilamcar je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství z důvodu obsahu kandesartanu.

V souvislosti s kandesart anem
Podávání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Je
známo, že léčba AIIRA během druhého a třetího trimestru způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížená
funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin,
hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici AIIRA po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
ledvin a lebky.
Podávání AIIRA se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů ACE během prvního
trimestru těhotenství nebyly konzistentní, avšak mírné zvýšení rizika nelze vyloučit. I když neexistují
žádné kontrolované epidemiologické údaje týkající rizika při podávání AIIRA, pro tuto skupinu
léčiv může existovat podobné riziko.
Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají
být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství.
Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to potřebné, má být
zahájena jiná léčba.
Děti matek, které užívaly AIIRA, je nutno pečlivě sledovat kvůli možnosti hypotenze (viz body4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu při podávání během těhotenství u člověka nebyla dosud stanovena.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení

V souvislosti s kandesart anem /amlodipinem
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně používání kandesartanu/amlodipinu během kojení,
podávání se nedoporučuje a během kojení se dává přednost jiným metodám léčby s lépe ověřenými
bezpečnostními profily, zejména během kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodpinu na kojence není známý.
Při rozhodování, zda pokračovat v kojení/ukončit kojení, či pokračovat v léčbě/ukončit léčbu
amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodpinem pro matku.

Fertilita
V souvislosti s kandesartanem/amlodipinem
Nejsou k dispozici žádné informace o potenciálním účinku kandesartanu a amlodipinu na fertilitu.

V souvislosti s kandesart anem
Studie na zvířatech ukázaly, že kandesartan-cilexetil neměl žádný vliv na fertilitu potkanů (viz bod 5.3)

V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny hlaviček spermií. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu jsou nedostatečné.
V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu kandesartanu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však
nutno vzít v úvahu, že se během léčby kandesartanem mohou vyskytovat občasné závratě nebo
únava.
Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, mohou mít porušenu schopnost
reagovat. Je doporučena opatrnost, zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Kombinace fixních dávek
Nebyly provedeny žádné klinické studie. Nežádoucí účinky pozorované u konkrétní léčivé látky jsou
popsány níže.
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jedné z jednotlivých složek (kandesartanu nebo amlodipinu) mohou
být potenciálně také nežádoucími účinky přípravku Bilamcar, i když nebyly pozorovány v klinických
studiích nebo po uvedení na trh.

Kandesartan:
Léčba hypertenze
Nežádoucí účinky pozorované v kontrolovaných klinických studiích byly mírné a přechodné. Celková
incidence nežádoucích účinků nevykazovala žádnou spojitost s dávkou ani s věkem. Ukončení léčby
kvůli nežádoucím účinkům bylo podobné u kandesartan-cilexetilu (3,1 %) i u placeba (3,2 %).
Při souhrnné analýze údajů z klinické studie u pacientů s hypertenzí byly definovány nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu na základě údaje o incidenci nežádoucích účinků kandesartan-cilexetilu
nejméně o 1 % vyšší než incidence pozorovaná u placeba. Podle této definice byly nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky závrať, bolest hlavy a respirační infekce.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly edém (velmi častý) somnolence, závrať,
bolest hlavy, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníku a únava (časté).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Frekvence používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou:
- velmi časté (≥ 1/10)
- časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- velmi vzácné (< 1/10 000)
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Kandesartan
Tabulka 1 níže uvádí nežádoucí účinky z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh.


Tabulka Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Respirační infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému

Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie, agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalemie, hyponatremie
Poruchy nervového systému Časté Závrať, bolest hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné
Zvýšení hladin jaterních
enzymů, abnormální
funkce jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Bolest zad, artralgie, myalgie
10
Poruchy ledvin a močových
cest

Velmi vzácné
Porucha funkce ledvin, včetně
selhání ledvin u citlivých
pacientů

Laboratorní nálezy
Stejně jako u jiných inhibitorů systému renin-angiotenzin-aldosteron byly pozorovány malé
poklesy hladin hemoglobinu. U pacientů užívajících kandesartan obvykle není nutné rutinní
monitorování laboratorních proměnných. U pacientů s poruchou funkce ledvin se však doporučuje
provádět pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru.

Amlodipin
V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického
systému Velmi vzácné
Leukocytopenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperglykemie


Psychiatrické poruchy

Méně časté
Insomnie, změny nálady
(včetně úzkosti), deprese
Vzácné Zmatenost



Poruchy nervového systému

Časté
Somnolence, závrať, bolest
hlavy (zejména na začátku
léčby)

Méně časté Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestezie, parestezie

Velmi vzácné
Hypertonie, periferní neuropatie
Není známo Extrapyramidová porucha
Poruchy oka Časté Poruchy zraku (včetně diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus



Srdeční poruchy
Časté Palpitace

Méně časté
Arytmie, (včetně bradykardie,
komorové tachykardie a
fibrilace síní)

Velmi vzácné
Infarkt myokardu

Cévní poruchy
Časté Zrudnutí
Méně časté Hypotenze
Velmi vzácné Vaskulitida
11
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost
Méně časté Kašel, rinitida



Gastrointestinální poruchy

Časté
Bolest břicha, nauzea,
dyspepsie, změny
způsobu vyprazdňování
stolice (včetně průjmu a
zácpy) Méně časté Zvracení, sucho v ústech
Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásně
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Hepatitida, žloutenka, zvýšené hladiny jaterních enzymů*





Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté
Alopecie, purpura, kožní
diskolorace, hyperhidróza,
svědění, vyrážka, exantém,
kopřivka


Velmi vzácné
Angioedém, erythema
multiforme, kopřivka,
exfoliativní dermatitida,
Stevens-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém,
fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Otok kotníku
Méně časté Artralgie, myalgie, svalové křeče, bolest zad
Poruchy ledvin a močových
cest

Méně časté
Porucha močení, nykturie,
zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního
systému a prsu Méně časté Impotence, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Edém
Časté Únava, astenie
Méně časté Bolest na hrudi, bolest, malátnost
Vyšetření Méně časté Přírůstek tělesné hmotnosti, úbytek tělesné hmotnosti.
*většinou související s cholestázou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

12

Příznaky
Neexistují žádné zkušenosti s předávkováním s fixní dávkou kombinace kandesartan/amlodipin u
člověka.

Dostupné údaje pro amlodipin naznačují, že výrazné předávkování může vést k nadměrné periferní
vasodilataci a případně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená
systémová hypotenze až šok s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.
Podle farmakologických předpokladů jsou pravděpodobnými hlavními projevy předávkování
kandesartanem symptomatická hypotenze a závrať. V individuálních kazuistikách předávkování (až
672 mg kandesartan-cilexetilu) bylo zotavení pacienta bez příhod.

Léčba
V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální
známky. Pacient má ležet na zádech s nohama ve zvýšené poloze. Pokud to nestačí, je třeba zvýšit objem
plazmy infuzí např. infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Pokud výše zmíněná opatření
nejsou dostačující, lze podávat léčivé přípravky se sympatomimetickými účinky.
Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou.

Klinicky významná hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zdvižení končetin
a péče o objem cirkulující tekutiny a výdej moči.
K obnovení cévního tonu a krevního tlaku může pomoci vasokonstriktor, za předpokladu, že neexistují
kontraindikace k jeho použití. Ke zrušení blokády kalciových kanálů může být prospěšné intravenózní
podání kalcium-glukonátu.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že podání aktivního uhlí do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje míru absorpce amlodipinu.
Protože amlodipin se ve velké míře váže na proteiny, je pravděpodobné, že dialýza by nebyla přínosem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivá ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II (ARBS) a blokátory kalciových kanálů; ATC kód: C09DB07.

Přípravek Bilamcar je kombinací dvou antihypertenzních látek s komplementárními mechanismy
účinku, které upravují krevní tlak u pacientů s esenciální hypertenzí: antagonisty receptorů pro
angiotenzin II kandesartan-cilexetilu a dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů amlodipinu.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře, než
jednotlivé složky při samostatném podání.

Kandesartan-cilexetil

Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vasoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron, který
se podílí na patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních poruch.
Také se se podílí na patogenezi hypertrofie cílových orgánů a jejich poškození. Hlavní fyziologické
účinky angiotenzinu II, jako je vasokonstrikce, stimulace aldosteronu, regulace homeostázy solí a
vody a stimulace růstu buněk, jsou zprostředkovány přes receptor typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné k perorálnímu podání. Je rychle přeměněn na aktivní látku,
13
kandesartan, hydrolýzou esteru během absorpce z gastrointestinálního traktu. Kandesartan patří do
skupiny AIIRA selektivních pro receptory AT1, s pevnou vazbou na receptor a pomalou disociací.
Nemá žádnou agonistickou aktivitu.

Farmakodynamické účinky
Kandesartan nezpůsobuje inhibici ACE, který provádí přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II a
odbourává bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE a nezesiluje účinky bradykininu ani substance P.
V kontrolovaných klinických studiích porovnávajících kandesartan s inhibitory ACE byla incidence
kašle u pacientů užívajících kandesartan-cilexetil nižší. Kandesartan se neváže na receptory jiných
hormonů ani na iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.
Antagonismus k receptorům pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení hladin reninu, angiotenzinu I a
angiotenzinu II v plazmě, které souvisí s dávkou, a k poklesu koncentrací aldosteronu v plazmě.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Při hypertenzi kandesartan způsobuje dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku, které závisí na
dávce. Antihypertenzní účinek je způsoben sníženou systémovou periferní rezistencí bez reflexního
zvýšení srdeční frekvence. Nebyly zjištěny žádné známky závažné nebo nadměrné hypotenze po první
dávce ani rebound fenoménu po ukončení léčby.

Po podání jedné dávky kandesartan-cilexetilu je obecně nástup antihypertenzního účinku pozorován do
hodin. S pokračující léčbou je většiny snížení krevního tlaku po jakékoli dávce obecně dosaženo
během čtyř týdnů a během dlouhodobé léčby toto snížení přetrvává. Podle metaanalýzy byl průměrný
dodatečný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně pouze malý. Přihlédneme-li však
k variabilitě mezi různými jedinci, můžeme u některých pacientů očekávat větší než průměrný účinek.
Podáváním kandesartan-cilexetilu jednou denně lze dosáhnout účinného a hladkého snížení krevního
tlaku po celých 24 hodin, s malým rozdílem mezi účinkem při maximální a minimální hladině během
dávkovacího intervalu.
Antihypertenzní účinek a snášenlivost kandesartanu a losartanu byly srovnávány ve dvou
randomizovaných dvojitě zaslepených studiích celkem u 1 268 pacientů s mírnou až středně těžkou
hypertenzí. Snížení krevního tlaku při minimální hladině (systolický/diastolický) činilo 13,1/10,5 mmHg
při dávce kandesartan-cilexetilu 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg při dávce draselné soli losartanu
100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku činil 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Je-li kandesartan-cilexetil užíván spolu s hydrochlorothiazidem, pokles krevního tlaku se sčítá.
Prohloubený antihypertenzní účinek je rovněž pozorován při podávání kandesartan-cilexetilu
v kombinaci s amlodipinem nebo felodipinem.

Léčivé přípravky, které blokují systém renin-angiotenzin-aldosteron, mají méně výrazný
antihypertenzní účinek u černošských pacientů (kteří obvykle mají nízkou hladinu reninu) než u
pacientů z jiných etnik. Totéž platí pro kandesartan. V otevřené klinické studii u 5 156 pacientů s
diastolickou hypertenzí bylo snížení krevního tlaku při léčbě kandesartanem významně menší u
černošských pacientů než u pacientů z jiných etnik (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buď nemá vliv na glomerulární filtraci, nebo ji zvyšuje,
zatímco renální cévní odpor a filtrační frakce jsou sníženy. Ve 3měsíční klinické studii u pacientů
s hypertenzí, kteří měli diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurii, antihypertenzní léčba kandesartan-
cilexetilem snižovala močovou exkreci albuminu (poměr albumin/kreatinin, průměrná hodnota 30 %,
95% interval spolehlivosti 15–42 %). Aktuálně nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kandesartanu na
rozvoj diabetické nefropatie.

Účinky kandesartan-cilexetilu 8–16 mg (průměrná dávka 12 mg) jednou denně na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu byly vyhodnoceny v randomizované klinické studii s 4 937 staršími pacienty
(ve věku 70–89 let; 21 % bylo ve věku 80 a více let) s mírnou až středně těžkou hypertenzí, v níž tito
pacienti byli sledováni v průměru po dobu 3,7 roku (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly
14
[Studie kognice a prognózy u starších pacientů]). Pacienti dostávali kandesartan-cilexetil nebo placebo,
podle potřeby v kombinaci s jinou antihypertenzní léčbou. Krevní tlak se snížil ze 166/90 na mmHg ve skupině s kandesartanem a ze 167/90 na 149/82 mmHg v kontrolní skupině. Primární
cílový parametr, tj. závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní
mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu), nevykazoval žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině s kandesartanem bylo zjištěno 26,7 událostí na 1 000 pacientoroků, v kontrolní skupině bylo
zjištěno 30,0 událostí na 1 000 pacientoroků (relativní riziko 0,89; 95% interval spolehlivosti 0,75 až
1,06, p=0,19).

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitor přítoku kalciových iontů do buňky z dihydropyridinové skupiny (blokátor
pomalého kanálu neboli antagonista kalciových iontů), který inhibuje přítok kalciových iontů přes
buněčnou membránu do buněk srdečního svalu a hladké svaloviny cév.

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v navození přímé relaxace hladké
svaloviny cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává úlevu od anginy pectoris, není úplně
prozkoumán, ale amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž prostřednictvím následujících dvou
účinků:
1) Amlodipin způsobuje dilataci periferních arteriol a tím snižuje celkový periferní odpor (dotížení),
proti kterému pracuje srdce. Protože srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení zátěže srdce snižuje
spotřebu energie myokardem a požadavky na kyslík.

2) Mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních koronárních tepen a
koronárních arteriol, oboje v normálních a ischemických regionech. Tato dilatace zvyšuje dodávku
kyslíku do myokardu u pacientů se spazmy koronárních tepen (Prinzmetalova neboli variantní angina
15
pectoris).

Farmakodynamické účinky
U pacientů s hypertenzí při dávkování jednou denně dochází ke klinicky významnému snížení krevního
tlaku jak v poloze na zádech, tak vestoje, po celé 24hodinové období. Vzhledem k pomalému nástupu
účinku se při podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celkový čas fyzické zátěže,
čas do začátku anginy a čas do deprese úseku ST o 1 mm a snižuje jak frekvenci záchvatů anginy, tak
spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Amlodipin není spojován s žádnými nežádoucími metabolickými účinky či změnami hladin lipidů v
plazmě a je vhodný pro užívání pacienty, kteří mají astma, diabetes a dnu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kandesartan-cilexetil

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměněn na aktivní látku kandesartan. Absolutní
biologická dostupnost kandesartanu po podání perorálního roztoku kandesartan-cilexetilu je přibližně
40 %. Relativní biologická dostupnost přípravku v tobolkách ve srovnání se stejným perorálním
roztokem je přibližně 34 % při velmi malé variabilitě. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost
tobolek je tedy 14 %. Průměrné maximální koncentrace v séru (Cmax) se dosahuje za 3–4 hodiny po
požití v tobolkách. Koncentrace kandesartanu v séru se v terapeutickém rozmezí zvyšují lineárně se
zvyšujícími se dávkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice kandesartanu
v souvislosti s pohlavím. Plocha pod křivkou koncentrace kandesartanu v séru v závislosti na čase
(AUC) není významně ovlivněna jídlem.

Kandesartan se ve vysoké míře váže na protein v plazmě (z více než 99 %). Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu je 0,1 l/kg. Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna jídlem.

Biotransformace a eliminace
Kandesartan je eliminován převážně nezměněný močí a žlučí a pouze v menší míře je eliminován
jaterním metabolismem (CYP2C9). Dostupné studie interakcí nenaznačují žádný účinek na CYP2C9 a
CYP3A4. Na základě údajů in vitro se neočekávají interakce in vivo s léky, jejichž metabolismus závisí
na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo
CYP3A4. Terminální poločas kandesartanu je přibližně 9 hodin. Po opakovaných dávkách nedochází k
akumulaci.

Celková plazmatická clearance kandesartanu je přibližně 0,37 ml/min/kg, renální clearance je přibližně
0,19 ml/min/kg. Renální eliminace kandesartanu se děje jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární
sekrecí. Po perorální dávce kandesartan-cilexetilu značeného 14C se přibližně 26 % dávky vyloučí do
moči jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se objeví ve stolici jako
kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti (65 let nebo starší)
U starších pacientů (od 65 let) je Cmax kandesartanu zvýšena přibližně o 50 % a AUC přibližně o 80 %
ve srovnání s mladými subjekty. Odpověď krevního tlaku a incidence nežádoucích účinků po podání
dané dávky kandesartanu jsou však u mladších a starších pacientů podobné (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se Cmax a AUC kandesartanu po podání
16
opakovaných dávek zvýšily přibližně o 50 %, resp. 70 %, t½ však byl oproti pacientům s normální renální
funkcí nezměněn. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin činily přibližně 50 %,
resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byl terminální poločas t½ kandesartanu
přibližně dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientů podstupujících hemodialýzu byla podobná jako
u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Ve dvou studiích, které obě zahrnovaly pacienty s lehkou, až středně těžkou poruchou funkce jater bylo
zjištěno zvýšení průměrné AUC kandesartanu přibližně o 20 % v jedné a o 80 % ve druhé studii (viz
bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Amlodipin

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje; maximálních hladin v krvi je
dosaženo za 6–12 hodin po podání dávky. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost je 64 až 80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % amlodipinu
v krevním oběhu je navázáno na proteiny v plazmě.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem.

Biotransformace a eliminace
Terminální poločas eliminace z plazmy je přibližně 35–50 hodin a odpovídá podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován játry na neaktivní metabolity, přičemž 10 % výchozí sloučeniny
a 60 % metabolitů se vylučuje do moči.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce jater
K dispozici jsou velmi omezené klinické údaje o podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce
jater. Pacienti s poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k delšímu
poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40–60 %.

Porucha funkce ledvin
Změny plazmatických koncentrací amlodipinu neodpovídají stupni poruchy funkce ledvin. Amlodipin
není dialyzovatelný.

Starší pacienti (65 let nebo starší)
Čas do dosažení maximálních koncentrací amlodipinu v plazmě je podobný u starších a mladších
subjektů. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat s následným zvýšením AUC a poločasu
eliminace u starších pacientů. U pacientů ze studované věkové skupiny s městnavým srdečním selháním
bylo zjištěno očekávané zvýšení AUC a prodloužení poločasu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, které jsou k dispozici pro složky této kombinace fixních dávek, jsou uvedeny níže.

Kandesartan
Reprodukční toxicita
Nebyla prokázána systémová toxicita ani toxicita pro cílové orgány při klinicky významných dávkách.
V předklinických studiích bezpečnosti kandesartan při vysokých dávkách účinkoval na ledviny a na
parametry červených krvinek u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan způsoboval snížení parametrů
červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan vyvolával účinky na ledviny (jako
například intersticiální nefritida, tubulární distenze, bazofilní tubuly; zvýšené koncentrace močoviny a
kreatininu v plazmě), které by mohly být sekundárním důsledkem hypotenzního účinku vedoucího ke
změnám renální perfuze. Navíc kandesartan způsoboval hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních
buněk. Předpokládá se, že tyto změny byly způsobeny farmakologickým účinkem kandesartanu. Nezdá
17
se, že by při terapeutických dávkách kandesartanu u člověka měla hyperplazie/hypertrofie renálních
juxtaglomerulárních buněk nějaký význam.

V pozdních fázích těhotenství byla pozorována fetální toxicita (viz bod 4.6).

Kancerogeneze, mutageneze
Údaje z in vitro a in vivo studií mutagenity naznačují, že kandesartan nemá v podmínkách
klinického použití mutagenní či klastogenní účinky.

Nebyly nalezeny žádné důkazy kancerogenity.

Amlodipin
Reprodukční toxicita
Reprodukční studie na potkanech a myších prokázaly opožděné datum porodu, prodloužené trvání
porodu a snížené přežití mláďat při dávkách přibližně 50krát vyšších, než je maximální doporučené
dávkování u člověka v mg/kg.

Porucha fertility
U potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samcům po dobu 64 dní a samicím po dobu 14 dní před
pářením), nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu při dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální
doporučené dávky pro člověka, což je 10 mg na bázi mg/m2). V jiné studii na potkanech, ve které byl
samcům potkanů podáván amlodipin-besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka na
bázi mg/kg, byl zjištěn pokles folikulostimulačního hormonu a testosteronu v plazmě a pokles hustoty
spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze, mutageneze
U potkanů a myší, kterým byl podáván amlodipin v potravě po dobu dvou let, v koncentracích
vypočítaných tak, aby bylo dosaženo hladin denních dávek 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána
kancerogenicita. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* ve srovnání s maximální
doporučenou klinickou dávkou 10 mg na bázi mg/m2) byla u myší blízká maximální tolerované
dávce, u potkanů však nikoli.
Studie mutagenity neodhalily žádné účinky související s podáváním léku na úrovni genů ani na úrovni
chromozomů.

*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Vápenatá sůl karmelosy
Makrogol Velmi nízkoviskózní hyprolosa (typ: EXF, 250-800 cps)
Nízkoviskózní hyprolosa (typ: LF, 65-175 cps)
Magnesium-stearát

Tobolka (8 mg/5 mg, 8 mg/10 mg)
Chinolinová žluť (E 104)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

18
Tobolka (16 mg/5 mg)
Chinolinová žluť (E 104)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Tobolka (16 mg/10 mg)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Potiskový inkoust (8 mg/10 mg, 16 mg/5 mg)
Šelak (E 904)
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry v krabičce.
Balení obsahuje 14, 28, 30 nebo 56 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG
Lyoner Strasse 60528 Frankfurt am Main
Německo
Tel: + 49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Bilamcar 8 mg/5 mg: 58/388/17-C
Bilamcar 8 mg/10 mg: 58/389/17-C
Bilamcar 16 mg/5 mg: 58/390/17-C
Bilamcar 16 mg/10 mg: 58/391/17-C

19

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 6.