Telzir

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AE07.

Mechanismus účinku

Protivirová účinnost fosamprenaviru pozorovaná in vitro je důsledkem přítomnosti stopových
množství amprenaviru. Amprenavir je kompetitivní inhibitor HIV proteázy. Amprenavir se váže na
aktivní místo HIV-1 proteázy, a tím brání zpracování virových polyproteinových prekurzorů gag
a gag-pol, což má za následek tvorbu nezralých neinfekčních virových částic.

Při podání 700 mg fosamprenaviru dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně dosahují
plazmatické koncentrace amprenaviru antiretrovirotiky0,26-30,0
Antivirové působení in vitro

Protivirová účinnost amprenaviru in vitro byla hodnocena proti HIV-1 IIIB v jak akutně, tak chronicky
infikovaných lymfoblastových buněčných liniích krve. Padesátiprocentní inhibiční koncentrace v rozmezí od 0,012 do 0,08 μM a v chronicky infikovaných buňkách 0,41 μM Vztah mezi anti-HIV-1 účinností in vitro a inhibicí replikace HIV-1 u lidí nebyl definován.

Rezistence

In vivo

a
Různé režimy byly hodnoceny ve vývojových programech podávání amprenaviru/fosamprenaviru
s nebo bez souběžného podávání ritonaviru. Analýzy vzorků virologického selhání napříč těmito
režimy definovaly čtyři hlavní cesty rezistence: V32I+I47V, I50V, I54L/M a I84V. Dodatečně
pozorované mutace, které mohou přispívat k rezistenci, byly: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V,
M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V a I93L.

Když byli dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky léčeni v současné době schválenými
dávkami fosamprenaviru/ritonaviru, jako u jiných ritonavirem potencovaných režimů podávání
inhibitorů proteáz, popsané mutace byly pozorovány zřídka. U šestnácti ze 434 pacientů dosud
neléčených antiretrovirotiky, kteří užívali 700 mg fosamprenaviru/100 mg ritonaviru dvakrát denně ve
studii ESS100732, došlo k virologickému selhání do 48. týdne a u 14 jejich izolátů byla provedena
genotypová analýza. Tři ze 14 izolátů měly mutace rezistence vůči proteáze. V těchto třech izolátech
byly
Z 81 dosud PI neléčených pediatrických pacientů, kteří byli léčeni fosamprenavirem/ritonavirem,
dosáhlo 15 pacientů protokolem definovaného virologického selhání během 48 týdnů ve studii
APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003. Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo
proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány v izolátech virů od 2 pacientů. Rezistenční profily
byly podobné profilům pozorovaným u dospělých.

b
Amprenavir

V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy
PRO30017 se u pacientů s virologickým selháním vyskytly následující mutace: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R,
V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V,
V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M a I93L/M.

Fosamprenavir

V klinických studiích u dospělých pacientů majících zkušenost s léčbou inhibitory proteázy,
APV30003 a jejím prodloužení, APV30005 = 107L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V a L90M.

V pediatrických studiích APV20003 a APV29005 bylo 77 již dříve PI léčených pacientů léčeno
režimy založenými na fosamprenaviru/ritonaviru; 43 pacientů dosáhlo protokolem definovaného
virologického selhání během 48 týdnů ve studii APV29005 a do 108 týdnů ve studii APV20003.
Velké mutace, které se objevily při léčbě, nebo proteázové mutace spojené s APV byly pozorovány
v izolátech virů od 1 pacienta ze studie APV29005 a od 6 pacientů ze studie APV20003. Profily
mutací byly podobné těm, které byly popsány u dospělých pacientů dříve léčených inhibitory
proteázy, kterým byl podáván fosamprenavir/ritonavir.

Antivirová aktivita podle genotypové/fenotypové rezistence

Testování genotypových rezistencí

Systémy vyhodnocující genotypy mohou být používány k odhadu působení amprenaviru/ritonaviru
nebo fosamprenaviru/ritonavir u jednotlivců s izoláty rezistentními na inhibitory proteázy. Současný
přítomnost mutací V32I+I47A/V nebo I50V nebo alespoň čtyř z následujících mutací: L10F/I/V,
L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V a L90M, a je spojován se vzrůstající
fenotypovou rezistencí k fosamprenaviru s ritonavirem stejně jako s pravděpodobným snížením
virologické odpovědi mutací se budou měnit s dodatečnými daty a je doporučeno vždy konzultovat současné interpretační
systémy analyzující výsledky testů rezistence.

Testování pomocí fenotypové rezistence

Klinicky validovaný systém vyhodnocující fenotyp může být použít ve spojitosti s údaji týkajícími se
genotypu k odhadu aktivity amprenaviru/ritonaviru nebo fosamprenaviru/ritonaviru u pacientů
s nálezy rezistence vůči inhibitorům proteázy. Diagnostické společnosti testující rezistence vyvinuly
fenotypová klinická rozhraní pro FPV/RTV, která mohou být použita k interpretaci výsledků testu
rezistence.

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti s fosamprenavirem podporovaným ritonavirem jsou založeny hlavně na dvou
otevřených studiích. Jedna studie provedená u pacientů předtím neléčených antiretrovirotiky ESS100732APV30003lopinavir/ritonavir.

Dospělí pacienti doposud neléčení antiretrovirotiky

V randomizované otevřené studii antiretrovirotiky byla prokázána srovnatelná účinnost po dobu 48 týdnů mezi fosamprenavirem
abakavir/lamivudin
Nebyl prokázán horší výsledek u fosamprenaviru současně podaného s ritonavirem
a lopinaviremem/ritonavirem založený na podílu pacientů dosahujících plazmatické hladiny HIV-RNA < 400 kopií/ml ve 48. týdnu odpovědi lopinavir/ritonavir s 95% intervalem spolehlivosti rozdílů [-4,84 %; 7,05 %].

Výsledky účinnosti léčby v jednotlivých skupinách jsou popsány níže v tabulce 1.

Tabulka 1 Účinnost léčby v týdnu 48 ve studii ESS 100732 antiretrovirotiky
Fosamprenavir/Ritonavir
700 mg/100 mg 2krát denně
Lopinavir/Ritonavir
400 mg/100 mg 2krát denně
ITT-E Populace
TLOVR analýza
Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 400 kopií/ml
Všichni pacienti 72,5 % 71,4 %
Podíl pacientů se vstupním
počtem kopií HIV-1 RNA
< 100 000 kopií/ml
69,5 % Podíl pacientů se vstupním
počtem kopií HIV-1 RNA
≥ 100 000 kopií/ml
75,1 % Podíl pacientů s počtem kopií HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Všichni pacienti 66 % 65 %
Podíl pacientů se vstupním
počtem kopií HIV-1 RNA
< 100 000 kopií/ml
67 % Podíl pacientů se vstupním
počtem kopií HIV-1 RNA
≥ 100 000 kopií/ml
65 % Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu
těchto buněk ITT-E observační analýza 176
Po dokončení 48týdenního období terapie bylo pro pacienty z Evropy a Kanady možné zúčastnit se
prodloužení studie až do týdne 144 na stejné terapii, jak byla zahájena při vstupní randomizaci. Pouze
22 % pacientů z původního počtu pacientů zařazených do studie s názvem KLEAN bylo zařazeno do
pokračovací fáze originální studie.

Výsledky účinnosti léčby v pokračovací fázi studie ESS 100732 jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Tabulka 2 Účinnost léčby v týdnech 96 a 144 v pokračovací fázi studie ESS 100732 dosud neléčení antiretrovirotiky
Fosamprenavir/Ritonavir
700 mg/100 mg 2krát denně
Lopinavir/Ritonavir
400 mg/100 mg 2krát denně
ITT TLOVR analýza
Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml
Týden 96 93 % 87 %
Týden 144 83 % 70 %
Podíl pacientů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
Týden 96 85 % 75 %
Týden 144 73 % 60 %
ITT Observační analýza
Medián změny počtu CD4+ buněk vůči vstupnímu počtu těchto
buněk Týden 96 292 Týden 144 300
Dospělí pacienti již léčení antiretrovirotiky

V randomizované otevřené studii s virologickým selháním s kombinací lopinavir/ritonavir, pokud šlo o supresi viru měřenou podle průměrné plochy pod křivkou
minus výchozí hodnota kterém byla studie založena
Všichni pacienti v této studii selhali na předchozí terapii s PI plazmatická HIV-1 RNA nikdy neklesnuvší pod 1 000 kopií/ml po nejméně 12 po sobě jdoucích
týdnech terapie, nebo jako iniciální suprese HIV-1 RNA s následným reboundem na
≥ 1 000 kopií/ml
Zahrnutá populace většinou sestávala z pacientů se střední zkušeností s antiretrovirotiky. Medián
trvání předchozí expozice NRTI činil 257 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem
dvakrát denně 149 týdnů u pacientů užívajících fosamprenavir s ritonavirem dvakrát denně ≥ 2 předchozí PIPI
Průměrné plochy pod křivkou minus výchozí hodnota randomizovaných subjektů [ITTdata týkající se účinnosti léčby jsou popsány v následujících tabulkách:

Tabulka 3 Výsledky účinnosti léčby v týdnu 48 ve studii APV 30003 populace ITTjiž v minulosti léčení antiretrovirotiky.

Fosamprenavir/Ritonavir
Dvakrát denně
Lopinavir/Ritonavir
Dvakrát denně
AAUCMB Observační Analýza Střední hodnota Všichni pacienti -1,53 1 000 – 10 000 kopií/ml -1,53 > 10 000 – 100 000 kopií/ml -1,59 > 100 000 kopií/ml -1,38 FPV/RTV dvakrát denně vs LPV/RTV
dvakrát denně
AAUCMB střední rozdíl Všichni pacienti 0,244 1 000 – 10 000 kopií/ml -0,104 > 10 000 – 100 000 kopií/ml 0,216 > 100 000 kopií/ml 1,232 AAUCMB Observační analýza Střední hodnota Všichni pacienti -1,53 Počet buněk CD4+ < 50 -1,28 ≥ 50 -1,55 < 200 -1,68 ≥ 200 -1,46 Poměr hodnot GSS/OBT1 0 -1,42 1 -1,30 ≥ 2 -1,68 Všichni pacienti, RD=F Analýza2 n Počet pacientů HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
49 Počet pacientů HIV-1 RNA < 400 kopií/ml
62 Pacienti se změnou hodnoty počtu kopií
HIV-1 RNA > 1 log10 oproti výchozí
hladině HIV-1 RNA v plazmě
62 Změna hodnoty počtu CD4+ buněk oproti
výchozí hodnotě počtu CD4+ buněk buněk/μlMedián Všichni pacienti 81
Vysvětlivky k tabulce 3:

1Poměr GSS/OBT: Skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému pozadí Score to Optimised Backgroundz roku 2007.
2RD=F ekvivalentem TLOVR FPV/RTV: Kombinace léčiv fosamprenavir a ritonavir
LPV/RTV: Kombinace léčiv lopinavir a ritonavir

Tabulka 4 AAUCMB v týdnu 48 dle vyšetření skóre senzitivity genotypu ku optimalizovanému
pozadí a výchozí rezistence k léčbě kombinací FPV/RTV.

Týden 48 AAUCMB
Skóre senzitivity
genotypu
ku optimalizovanému
pozadí
Všichni pacienti Vnímavost k léčbě
kombinací
FPV/RTV,
< 4 mutace od skóre
Rezistence k léčbě
kombinací FPV/RTV,
≥ 4 mutací od skóre
-1,42 -1,30 ≥ 2 -1,68 Všichni pacienti -1,53
Jak je patrné z tabulky výše, bylo ve studii pouze 16 pacientů, u kterých byl při vstupu do studie
detekován virus rezistentní k léčbě FPV/RTV dle skóre ANRS. Data, která byla získána na malém
počtu pacientů a byla dále analyzována podle podskupin GSS, je nutné interpretovat s opatrností.

Není dostatek údajů k tomu, aby bylo možno doporučit použití fosamprenaviru s ritonavirem
u pacientů po intenzivní předchozí léčbě.

Děti od šesti let a dospívající

Tablety a perorální suspenze fosamprenaviru s ritonavirem v kombinaci s NRTI byly hodnoceny u dětí
a dospívajících. Přínos této věkové skupiny byl hlavně odvozen z otevřené studie APV29005 trvající
48 týdnů, hodnotící farmakokinetický profil, bezpečnost a antivirovou aktivitu fosamprenaviru
s ritonavirem podávaných dvakrát denně pacientům ve věku 2 až 18 let již léčených i neléčených
HIV-1 inhibitory proteázy. Výsledky léčby trvající 48 týdnů jsou uvedeny níže.

Studie APV29005 zahrnovala 30 pacientů ve věku 6 až 11 let fosamprenavirem/ritonavirem 18/3 mg/kg dvakrát denně nebo tabletami v režimu dospělýcha 40 pacientů ve věku 12 až 18 let, jejichž většina byla léčena tabletami v dávkovacím režimu pro
dospělé.

Tabulka 5 Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 48. týdnu u ITTstudii APV
Pacienti ve věku 6 až
一一Výchozí charakteristikyART/PI status, n ART dosud neléčeníART již léčení, PI dosud neléčeníPI již léčeníMedián trvání předchozí expozice ART, týdny乒吀㐬㘠⠀㸀Medián počtu CD4 buněk/μl 470 počet CD4 < 350 buněk/μl, n Výsledky účinnosti
Pacienti s plazmatickou HIV-1 RNA
< 400 kopií, analýza Snapshot
16 Medián změny od výchozího stavu v počtu
CD4 buněk 210
Tato data byla dále podložena podpůrnou studií APV20003; avšak byl použit jiný dávkovací režim než
ve studii APV29005.