Vyxeos liposomal

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, kombinace cytostatik, ATC kód: L01XY01.

Mechanizmus účinku
Přípravek Vyxeos liposomal je lipozomální léková forma s fixní kombinací daunorubicinu a
cytarabinu v molárním poměru 1:5. Bylo prokázáno, že molární poměr 1:5 maximalizuje in vitro a in
vivo synergistickou protinádorovou aktivitu u AML.

Daunorubicin má antimitotickou a cytotoxickou aktivitu, která je dosažena tvorbou komplexů s DNA,
inhibicí aktivity topoizomerázy II, inhibicí aktivity DNA polymerázy, ovlivněním regulace genové
exprese a produkci volných radikálů postihujících DNA.

Cytarabin je fázově specifická protinádorová látka působící na buněčný cyklus a ovlivňující pouze
buňky v S fázi buněčného dělení. Intracelulárně je cytarabin konvertován na cytarabin-5-trifosfát
ara-CTP působí primárně prostřednictvím inhibice syntézy DNA. Inkorporace do DNA a RNA může
také přispívat k cytotoxicitě cytarabinu. Cytarabin je cytotoxický vůči proliferujícím savčím buňkám
v kultuře.

Lipozomy přípravku Vyxeos liposomal vykazují prodloužený poločas v plazmě po intravenózní infuzi
s tím, že více než 99 % daunorubicinu a cytarabinu setrvává v plazmě enkapsulovaných v lipozomech.
Přípravek Vyxeos liposomal vykazuje synergistickou kombinaci daunorubicinu a cytarabinu na buňky
leukémie po delší časové období. Na základě údajů od zvířat se lipozomy přípravku Vyxeos liposomal
akumulují a setrvávají ve vysoké koncentraci v kostní dření, kde jsou preferenčně vychytávány
intaktní buňkami leukémie v aktivním pohlcovacím procesu. U myší s leukémií jsou lipozomy
vychytávané buňkami leukemie ve větší míře než normálními buňkami kostní dřeně. Po internalizaci
podstupují lipozomy přípravku Vyxeos liposomal degradaci, uvolňují daunorubicin a cytarabin
v intracelulárním prostředí a umožňují, aby léčivý přípravek působil svou synergistickou
protinádorovou aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Vyxeos liposomal u dospělých při léčbě nově diagnostikované AML byla
hodnocena v jedné kontrolované klinické studii u pediatrických pacientů při léčbě relabující AML byla hodnocena v jedné klinické studii
AAML 1421.

Studie 301 u pacientů s neléčenou AML s vysokým rizikem
Studie 301 byla fáze 3 randomizované multicentrické nezaslepené studie superiority s paralelními
rameny, která hodnotila přípravek Vyxeos liposomal proti standardní kombinaci cytarabinu a
daunorubicinu Do studie byli zařazeni pacienti s následujícími podtypy AML: AML související s léčbou AML při myelodysplastickém syndromu leukémii v AML a de novo AML se změnami karyotypu charakteristickém pro myelodysplazii WHO z roku 2008
Studie zahrnovala 2 fáze – 1a 2 konsolidační fáze a 2sérii a pokračovala až 5 let od randomizace. Počet indukčních a konsolidačních sérií, které pacient
dostal, závisela na kompletní odpovědi s nekompletním zotavením vyšetřením kostní dřeně. Pouze v klinických studiích byl přípravek Vyxeos liposomal
100 jednotek/m2/den dnech 1, 3 a 5 pro první indukci a ve dnech 1 a 3 pro pacienty vyžadující druhou indukci. Druhá
indukce byla velmi doporučena pro pacienty, kteří nedosáhli CR nebo CRi v první indukční sérii a
byla povinná pro pacienty, kteří dosahovali více než 50% redukce v procentu blastů. Léčba po remisi
pomocí transplantace hematopoetických kmenových buněk konsolidační chemoterapii. Pro konsolidační série byla pouze v klinických studiích dávka přípravku
Vyxeos liposomal snížena na 65 jednotek/m2/den rameni 7+3 byla první indukce tvořena cytarabinem 100 mg/m2/den v dnech 1 až 7 kontinuální infuzí
a daunorubicinem 60 mg/m2/den v dnech 1, 2 a 3, zatímco druhá indukce a konsolidace cytarabinem
byla podávána ve dnech 1 až 5 a daunorubicinem ve dnech 1 a 2.

153 pacientů bylo randomizováno pro přípravek Vyxeos liposomal a 156 pacientů bylo
randomizováno pro kontrolní rameno 7+3. Randomizovaní pacienti měli střední věk 68 let
mělo 20 % t-AML, 54 % mělo AML s předcházející hematologickou poruchou a 25 % mělo de novo
AML s cytogenetickými abnormalitami souvisejícími s myelodysplazií. 34 % bylo dříve léčeno
hypometylační látkou pro MDS. 54 % mělo nežádoucí karyotyp.
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly všeobecně mezi studijními rameny
v rovnováze. Mutace FLT3 byla identifikována u 15 % NPM1 byla identifikována u 9 %
Primární cílový parametr bylo celkové přežití měřené od data randomizace do úmrtí v důsledku
jakékoliv příčiny. Přípravek Vyxeos liposomal vykazoval superioritu v celkovém přežití u populace
ITT ve srovnání se srovnávacím 7+3 léčebným režimem léčenou přípravkem Vyxeos liposomal bylo 9,56 měsíců ve srovnání s 5,95 měsíci pro léčebnou
skupinu 7+3
Celkový počet HSCT byl 34 % kontrolním rameni.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití, populace ITT



Přežití  
Měsíce od randomizace 
Příhody / počet†䴀
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii
Vyxeos liposomal
n=7+n=Celkové přežití 
Přežití bez příhody 
Kompletní odpověď 
Zkratky: IS = interval spolehlivosti; CR= kompletní odpověď; CRi= kompletní odpověď s
nekompletním zotavením
a p-hodnota ze stratifikovaného log rank testu se stratifikací dle věku a podtypu AML
b p-hodnota ze stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszel testu se stratifikací dle věku a podtypu AML

Kontrola v délce 60 měsíců
Celková míra přežití v délce 60 měsíců byla vyšší ve skupině léčené přípravkem Vyxeos liposomal

Pediatrická populace

Relabující AML
Účinnost přípravku Vyxeos liposomal v monoterapii byla hodnocena v jednoramenné studii fáze u 38 pediatrických a mladých dospělých pacientů ve věku od 1 do 21 let s AML v prvním relapsu.
Léčba v rámci studie sestávala z jednoho cyklu indukční terapie přípravkem Vyxeos liposomal
v dávce 59 mg/135 mg/m2 podávaným intravenózně po dobu 90 minut ve dnech 1, 3 a 5, následované
fludarabinem, cytarabinem a G-CSF dávku přípravku ekvivaletní dávce daunorubicinu > 450 mg/m2, byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď přípravkem Vyxeos liposomal 68% odpověď CR + CRp, včetně 14 s dostupnými údaji o relapsu byl medián trvání CR 284 dní.