Xigduo

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kterapiidiabetu, kombinace perorálních antidiabetik,ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
Přípravek Xigduo kombinuje dva antihyperglykemické léčivé přípravky srůzným a komplementárním
mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly upacientů sdiabetem2. typu: dapagliflozin, inhibitor
SGLT2, a metformin hydrochlorid, zástupce ze skupiny biguanidů.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je velmi účinný renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku,což má za následekvylučování glukózy močí a
osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísunsodíku do distálního tubulu,kterýzvyšuje
tubulo-glomerulárnízpětnou vazbu asnižuje intraglomerulární tlak. To vkombinaci sosmotickou diurézou
vede kesnížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí
pouze na účinkusnižujícímhladinu glukosyvkrvi.
Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukosy jak na lačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci
glukosy vledvinách vedoucí kvylučování glukosy močí. Toto vylučováníglukosy pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový intervala udržuje se po dobu
trvání léčby. Množství glukosy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukosy a
GFR. Usubjektů snormální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii.
Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukosyjako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin
účinkuje nezávislena sekreci inzulinu a účinku inzulinu. Vklinických studiíchsdapagliflozinem bylo
pozorováno zlepšení vmodelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk SGLT2 jsouselektivně exprimovány vledvinách.Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukosu
důležité pro transport glukosy do periferních tkání a je >1400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1,
hlavní transportér vzažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukosy.
Metformin
Metformin je biguanid santihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou
hladinu glukosy. Metformin nestimuluje sekreci inzulinu, a tak nedochází khypoglykemii.
Metformin může působit třemi mechanismy:
-snížením tvorby glukosy vjátrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
-mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního příjmu glukosy a utilizací glukosy ve
svalech;
-zpožděním absorpce glukosy vtenkém střevě.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu aktivací glykogensyntetázy. Metformin zvyšuje
transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů pro glukosu Farmakodynamické účinky
Dapagliflozin
Uzdravých dobrovolníků a upacientů sdiabetem2. typu bylo popodání dapagliflozinu pozorováno zvýšené
množství vyloučené glukosy do moče. Po podání dapagliflozinu 10mgdenně po dobu 12týdnů subjektům
sdiabetem2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70g glukosy do moči za den 280kcal/denpodáván dapagliflozin 10mg po dobu 2let.
Tato exkrece glukosy do moči po podávánídapagliflozinu usubjektů sdiabetem2.typu má za následek též
osmotickou diurézu a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči usubjektůsdiabetem2. typu léčených
dapagliflozinem 10mg bylo po12týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375ml/den. Zvýšeníobjemu moči
bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšenímvylučovánísodíku do moči, které nemělo za následek
změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24týdnech bylo sníženísérové koncentrace
kyseliny močové vrozmezí –48,3 až –18,3mikromolů/l Farmakodynamika dapagliflozinu 5mg dvakrát denně a dapagliflozinu 10mg jednou denně byla srovnávána
uzdravých dobrovolníků. Inhibice reabsorpce glukosy vledvinách vustáleném stavu a množství vyloučené
glukosy za 24hodin bylo vobou dávkovacích režimech stejné.
Metformin
Metformin má, bez ohledu na svůj vliv na glykemii, pozitivní vlivna metabolismus lipidů. To bylo
prokázáno vterapeutických dávkách vkontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje hladinycelkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Použití metforminu vklinických studiích bylo doprovázeno buď stabilní tělesnou hmotností, nebo mírným
úbytkem tělesné hmotnosti.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení kardiovaskulární
morbidity a mortality.
Souběžné podávání dapagliflozinu a metforminu bylo studováno usubjektů sdiabetem2.typu neadekvátně
kontrolovanýchpouze dietou a cvičeníma usubjektů, ukterých nebyla glykemie adekvátně upravena
samotným metforminem nebo vkombinaci metforminu sDPP-4 inhibitorem sulfonylmočovinou nebo sinzulinem. Léčba dapagliflozinem plus metformin ve všech dávkách měla ve
srovnání skontrolouza následek klinicky relevantní a statistickyvýznamné zlepšení HbA1c a hladiny
plazmatické glukosy na lačnosledování až104týdnů. Snížení HbA1c bylo pozorováno vpodskupinách zahrnujících pohlaví, věk, rasu,
trvání nemoci a výchozí hodnotu indexu tělesné hmotnosti metformin ve srovnání skontrolou bylonavíc vtýdnu 24 pozorovánoklinicky relevantní a statisticky
významné zlepšení průměrné změny tělesné hmotnosti ve srovnání svýchozí hodnotou. Snížení tělesné
hmotnosti bylo trvalé vdlouhodobém sledování až 208týdnů. Podávání dapagliflozinu dvakrát denně
přidaného kmetforminu subjektům sdiabetes mellitus 2. typu bylo účinné a bezpečné. Dále byly provedeny
dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie upacientů sneadekvátně kontrolovaným diabetem a
hypertenzí.
Ve studiiDECLAREsnížil dapagliflozin jako doplněk ke standardní léčběkardiovaskulární a renální příhody
upacientů sdiabetem 2. typu.
Kontrola glykemie
Přídavná kombinovaná léčba
V52týdenní studii non-inferiority saktivní kontrolou hodnocendapagliflozin 10mg jako přídavná léčba kmetforminu ve srovnání sderivátemsulfonylmočoviny
Výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c ve srovnánísvýchozí hodnotou vtýdnu 52 ve srovnání
sglipizidem, tedy byla potvrzenanoninferiorita HbA1c ve srovnání svýchozíhodnotou –0,32%, resp. –0,14% pro dapagliflozin, resp. glipizid. Vtýdnu byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnánísvýchozí hodnotou –0,10% pro dapagliflozin a 0,20%
pro glipizid. Vtýdnu 52, resp. 104, resp. 208 zaznamenal významně nižší podíl subjektů ve skupině léčené
dapagliflozinem skupinou léčenou glipizidem 104. týdnu, resp. 208týdnu byl 56,2%, resp. 39,7% ve skupině léčené dapagliflozinem a 50,0%, resp.
34,6% ve skupině léčené glipizidem.
Tabulka3.Výsledky v52. týdnu dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbukmetforminu
Parametr
Dapagliflozin +
metformin
Glipizid + metformin
NbHbA1c Výchozí hodnota Změna vesrovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metforminc
7,-0,0,00d
Výchozí hodnota Změna ve srovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metformin
88,-3,-4,bRandomizované a léčené subjekty svýchozí a alespoň jednoudalší naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozíhodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid +metformin
*hodnota p<0,Vtýdnu 24 bylo prokázáno statisticky významné průměrné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinujako
přídavné léčby ksamotnému metforminu, metforminu vkombinaci se sitagliptinem, sulfonylmočovinou
nebo inzulinem kterým bylo podáváno placebo vedlo ke statisticky významnému snížení HbA1c vtýdnu 16 ve srovnání se subjekty, kterýmbylo podáváno
placebo Snížení hodnot HbA1c pozorované ve 24. týdnu bylo trvalé ve studiích skombinovanou léčbou. Ve studii
přidání kmetforminu bylo snížení HbA1c trvalé i ve 102. týdnu průměrnou změnu ve srovnání svýchozí hodnotoupro dapagliflozin 10mg, resp. placebometformin plus sitagliptin byla upravená průměrná změna ve srovnání svýchozí hodnotou –0,44%, resp.
0,15% pro dapagliflozin 10mg,resp. placebo. Ve 104. týdnu pro inzulin antidiabetik včetně metforminudapagliflozin 10mg, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu usubjektů léčených
dapagliflozinem 10mg ve srovnání svýchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76IU/den. Vplacebo
skupině placebové bylo ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o10,5IU/den,
resp. 18,3IU/den ve srovnání svýchozí hodnotou subjektů pokračujích ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině sdapagliflozinem 10mg 72,4%, resp. 54,8%
vplaceboskupině.
Voddělené analýze subjektů na inzulinu plus metformin bylo usubjektů léčených dapagliflozinem
sinzulinem plus metformin pozorováno podobné snížení HbA1c jako vcelkové populaci. Ve 24. týdnu byla
změna HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou usubjektů léčených dapagliflozinem sinzulinemplus
metformin –0,93%.
Tabulka4.Výsledky 24týdenních přidaným kmetforminu nebo metforminua sitagliptinu
Kombinace přidání k
Metformin1c.č7,PG:10mg QD
Placebo QDDapagliflozin
5mg BID
Placebo
BID
Dapagliflozin
10mg QD
Placebo
QD
NbHbA1cVýchozí hodnota
Změna vs. výchozí
hodnotad
Rozdíl vs.
placebod
7,-0,-0,které dosáhly:
HbA1c
výchozí hodnotu40,6**25,9*38,2**
Výchozí hodnota
Změna vs. výchozí
hodnota
Rozdíl vs.
placeboc
86,-2,-1,1Metformin ≥1500mg/den; 2sitagliptin 100mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování b16týdenní placebem kontrolovaná studie
cVšechny randomizované subjekty, kterým byla podánaalespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném
uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitězaslepené části klinické studie
drůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinuglukosy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukosy
*** Procentuální změna tělesné hmotnosti byla analyzována jako klíčový sekundární cílový parametr
Tabulka5.Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie sdapagliflozinem přidaným ke
kombinaci metformin a derivát sulfonylmočoviny
Kombinace přidání k
Derivátsulfonylmočoviny
+metforminDapagliflozin
10mg
Placebo
NaHbA1c Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotacRozdíl vs. placeboc
8,-0,−0,dosáhly:
HbA1c <7%
Upraveno na výchozí
hodnotu
31,8*11,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Změna vs. výchozí
hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
88,-2,−2,≥1500mg/den plusmaximální tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky
derivátu sulfonylmočoviny, po dobu nejméně 8týdnů před zařazením.aRandomizovaní a léčení pacienti svýchozí hodnotou a nejméně jednou další měřenou hodnotou
účinnosti.
b HbA1canalyzován za použití LRM c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální antidiabetikumTabulka6.Výsledky ve 24. týdnu sdapagliflozinem vkombinaci sinzulinem antidiabetiky, včetně metforminu)
Paramet
Dapagliflozin 10mg
+inzulin
±perorální antidiabetikaPlacebo
+inzulin
±perorální antidiabetikaNHbA1c žpMJHÉC JHLVHÚD nNFěIkFv
úIkVD ŮTe ŮpMJHÉC JHLVHÚDc
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,Výchozí hodnota Změna vs. výchozí hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
94,-1,-1,inzulinu Změna vs. výchozí hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
Subjekty sprůměrným
snížením denní dávky
inzulinu alespoň o10%77,-1,-6,73,5,11,aLOCF: Poslední provedené sledování nahoru, pokud bylo třebazaslepeném uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku
snižujícího hladinu glukosy
*hodnota p<0,0001 vs.placebo+inzulin±perorální antidiabetikum
**hodnota p<0,05 vs. placebo+inzulin±perorální antidiabetikum
1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru a základního inzulinuFPG.
2Na počátku bylo 50% subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50% bylo na 1 nebo 2perorálních
antidiabeticích vkombinaci sinzulinem: ztéto druhé skupiny bylo 80% na samotném metforminu,
12% nametforminu vkombinaci sderivátemsulfonylmočovinya zbytek na jiných perorálních
antidiabeticích.
Vkombinaci smetforminem udříve neléčenýchpacientů
Celkem1236dříve neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou diabetu 2. typu se zúčastnilo dvou studií saktivní kontrolou trvajících24týdnů,kteréhodnotily účinnost a bezpečnost
dapagliflozinu sléčbou jednotlivými léčivými látkami.
Léčba dapagliflozinem 10mg vkombinaci smetforminem hodnoty HbA1c ve srovnání spodáváním jednotlivýchsložeksrovnání spodáváním jednotlivýchsložekTabulka7.Výsledky ve 24. týdnu dapagliflozinem a metforminem udříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin 10mg
+
Metformin
Dapagliflozin10mgMetformin
Nb211b219b208b
oH5bř LSKVýchozí hodnotaZměna ve srovnání svýchozí
hodnotouc
Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozinemc
Rozdíl ve srování smetforminemc
9,-1,-0,bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoňjednu dávku dvojitě zaslepeného studijníholéčivého
přípravkuběhem krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*Hodnota p<0,Kombinovaná léčba sexenatidem sprodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii saktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu sprodlouženýmuvolňováním samotným exenatidem sprodlouženým uvolňováním usubjektů snedostatečnou kontrolou glykemie na
samotném metforminu HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou. Skupina skombinovanou léčbou dapagliflozinem 10mg a
exenatidem sprodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve
srovnání spodáním samotného dapagliflozinu, resp. spodáním samotného exenatidu sprodlouženým
uvolňováním Tabulka8.Výsledky jedné 28týdenní studie sdapagliflozinem aexenatidem sprodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem
sprodlouženým uvolňováním,vkombinaci smetforminem Parametr
Dapagliflozin 10mg
QD
+
exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10mg
QD
+
Placebo QW
Exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
+
Placebo QD
NHbA1c Výchozí hodnota srovnánísvýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotné
léčivé látky -0,HbA1c7% žpMJHÉC JHLVHÚD nNFěIkFvhdoEáhRoUfUhoEd
úIkVD ŮÁ TFHŮVaVC TŮpMJHÉC
JHLVHÚHOa-3,55-2,22-1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání svýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotné
léčivé látky -1,aUpravené průměry nejmenších čtverců srovnání svýchozíhodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu
sopakovaným měřením kovariační faktory.
*p<0,001, **p<0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým
přípravkem.
Hladina plazmatické glukosy na lačno
Léčba dapagliflozinem po přidání ksamotnému metforminu5mg BIDvýznamnému snížení FPG v1. týdnu léčby a byl trvalý ve studiích pokračujících až 104týdny.
Kombinovaná léčbadapagliflozinem10mg a exenatidemsprodlouženým uvolňováním vedla kvýznamně
většímusnížení FPGve28. týdnu: -3,66mmol/l -2,73 mmol/l Vestudii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19mmol/l Postprandiální hladina glukosy
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ksitagliptinu plus metforminvedla ke statisticky významnému
snížení hladiny glukosy 2hodinypo jídle po 24týdnech a účinek byl trvalý i po 48týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidem sprodlouženým uvolňováním vedla ve 28. týdnu
kvýznamně většímu snížení postprandiálníhladiny glukosy 2hodiny po jídle ve srovnání skteroukoliv
léčivou látkou samotnou.
Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem přidaným ksamotnému metforminu nebo metforminu plus sitagliptin, derivátu
sulfonylmočovinynebo inzulin včetně metforminutabulky4, 5a 6mezi dapagliflozinem přidaným kmetforminu plus sitagliptin ve srovnání splacebem –2,07kg. Po
102týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin přidaný kmetforminu ve srovnání splacebem, resp. přidaný
kinzulinu –2,14, resp. –2,88kg.
Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu ve studii non-inferiority saktivní kontrolou vedlo
kvýznamnému snížení tělesné hmotnosti o–4,65kg po 52týdnech ve srovnání sglipizidem tabulka3Kombinace dapagliflozinu 10mg a exenatidu sprodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání skteroukoliv léčivou látkou samotnou Ve 24týdenní klinickéstudii se 182diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie khodnocení složení těla bylo ukombinace dapagliflozin 10mg plus metformin ve srovnání splacebem plus
metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného metodou DXA, nešlo
oztrátu svalové tkáně nebo ztrátu tekutin. Vpodstudii za použití zobrazení magnetickou rezonancí vedla
léčba dapagliflozinem 10mg plus metformin kčíselnému snížení viscerální tukové tkáně ve srovnání
sléčbou placebemplus metformin.
Krevní tlak
Vpředem specifikované celkové analýze 13placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání
svýchozí hodnotou o–3,7mm Hg, resp.o–1,8mm Hg vs. –0,5mm Hg, resp. –-0,5mm Hg ve skupině, které
bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidemsprodlouženým uvolňovánímvedla kvýznamně
většímusnížení systolického krevního tlaku ve 28.týdnu dapagliflozinemVe dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiíchbylo celkem1062pacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem 2. typu ahypertenzí blokátory receptoru pro angiotenzinvjedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum vdalší studiiLéčba dapagliflozinem 10mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla vtýdnu 12 uobou studií ke zlepšení
HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo vprůměru o3,1, resp. 4,3mmHg.
Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku vsedě ve 24. týdnu: -4,8mmHg ve srovnání
s-1,7mmHg pro placebo Pacienti sbazální hodnotou HbA1c≥Podle předem specifikované analýzy subjektů sbazální hodnotou HbA1c≥9,0% vedla léčba
dapagliflozinem 10mg přidaného kmetforminukestatisticky významnému snížení HbA1c ve24. týdnu
Kontrola glykemie upacientů se středně těžkouporuchoufunkce ledvin CKD 3A
dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem Tabulka9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu upacientů sdiabetem seGFR≥až<60ml/min/1,73 m2ve 24. týdnu
Dapagliflozina
bAGT
Xxář.H,a
pbHbA1c -0,žpMJHÉC JHLVHÚD nNFěIkFvhdoAEUUoáR
rFHMÁVÚOa.VC ÉIkVD HL ŮpMJHÉC JHLVHÚZc-3,42-2,Rozdíl vprocentuální změně od placebac
-1,Metformin nebo metformin hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u69,4%, resp.64,0% pacientů
nadapagliflozinu,resp. placebu.bPrůměr nejmenších čtverců upravenýna výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměrunejmenších čtverců upravenýchna výchozí hodnotu
*p<0.Kardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu
dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání splacebem, když byl dapagliflozin přidán ke
standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární
rizikové faktory dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákuZcelkového počtu 17160randomizovaných pacientů mělo 6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů 8582pacientů bylo randomizováno do ramene sdapagliflozinem 10mg a 8578pacientů do ramene
splacebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2let Průměrný věk studované populacebyl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo diabetes po
dobu≤5let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a průměrná
hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientů vanamnéze srdečníselhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2; 7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a 30,3%pacientů mělo
mikro-nebo makroalbuminurii nebo>300mg/gNa začátku studie většina pacientů metforminu Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí zkardiovaskulárních příčin, infarkt
myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárníchpříčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený
renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem usloženého parametru úmrtí
zkardiovaskulárních příčin,infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody hodnota p<0,001Srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci kombinované hospitalizace pro
srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěnpro úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Prospěch zléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem byl pozorován upacientů spotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním selháním i
bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících
věk,pohlaví, funkci ledvin Obrázek1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
RsEdEUd5áRás5d5UA5sR
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku2. Pro MACE
nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání splacebem parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační vyšetřovací metody.
Obrázek2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární
cílové parametry a jejich komponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako:trvale potvrzený pokles≥40% eGFR na
eGFR<60ml/min/1,73m2a/nebo konečné stádium renálního onemocnění transplantace ledvin, potvrzená hodnota eGFR<15ml/min/1,73m2 trvalekardiovaskulárních příčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složenérenální cílové parametry a jednotlivé
komponenty jsou nominální.Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do
první příhody byl analyzován vmodelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé
komponenty jeskutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšujepočetpříhod ve
složeném cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti.
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametrupotvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného
stadiarenálního onemocnění a úmrtí zrenálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl
ovlivněn zejména snížením výskytu příhod zrenálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečnýmstádiem
renálního onemocnění a úmrtím zrenálních příčin Poměr rizik pro dobu do nefropatie zrenální příčinyDále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie květší regresi makroalbuminurie Metformin
Prospektivní randomizovaná studie glukosy upacientů sdiabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků upacientů snadváhou léčených
metforminem po selhání samotné diety ukázala:
-významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diabuve skupině smetforminem
monoterapie deriváty sulfonylmočovinya inzulinemp=0,-významnésnížení absolutního rizika úmrtí zjakékoliv příčiny závislé na diabetu:metformin
7,5příhod/1000pacientů léčených 1rok, samotná dieta 12,7příhod/1000pacientů léčených 1rok,
p=0,-významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5příhod/1000pacientů
léčených 1rokvs samotná dieta 20,6příhod/1000pacientů léčených 1rok, spojenými skupinami monoterapie deriváty sulfonylmočovinya inzulinem 18,9příhod/1000pacientů
léčených 1rok,-významnésnížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11příhod/1000pacientů léčených
1rok, samotná dieta 18příhod/1000pacientů léčených 1rok, Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Xigduo uvšech podskupin pediatricképopulace při léčbě diabu2. typu udětí viz bod4.2