ABUXAR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. Zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abuxar 120 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 120 mg febuxostatu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 111,9 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle žluté až žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s označením "120" na jedné straně,
hladké na straně druhé. Délka tablety je přibližně 19,1 mm, šířka 8,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Abuxar je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových
depozit (včetně anamnézy nebo přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy).

Abuxar je indikován k prevenci a léčbě hyperurikémie u dospělých pacientů podstupujících
chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi syndromem
nádorového rozpadu (TLS).
Abuxar je indikován u dospělých pacientů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dna: Doporučená perorální dávka přípravku Abuxar je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle.
Pokud je hladina kyseliny močové v séru po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl (357 mikromolů/l),
může být zváženo podání přípravku Abuxar 120 mg jednou denně.

Přípravek Abuxar účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování hladiny kyseliny
močové v séru po dvou týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet hladinu kyseliny močové v
séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l).

Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců (viz bod 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu: Doporučená perorální dávka přípravku Abuxar je 120 mg jednou
denně bez ohledu na příjem potravy.
Užívání přípravku Abuxar má být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a má trvat
nejméně 7 dní; v závislosti na délce trvání chemoterapie však může být léčba po posouzení
klinického stavu prodloužena až na 9 dní.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2).
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava
dávkování.

Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(Child- Pugh skóre C).
Dna: Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.

Syndrom nádorového rozpadu: v pivotní klinické studii fáze III (FLORENCE) byly ze studie
vyloučeny jen subjekty se závažnou poruchou funkce jater. U přijatých pacientů nebylo nutné
upravovat dávku na základě funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost febuxostatu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná žádná
data.

Způsob podání
Perorální podání
Abuxar se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz
také bod 4.8).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární poruchy
Léčba chronické hyperurikémie
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním (např. infarktem myokardu,
cévní mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectoris) byly u febuxostatu v porovnání s
alupurinolem v průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii (CARES) pozorovány
vysoké počty fatálních kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii (FAST) byl febuxostat non-inferiorní v incidenci
fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1.

Prevence a léčba hyperurikémie u pacientů ohrožených TLS

U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce
ohroženi syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni přípravkem Abuxar, má být podle klinické
potřeby monitorována srdeční činnost.

Léková alergie / hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se závažných
alergických/hypersenzitivních reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu,
toxické epidermální nekrolýzy a akutních anafylaktických reakcí / šoku. Tyto reakce nastaly ve
většině případů během prvního měsíce léčby febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i
ledvinové poškození a/nebo předchozí přecitlivělost na allopurinol. V některých případech byly
závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS), spojeny s horečkou, hematologickou, ledvinovou nebo jaterní účastí.
Pacienti by měli být upozorněni na známky a příznaky alergických / hypersenzitivních reakcí a pro
tyto příznaky pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Pokud se objeví závažné alergické / hypersenzitivní
reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena,
jelikož brzké ukončení léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické /
hypersenzitivní reakce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce / šoku,
léčba febuxostatem u tohoto pacienta nesmí být nikdy obnovena.

Akutní záchvaty dny (dnavý záchvat)
Léčba febuxostatem by neměla být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během
zahájení léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny hladin kyseliny močové v séru,
která je způsobena mobilizací kyseliny močové z tkáňových depozit (viz body 4.8 a 5.1). Při
zahájení léčby febuxostatem je doporučena profylaxe záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky
nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců (viz bod 4.2).
Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, neměla by být léčba přerušena. Záchvat
dny by měl být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba
febuxostatem snižuje frekvenci a intenzitu záchvatů dny.

Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů (např. maligní onemocnění a jeho
léčba, Lesch-Nyhanův syndrom), by se mohla absolutní koncentrace xanthinu v moči ve vzácných
případech dostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo
pozorováno v pivotní klinické studii s febuxostatem u syndromu nádorového rozpadu. Protože u
těchto pacientů není žádná zkušenost s febuxostatem, jeho použití u pacientů s Lesch-Nyhanovým
syndromem se nedoporučuje.

Merkaptopurin / azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni
merkaptopurinem/azathioprinem, protože inhibice xanthin-oxidázy febuxostatem může způsobit
zvýšení plazmatické koncentrace merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky
merkaptopurinu/azathioprinu na 20% nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo
možným hematologickým účinkům (viz body 4.5 a 5.3).

Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být
upraveny na základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.

Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto
skupin pacientů doporučen (viz bod 5.1).


Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v
jednorázové dávce žádné farmakokinetické interakce (viz bod 4.5). Febuxostat 80 mg se může
používat u pacientů, kteří jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny
theofylinu.
Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány
mírné abnormality funkce jater (5,0%). Před zahájením léčby febuxostatem a periodicky poté je
podle klinického stavu doporučeno pravidelné provádění jaterních testů (viz bod 5.1).

Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem (5,5%) bylo v dlouhodobých otevřených
prodloužených studiích pozorováno zvýšení hladin TSH (>5,5 μIU/ml). U pacientů se změnou
funkce štítné žlázy je při léčbě febuxostatem doporučována opatrnost (viz bod 5.1).

Přípravek Abuxar obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Abuxar obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Merkaptopurin / azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno.
Inhibice XO febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by
vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu
snížena na 20 % nebo méně původně předepsané dávky (viz body 4.4 a 5.3).
Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze
z preklinických dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku
azathioprinu (25 mg) v kombinaci s febuxostatem (40 nebo 120 mg).

Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny.
V pivotní studii zaměřené na syndrom nádorového rozpadu bylo podáváno 120 mg febuxostatu
denně pacientům s několika chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální protilátky. V
této studii však nebyly zkoumány interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-onemocnění. Možné
interakce s jakýmikoli souběžně podávanými cytostatiky proto nelze vyloučit.

Rosiglitazon / CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech
nemělo současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové
perorální dávce žádný vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl
rosiglitazonu, což značí, že febuxostat není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se
předpokládá, že současné podávání febuxostatu s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty
nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.


Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může
inhibice XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů
XO. Výsledky studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem
400 mg v jednorázové dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu.
Proto není nutná zvláštní opatrnost při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu.
Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.

Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových (UGT) enzymech. Léčivé
přípravky, které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly
teoreticky ovlivnit eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a
naproxenu v dávce 250 mg dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu (Cmax 28%,
AUC 41% a t1/2 26%). V klinických studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších
nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným klinicky významným zvýšením nežádoucích
účinků.

Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu
nebo naproxenu.

Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti
febuxostatu. 1 až 2 týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno
sledování hladiny kyseliny močové v séru. Naopak ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení
plazmatických hladin febuxostatu.

Kolchicin / indometacin / hydrochlorothiazid / warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy
dávky febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.

Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.

Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo
souběžné podávání febuxostatu (80 mg nebo 120 mg jednou denně) s warfarinem žádný vliv na
farmakokinetiku warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR
ani aktivita faktoru VII.

Desipramin / CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých
dobrovolníků vyvolalo 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení
AUC desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na
enzym CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými
CYP2D6 substráty bude vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.

Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje
absorpci febuxostatu (přibližně 1 hodina) a vyvolává 32% snížení Cmax, ale nebyla pozorována
žádná významná změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na
těhotenství nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé
nežádoucí účinky s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod (viz bod 5.3). Potenciální
riziko pro člověka není známo. Febuxostat by neměl být užíván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování této léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro
kojené dítě není možné vyloučit. Febuxostat by neměl být užíván během kojení.

Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce
závislé nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Účinek febuxostatu na fertilitu u lidí není znám.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění.
Pacienti by měli být opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných
aktivit, dokud si neověří, že febuxostat neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích (4 072 subjektů léčených nejméně
jednou dávkou od 10 mg do 300 mg) poregistračních studiích bezpečnosti (studie FAST: subjektů léčených nejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mg) a u pacientů s dnou po uvedení
přípravku na trh patří dnavé záchvaty, abnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy,
závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie, myalgie, bolest končetiny, edém a únava. Tyto
nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po uvedení přípravku na trh se
objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé byly spojovány se
systémovými příznaky, a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100) a vzácné (≥1/10 000 až <1/1000)
nežádoucí účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
Četnosti vycházejí ze studií a zkušeností u pacientů s dnou po uvedení přípravku na trh. V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených
klinických studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnosti a po uvedení přípravku na trh
zaznamenané u pacientů s dnou
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a
lymfatického systému
Vzácné Pancytopenie, trombocytopenie,
agranulocytóza*, anemie#
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktické reakce*, léková
hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté Zvýšení hladiny TSH v krvi, hypotyreóza#
Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění
Vzácné Okluze retinální arterie #
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté*** Dnavé záchvaty
Méně časté Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení
chuti k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti


Vzácné Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k
jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně časté Snížení libida, nespavost
Vzácné Nervozita, zhoršení nálady#, poruchy spánku#
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, závrať
Méně časté Parestézie, hemiparéza, somnolence,
letargie# ,změny chuti, hypestézie, hyposmie
Vzácné Ageuzie#, pocit pálení#
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus
Vzácné Vertigo#
Srdeční poruchy Méně časté Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG,
blokáda levého Tawarova raménka (viz bod
syndrom nádorového rozpadu), sinusová
tachykardie (viz bod syndrom nádorového
rozpadu), arytmie#
Vzácné Náhlá srdeční smrt*
Cévní poruchy Méně časté Hypertenze, návaly, návaly horka, krvácení
(viz bod syndrom nádorového rozpadu)
Vzácné Cirkulační kolaps#
Poruchy respiračního
systému
Časté Dušnost
Méně časté Bronchitida, infekce horních cest dýchacích,
infekce dolních cest dýchacích#, kašel, rýma#
Vzácné Pneumonie#
Gastrointestinální poruchy Časté Průjem**, nauzea
Méně časté Bolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní
distenze, gastro-ezofageální refluxní
choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, nadýmání,
gastrointestinální potíže, ulcerace dutiny
ústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné Gastrointestinální perforace#, stomatitida#
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Abnormality jaterních testů**.
Méně časté Cholelithiáza
Vzácné Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*,
cholecystitida#
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka (včetně různých typů vyrážek
hlášených s nižší frekvencí, viz níže),
pruritus
Méně časté Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže,
kožní léze, petechie, makulární vyrážka,
makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém,
noční pocení#, psoriáza#, svědící vyrážka#

Vzácné Toxická epidermální nekrolýza*, Stevens-
Johnsonův syndrom*, angioedém*, polékové
reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka
(závažné)*, exfoliativní vyrážka, folikulární
vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka,
morbiliformní vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie, myalgie, bolest končetiny
Méně časté Artritida, bolest svalů a kostí, svalová
slabost, svalový spasmus, svalové napětí,
burzitida, otok kloubu#, bolest zad#, ztuhlost
kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů
Vzácné Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové
manžety# , revmatická polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie,
polakisurie, proteinurie, nucení na močení,
infekce močového traktu#
Vzácné Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Otok, únava
Méně časté Bolest na prsou, hrudní potíže, bolest#,
malátnost#
Vzácné Žízeň, pocit horka#
Vyšetření Méně časté Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení
počtu trombocytů, snížení počtu bílých
krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení
kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi,
snížení hemoglobinu, zvýšení hladiny
močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení
hematokritu, zvýšení laktát dehydrogenázy v
krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR#
Vzácné Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení
aPTT, snížení počtu červených krvinek,
zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v
krvi, zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v
krvi*
Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Méně časté Kontuze#

* Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh.
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí.
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod
5.1.
# Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí /

šoku. Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány
progresivní kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí.
Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce
charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní
vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami
jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo
ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty.
Poté se v závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých
záchvatů (viz bod 4.2 a 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze III FLORENCE (FLO-01)
srovnávající febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii hematologických
malignit, kteří byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí účinky jen 22 (6,4%)
pacientů, a to 11 (6,4%) pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích účinků byla buď
mírných, nebo středně závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec
předchozích zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích účinků
(uvedených výše v tabulce 1).

Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny
močové. ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě
hypoxanthin -> xanthin -> kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou

katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého
terapeutického účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice
XO. Febuxostat je silný, non- purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro
nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované
formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se
metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin
guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým
parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny
močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 -
CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu,
byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné
návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou
transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
1072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou
denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně
[n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru <=1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně
[n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a <=2,0 mg/dl). Jako
bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená
nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat
80 mg jednou denně tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně
používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny
močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52 týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů:
febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol
300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat mg tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou
alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka 2:
Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři

měsíční návštěvy

Studie Febuxostat 80 mg
x denně
Febuxostat mg
x denně
Alopurinol
300/100 mg
x denněAPEX
(28 týdnů)
48% *
(n=262)
65% * #
(n=269)
22% *
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53% *
(n=255)
62% *
(n=250)
21%
(n=251)
Kombinované
výsledky
51% *
(n=517)
63% * #
(n=519)
22%
(n=519)

výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <=2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro
analýzy.
* p<0,001 vs alopurinol.
# p < 0,001 vs. 80 mg.

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve
2. týdnu a udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro
každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze

Poznámka: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve
studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve

dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3,
která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v
porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě
stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi febuxostat 40 mg podávaný jednou
denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg
podávaný jednou denně (n = 756). Nejméně 65% pacientů mělo mírné až středně těžké poškození
ledvin (s clearance kreatininu 30-89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým
záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45% u 40 mg febuxostatu, 67% u 80 mg febuxostatu a 42% u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a <= 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které
byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat
dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44% (80 mg jednou denně), 45% (120 mg jednou
denně) a 60% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0% ve skupině alopurinolu v dávce mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58% ve skupině s normální renální
funkcí a 55% ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65%
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40% pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41% (80 mg jednou denně), 48%
(120 mg jednou denně) a 66% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9% ve skupině
alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů >=10 mg/dl, kteří
dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při
závěrečné návštěvě), 27% (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou
denně, 49% (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31% (72/230) u
alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg
(28%), alopurinolem 300 mg (23%) nebo placebem (20%). Výskyt záchvatů se po období profylaxe
zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až
55% subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.-28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány
u 15% (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl

subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22%) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21%). Po 8týdenním období profylaxe se
výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64% a 70% subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.-52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11% (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu >=6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly
20. týden - 24. týden až 49. týden - 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých
záchvatů (1. den až 6. měsíc) 31% ve skupině febuxostatu 80 mg a 25% ve skupině alopurinolu.
Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali
léčbu dnavých záchvatů, pozorován žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná
rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní
studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1086 pacientů: febuxostatu mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostatu 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a
alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69% pacientů nevyžadovalo pro
dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou
hladinu kyseliny močové >6,0 mg/dl, byli vyřazeni.
Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány (tj. 91 % pacientů původně léčených febuxostatem mg a 93 % pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny
kyseliny močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4% subjektů, kteří vyžadovali
léčbu záchvatu (tj. více než 96% pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do 24. měsíce a od
30. do 36. měsíce.

U 46% pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38%
pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné
návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti
fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii
TMX-00-004.
Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou
denně. 62% pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou
úpravu dávky a 38% pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě činil u
všech dávek febuxostatu více než 80% (81-100%).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů
léčených febuxostatem (5,0%). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2%) (viz bod 4.4).
Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat
dlouhodobě (5,5%) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8%) v dlouhodobých otevřených
prodlouženích studií (viz bod 4.4).


Dlouhodobé studie po uvedení na trh
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci
pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní
mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění
nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K
dosažení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do
80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od
300 mg do 600 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od mg do 400 mg u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní
mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací.
Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního
léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, které byly randomizovány a obdržely
alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem
návštěvám naplánovaným ve studii.
V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice
byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n =
3092).
Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,% vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,1,23).
Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí
vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval
spolehlivosti 1,03– 1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu,
tj. non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval
spolehlivosti 0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik
1,01; 95% interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy
pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt
celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik
1,22; 95% interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem
kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4).
Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii
nesouvisející s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické
atace byly porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Syndrom nádorového rozpadu
Účinnost a bezpečnost febuxostatu v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla
hodnocena ve studii FLORENCE (FLO-01). Ve srovnání s alopurinolem byl u febuxostatu prokázán
vyšší a rychlejší účinek na snižování hladiny urátů.
FLORENCE byla randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená pivotní studie fáze III srovnávající
febuxostat 120 mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně (průměrná
denní dávka alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mg) z hlediska kontroly hladiny
kyseliny močové v séru. Vybraní pacienti museli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli
přístup k rasburikase. Primárními cílovými parametry byly plocha pod křivkou pro kyselinu
močovou v séru (AUC sUA1-8) a změna hladiny kreatininu v séru (sC), v obou případech z výchozí
hodnoty do osmého dne.

Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii,
kteří byli středně/vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-(mg.h/dl) byla výrazně nižší s febuxostatem (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; rozdíl zjištěný
metodou nejmenších čtverců: - 196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600 ; -154,988]; p <
0,0001). Navíc průměrná hladina kyseliny močové v séru byla významně nižší s febuxostatem od
prvních 24 hodin léčby a kdykoli v následných časových bodech. Mezi febuxostatem a alopurinolem
se neobjevil žádný významný rozdíl ve změně střední hodnoty kreatininu v séru (%) (-0,83 ± 26, 98 vs
0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Co se týče sekundárních cílových paramentrů, nebyla zaznamenána
žádná významná odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS (8,1 % a 9,2 % u febuxostatu,
resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,875 [95% interval spolehlivosti: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) i
klinického TLS (1,7 % a 1,2 % u febuxostatu, resp. alopurinolu; relativní riziko: 0,994 [95% interval
spolehlivosti: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Incidence celkových léčbu vyžadujících známek a
příznaků a nežádoucích účinků byla 67,6 % vs 64,7 % a 6,4 % vs 6,4 % u febuxostatu, resp.
alopurinolu. Ve studii FLORENCE byla u febuxostatu prokázána vyšší kontrola hladiny kyseliny
močové v séru ve srovnání s alopurinolem u pacientů indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné
době nejsou k dispozici údaje srovnávající febuxostat s rasburikasou.
Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u kterých
selhala jiná léčba snižující hladinu urátů, nebyla zjišťována.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením
cílových parametrů, porovnávající CV (kardiovaskulární) bezpečnostní profil febuxostatu proti
alopurinolu u pacientů s chronickou hyperurikémií (ve stavu, kdy se již objevila depozita urátů) a
CV rizikovými faktory (např. pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV
rizikovým faktorem). Před randomizací byli vhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo
potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického posouzení, doporučení EULAR a
schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti s urikémií ˂ 0,mmol/l (˂ 6 mg/dl) nebo užívající maximální tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku
alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo alopurinolem.
Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), který
zahrnoval i) hospitalizaci pro nefatální IM/biomarker pozitivní akutní koronární syndrom (ACS); ii)
nefatální cévní mozkovou příhodu; iii) úmrtí v důsledku CV příhody. Primární analýza byla
založena na metodě on-treatment (OT, per protokol).
Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci
primárního cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na
febuxostatu v porovnání s 241 pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s korigovaným HR
0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině
pacientů s anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi
léčenými skupinami: ve skupině s febuxostatem bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a ve skupině s
alopurinolem 83 (11,8 %) pacientů s příhodami; korigované HR 1,02 (95% CI: 0,74 – 1,42);
p=0,202.
Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl
nižší počet úmrtí ve skupině s febuxostatem (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s
alopurinolem (82 CV úmrtí a 174 úmrtí obecně).
Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou

koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných
dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce
úměrné zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky mg až 240 mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas
(t1/2) přibližně 5 až 8 hodin.

Populační farmakokinetické / farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s
hyperurikémií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně.
Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s
parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní
pro farmakokinetické / farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84%). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo
5,0 až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.

Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem
s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Abuxar může být tudíž užíván nezávisle na jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2% (primárně na
albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na
plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82% do 91%.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v
plazmě u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní
metabolity se tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat
glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v
dávce 80 mg se asi 49% dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3%), acylglukuronid
účinné látky (30%), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13%) a další neznámé
metabolity (3%). Kromě vylučování do moči se asi 45% dávky objevilo ve stolici jako nezměněný
febuxostat (12%), acyl glukuronid účinné látky (1%), jeho známé oxidativní metabolity a jejich
konjugáty (25%) a další neznámé metabolity (7%).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve
skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální
dysfunkcí. Cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou
až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.


Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů
významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné
studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24% a 12% vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka.

Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s
febuxostatem musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně
původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům (viz body 4.4 a
4.5).

Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového
měchýře (papilom z přechodných buněk a karcinom) pouze v souvislosti s xanthinovými
konkrementy ve skupině s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k
žádnému významnému zvýšení u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo
potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za důsledek druhově specifického metabolismu purinů a
složení moči a nemá význam s ohledem na klinické použití.

Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky
febuxostatu.

Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.

Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na
plod v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita
související se snížením indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné
expozici u člověka. Studie teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích
králíků asi při 13násobné expozici u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Laktosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastek (E553b)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Bílý PVC/PE/PVDC/Al blistr nebo průhledný PVC/PCTFE/Al blistr. Abuxar 120 mg je k dispozici
v balení obsahujícím 28 potahovaných tablet.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica 48000 Koprivnica Chorvatsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/729/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 8.
Datum posledního prodloužení registrace: 09.12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11.