Xigduo

Léčivé přípravky Xigduo tablety obsahující fixní kombinaci jsou považoványza bioekvivalentní kpodávání
odpovídajících dávek dapagliflozinu a metformin hydrochloridu vjednotlivých tabletách podávaných
současně.
Farmakokinetika dapagliflozinu 5mg dvakrát denněa dapagliflozinu 10mg jednou denně byla srovnávána
uzdravých jedinců. Podání dapagliflozinu 5mg dvakrát denně vedlo kpodobné celkové expozici vprůběhu 24hodinového intervalu jako podání dapagliflozinu 10mg jednou denně. Dapagliflozin 5mg
dvakrát denně ve srovnání sdapagliflozinem 10mg jednou denně vedl podle očekávání knižší maximální
plazmatické koncentraci Interakce spotravou
Podávání tohoto léčivého přípravku zdravým dobrovolníkůmpo jídle svysokým obsahem tuků ve srovnání
spodáním na lačnovedlo ke stejné expozici jak dapagliflozinu i metforminu. Jídlo mělo zanásledek
oddálení maximální plazmatické koncentrace o1 až 2hodiny a snížení maximálních plazmatických
koncentrací o29% pro dapagliflozin a o17% pro metformin. Tyto změny nejsou považovány za klinicky
významné.
Pediatrická populace
Upediatrické populace nebyla farmakokinetika studována.
Následující tvrzení reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivýchlátek tohoto léčivého
přípravku.
Dapagliflozin
Absorpce
Dapagliflozin se po perorálním podání rychle a dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace
dapagliflozinu rovnovážných hodnot pro Cmax, resp. AUCtpo podávání 10mg dapagliflozinu jednou denně byl 158ng/ml,
resp. 628ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání 10mg dapagliflozinu je
78%.
Distribuce
Dapagliflozin se zpřibližně 91% váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými
onemocněními dapagliflozinu vrovnovážném stavu je 118litrů.
Biotransformace
Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin3-O-glukuronidu, který je
neaktivním metabolitem. Dapagliflozin3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepříspívají ke snižování
hladiny glukosy. Tvorba dapagliflozin3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymu, který je
přítomen vledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje ulidí minoritní
metabolickou cestu.
Eliminace
Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace 10mg zdravým jedincům byl 12,9hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu po intravenózním
podání byla 207ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než
2% se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podánídávky 50mg[14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno
celkem 96% dávky, 75% vmoči a 21% ve stolici. Přibližně 15% dávky ve stolici se vyloučilo jako
mateřská látka.
Linearita
Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky vdávkovém rozmezí 0,1 až
500mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání dennídávky až po dobu 24týdnů.
Zvláštní skupiny pacientů
Poruchafunkce ledvin
Subjekty sdiabetem2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchoufunkce ledvin podkladě plazmatické clearance iohexolu7dnůmellitus 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukosy vrovnovážném stavu ledvinami za 24hodin
je velmi závislé na funkci ledvin a usubjektů snormální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně těžkounebo
těžkou poruchou funkceledvin se vyloučilo 85, 52, 18, resp. 11g glukosy/den. Vliv hemodialýzy na
expozici dapagliflozinu není znám.
Poruchafunkce jate
Usubjektů slehkounebo střednětěžkou poruchoufunkce jater hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o12%, resp. 36% vyšší než uzdravých kontrolních subjektů.
Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. Usubjektů stěžkouporuchoufunkce jater
uzdravých kontrolních subjektů.
Starší pacienti Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinupouze na základě věku až do 70let. Lze
však očekávat zvýšení expozice vdůsledku snížení funkce ledvin vzávislosti na věku. Ve věkové kategorii
>70let není utěchto pacientů dostatek údajůkformulaci závěrů oexpozici.
Pohlaví
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCssdapagliflozinu je užen o22% vyšší než umužů.
Rasa
Neexistují klinicky relevantní rozdíly vsystémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.
Tělesná hmotnost
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Ztoho vyplývá, že
pacienti snízkou tělesnou hmotností mohoumít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti svelkou
tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly vexpozici však nebyly považovány za klinicky
významné.
Pediatrická populace
Farmakokinetikaa farmakodynamika podobnájakoudospělýchpacientůsdiabetes mellitus 2. typu
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání metforminu je tmaxdosaženo vprůběhu 2,5hodiny. Absolutní biologická dostupnost
z500mg nebo 850mg tablet smetforminem je uzdravých jedinců 50-60%. Po perorálním podání tvoří
neabsorbovaná frakce ve stolici 20-30% dávky.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika
absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách metforminu a obvyklých dávkových schématech
je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací vprůběhu 24-48hodin a jsou obvykle nižší než 1μg/ml.
Vkontrolovaných klinických studiích nepřesáhlymaximální plazmatické koncentrace maximálních dávkách.
Distribuce
Vazba na bílkoviny plazmy je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace
vkrvi je nižší než maximální koncentrace vplazmě a je dosahována vpřibližně stejnou dobu. Červené
krvinky velmi pravděpodobně představují sekundární distribuční prostor. Průměrná hodnota Vdkolísá
vrozmezí63-276l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje vnezměněné formě do moče. Ulidí nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je >400ml/min, cožsvědčí oeliminaci glomerulární filtrací a tubulární
sekrecí. Po podáníperorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5hodiny.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkceledvin
Upacientů se sníženou funkcí ledvin vkrvi metforminu prodlužuje a renální clearance se snižuje úměrně snížení clearance kreatininu, což vede ke
zvýšení plazmatickýchkoncentracímetforminu.