Telzir

Po perorálním podání je fosamprenavir rychle a téměř úplně hydrolyzován na amprenavir
a anorganický fosfát, a to ještě předtím, než dosáhne systémové cirkulace. Zdá se, že ke konverzi
fosamprenaviru na amprenavir dochází primárně ve střevním epitelu.

Farmakokinetické vlastnosti amprenaviru po společném podání přípravku Telzir s ritonavirem byly
hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u pacientů infikovaných HIV. Mezi těmito dvěma
skupinami nebyly pozorovány podstatné rozdíly.

Telzir v lékové formě tablet i v lékové formě perorální suspenze, obojí podáno nalačno, poskytuje
ekvivalentní hodnoty plazmatické AUC∞. Telzir ve formě perorální suspenze poskytuje o 14 % vyšší
plazmatickou Cmax amprenaviru než Telzir v tabletách.

Absorpce

Po jednorázové perorální dávce fosamprenaviru je dosaženo maximálních plazmatických koncentrací
přibližně za 2 hodiny po podání. Hodnoty AUC fosamprenaviru bývají zpravidla menší než 1 %
hodnot AUC amprenaviru. Absolutní biologická dostupnost fosamprenaviru u lidí nebyla stanovena.

Po opakovaném perorálním podávání ekvivalentních dávek fosamprenaviru a amprenaviru byly
pozorovány srovnatelné hodnoty AUC amprenaviru, avšak po podání fosamprenaviru byly přibližně
o 30 % nižší hodnoty Cmax a přibližně o 28 % vyšší hodnoty Cmin.

Současné podávání ritonaviru s fosamprenavirem zvyšuje plazmatickou hodnotu AUC amprenaviru
přibližně dvakrát a plazmatickou koncentraci Cτ,ss 4x až 6x, v porovnání s hodnotami získanými při
podávání fosamprenaviru samotného.

Po opakovaném perorálním podávání 700 mg fosamprenaviru se 100 mg ritonaviru dvakrát denně byl
amprenavir rychle absorbován, s geometrickým průměrem plazmatických koncentrací amprenaviru plazmatických koncentrací plazmatická koncentrace amprenaviru
Podání fosamprenaviru v tabletové formě s jídlem 967 kcal, 67 gramů tuku, 33 gramů bílkovin, 58 gramů sacharidůfarmakokinetické parametry amprenaviru formy nalačno. Tablety Telzir lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

Souběžné podání amprenaviru a požití grapefruitové šťávy nebylo spojeno s klinicky významnými
změnami plazmatických farmakokinetických parametrů amprenaviru.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem amprenaviru po podání přípravku Telzir je přibližně 430 l předpokládané tělesné hmotnosti 70 kgamprenaviru do tkání mimo systémovou cirkulaci. Tato hodnota je snížena přibližně o 40 %, je-li
Telzir podán společně s ritonavirem, pravděpodobně v důsledku zvýšení biologické dostupnosti
amprenaviru.

Vazba amprenaviru na proteiny ve studiích in vitro je přibližně 90 %. Amprenavir se váže na
alfa-1-kyselý glykoprotein v průběhu antiretrovirové terapie klesají koncentrace AAG. Tato změna sníží celkovou koncentraci
účinné látky v plazmě, avšak množství volného, na proteiny nenavázaného amprenaviru, které
představuje vlastní účinný podíl celkového množství amprenaviru v krvi, se pravděpodobně nemění.

Penetrace amprenaviru do mozkomíšního moku je u lidí minimální. Zdá se, že amprenavir proniká do
semene; koncentrace v semeni jsou nižší než plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Fosamprenavir je po perorálním podání při průchodu střevním epitelem rychle a téměř úplně
hydrolyzován na amprenavir a anorganický fosfát; do systémové cirkulace se vstřebává amprenavir.
Amprenavir je primárně metabolizován v játrech; močí se v nezměněné formě vylučuje méně než 1 %.
Primární metabolická cesta vede přes izoenzym 3A4 cytochromu P-450 amprenaviru je inhibován ritonavirem prostřednictvím inhibice izoenzymu CYP3A4, což vede ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím amprenaviru. Kromě toho i amprenavir je inhibitorem
izoenzymu CYP3A4, i když méně účinným než ritonavir. Proto léčiva, která jsou induktory, inhibitory
nebo substráty CYP3A4, se musejí používat s opatrností, jsou-li podávána souběžně s přípravkem
Telzir s ritonavirem
Eliminace

Eliminační poločas amprenaviru po podání přípravku Telzir je 7,7 hodiny. Je-li Telzir podáván
souběžně s ritonavirem, poločas amprenaviru se prodlužuje na 15–23 hodin.
Primárně je amprenavir eliminován jaterním metabolismem. Méně než 1 % se vylučuje v nezměněné
formě močí a nezměněný amprenavir ve stolici prokazatelný není. Ve formě metabolitů se vylučuje
močí asi 14 % a 75 % se vylučuje stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Dětská populace

V klinické studii farmakokinetiky fosamprenaviru u pediatrických pacientů obdrželo osm z nich ve
věku 12 až 18 let standardní dávku fosamprenaviru pro dospělé 700 mg dvakrát denně ritonaviru dvakrát denněfosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně měli starší pacienti ve věku 12 až 18 let o 20 % nižší
plazmatickou hladinu APV AUCa podobné hodnoty Cmax a Cmin ve srovnání s dospělou populací, která užívala 700 mg/100 mg
fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně.

APV20002 je 48týdenní, ve fázi II, otevřená klinická studie navržená ke sledování farmakokinetiky,
bezpečnosti, tolerance a antivirové aktivity fosamprenaviru s ritonavirem a bez ritonaviru
u pediatrických pacientů ve věku od 4 týdnů do 2 let. Ve srovnání s dospělou populací užívající
700 mg/100 mg fosamprenaviru s ritonavirem dvakrát denně ukázala podskupina pěti pediatrických
jedinců ve věku od 6 až 24 měsíců dostávající 45/7 mg/kg fosamprenaviru/ritonaviru dvakrát denně,
že navzdory přibližně 5násobnému zvýšení dávek fosamprenaviru a ritonaviru, byla plazmatická
amprenavirová AUCpopulace. Nebylo stanovené dávkovací doporučení u takto velmi mladých jedinců a podávání přípravku Telzir s ritonavirem se těmto pacientům nedoporučuje
Senioři

Farmakokinetika fosamprenaviru v kombinaci s ritonavirem u pacientů starších než 65 roků nebyla
studována.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebyli specificky studováni. V nezměněné formě se močí vylučuje
méně než 1 % terapeutické dávky amprenaviru. Také renální clearance ritonaviru je zanedbatelná,
proto by dopad poruchy funkce ledvin na eliminaci amprenaviru a ritonaviru měl být minimální.

Porucha funkce jater

Fosamprenavir je u člověka konvertován na amprenavir. Hlavní cestou eliminace amprenaviru
a ritonaviru je metabolismus v játrech.

Farmakokinetika plazmatického amprenaviru byla hodnocena ve14denní studii s opakovaným
podáváním dospělým osobám infikovaným HIV-1 s mírnou, středně závažnou, nebo závažnou
poruchou funkce jater léčených fosamprenavirem s ritonavirem ve srovnání s odpovídajícími
kontrolními osobami s normální funkcí jater.

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater fosamprenaviru dvakrát denně se sníženým dávkováním 100 mg ritonaviru jednou denně k mírnému
zvýšení plazmatické Cmax amprenaviru o 117 % vyšší plazmatické koncentraci nevázaného amprenaviru C12 ve srovnání s osobami s normální
funkcí jater, kteří užívali v běžném režimu fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dvakrát denně.

U jedinců se středně závažnou poruchou funkce jater dávky fosamprenaviru na 450 mg dvakrát denně a snížení dávkování ritonaviru na 100 mg jednou
denně dosáhne podobné plazmatické Cmax amprenaviru a AUCcelkové plazmatické hodnoty vázaného amprenaviru C12 a přibližně o 88 % vyšší plazmatické hladiny
nevázaného amprenaviru C12 než u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní režim
fosamprenaviru s ritonavirem v dávce 700 mg/100 mg dvakrát denně. Předpokládané expozice jsou
založeny na extrapolaci dat získaných po podávání fosamprenaviru v dávce 300 mg dvakrát denně se
100 mg ritonaviru jednou denně jedincům se středně závažnou poruchou funkce jater.

Ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater užívajícími v obvyklém režimu fosamprenavir
s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně, vedlo snížení dávky fosamprenaviru u jedinců se
závažnou poruchou funkce jater dávkování ritonaviru na 100 mg jednou denně ke snížení hodnot plazmatické Cmax amprenaviru
o 19 %, AUCzůstaly podobné. Přes snížené dávkování ritonaviru měli jedinci se závažnou poruchou funkce jater
o 64 % vyšší Cmax ritonaviru, o 40 % vyšší AUCjakých bylo dosaženo u jedinců s normální funkcí jater užívajících standardní dávku fosamprenaviru
s ritonavirem 700 mg/100 mg dvakrát denně.

Jedinci s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater obecně snášeli
fosamprenavir s ritonavirem dobře a tyto režimy vedly k podobným nežádoucím příhodám
a klinickým laboratorním profilům, jako předchozí studie u jedinců infikovaných HIV-1 s normální
funkcí jater.

Těhotenství

Farmakokinetika amprenaviru 700/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru Expozice APV byla během těhotenství nižší o 25-35 %. Hodnoty geometrického průměru a Cτ APV byly ve druhém trimestru 1,31 porodu 2,03 obsahujících FPV/RTV.