Tasigna

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL
ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku

Nilotinib je účinný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích
i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou
váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity
nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně
leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib
po perorálním podání samostatně redukuje nádorovou zátěž a prodlužuje přežití.

Farmakodynamické účinky

Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s
výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací
dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML
Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu
BCR-ABL PDGFR KIT
20 69
Klinická účinnost

Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi
Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti
nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově
diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli
diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou
hydroxykarbamidu nilotinibu 300 mg dvakrát denně 400 mg jednou denně
Výchozí charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let
v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. 12,8 % pacientů bylo starších 65 let
v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni
s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem
400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni
s imatinibem 400 mg jednou denněAsiaté.

Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů předčasném ukončení léčby pacienta60 a 72 měsíců léčby terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl
593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a
400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi 12 měsících. MMR byla definovaná jako ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice měřená RQ-PCR, což odpovídá ≥3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí
úrovně. Výskyt MMR ve 12 měsících byl statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát
denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně MMR ve 12 měsících byl také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve
srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně
Procento výskytu MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib
300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %,
12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.

Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v tabulce 5.

Tabulka 5 Výskyt MMR

Nilotinib
300 mg dvakrát
denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát
denně
n=Imatinib
400 mg jednou
denně
n=MMR ve 12 měsících
Odpověď MMR ve 24 měsících
Odpověď MMR ve 36 měsících2
Odpověď MMR ve 48 měsících3
Odpověď MMR v 60 měsících4
Odpověď MMR v 72 měsících5
Odpověď Cochran-Mantel-Haenszelův <0,2 Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve
36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibemchybějících/nehodnotitelných stanovení PCR nebo ukončení před 36. měsícem léčby Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 305 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát
denně a 119 ve skupině s imatinibem48 měsíců Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 332 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát
denně a 130 ve skupině s imatinibematypických transkriptů ve výchozím stavu 5Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto
časovém bodě. Celkem u 395 skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg
dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibemvyšetření bodem 72 měsíců

Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů
Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR

























Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR
konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.

V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % hodnot BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL ≤10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší poměr
celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty, kteří nedosáhli této hodnoty molekulární
odpovědi
Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR
v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně
v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou
denně
Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS v různých
časových bodech, jsou uvedené v tabulce 6 a poměry pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí
≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS během různých časových období, jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3.
Molekulární odpověď ≤0,01 % a ≤0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů
o ≥4 log, respektive pokles o ≥4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.

6 12 18 24 30 36 42 48 54 Měsíce od randomizace
Kumulativní výskyt
MMR, %

66


Během 1 roku
Během 2 let Během 3 let
Během 4 let Během 5 let
55 %; P < 0,0001
71 %; P < 0,0001 73 %; P < 0, 76 %; P < 0,0001 77 %; P < 0,
60 %
56 % 53 %
44 %
27 %
61 %;
P < 0,0001
70 %; P < 0,0001 73 %; P < 0, 77 %; P < 0,
51 %;
P < 0,Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Během 6 let
79 %; P < 0,61 %
77 %; P < 0,Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi ≤0,01% ≤0,0032%
Nilotinib 300 mg dvakrát denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát denně
n=Imatinib
400 mg jednou denně
n= ≤0,01 % ≤0,0032 % ≤0,01 % ≤ 0,0032 % ≤0,01 % ≤0,0032 %
Ve 12 měsících 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,Ve 24 měsících 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,Ve 36 měsících 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,Ve 48 měsících 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,V 60 měsících 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,V 72 měsících 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,
Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,01%
























6 12 18 24 30 36 42 48 54 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi
-ABL
≤0.01%
v mezinárodním měřítku

66

39 %; P < 0,50 %; P < 0,56 %; P < 0,66 %; P < 0,42 %
32 %
26 %
18 %
6%
33 %;
P < 0,44 %;
P < 0,50 %; P < 0,63 %;
P < 0,43 %
67 %; P < 0,65 %; P < 0,20 %; P < 0,

15 %; P = 0,Měsíce od randomizace
Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Během 1 roku
Během 2 let
Během 3 let
Během 4 let
Během 5 let Během 6 let
Obrázek 3 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi ≤0,0032%
























Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď
po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % dvakrát denně a 88,0 %
Kompletní cytogenetická odpověď základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažený výskyt CCyR ve 12 měsících
pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz tabulka 7.

Podíl dosažení CCyR během 24 měsíců dřívedvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.

6 12 18 24 30 36 42 48 54 66

25 %; P < 0,32 %; P < 0,40 %; P < 0,54 %; P < 0,31 %
23 %
15 %
%
% 19 %; P = 0,28 %;
P = 0,37 %;
P = 0,52 %;
P < 0,33 %
56 %; P < 0,55 %; P < 0,11 %; P < 0,7 %; P < 0, Kumulativní výskyt molekulární odpovědi
4.
-ABL
≤0.0032%
v mezinárodním měřítku

Nilotinib 300 mg dvakrát denně Nilotinib 400 mg dvakrát denně Imatinib 400 mg jednou denně Měsíce od randomizace
Během 1 roku Během 2 let
Během 3 let
Během 4 let
Během 5 let Během 6 let
Tabulka 7 Nejlepší hodnoty CCyR

Nilotinib
300 mg dvakrát
denně
n=Nilotinib
400 mg dvakrát
denně
n=Imatinib
400 mg jednou
denně
n=Během 12 měsíců
Odpověď Žádná odpověď 19,9 22,1 35,CMH test p-hodnoty pro výskyt
odpovědi jednou denně<0,0001 0,0005
Během 24 měsíců
Odpověď Žádná odpověď 13,1 15,3 23,CMH test p-hodnoty pro výskyt
odpovědi jednou denně0,0018 0,0160

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců
mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % dvakrát denně, 98,7 %
Progrese do akcelerované fáze od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo
blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize
v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně,
u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně.
Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících
byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR=0,2457 a stratifikovaný log-rank p=0,mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denněléčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.

Při zahrnutí klonální evoluce jako kriteria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické
krize během léčby v době hodnocení celkem 25 pacientů denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou
denněklonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a
stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně
Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denněv 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,4632 a stratifikovaný log-rank p=0,0314 mezi
nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibems CML, odhadovaná procenta celkového přežití v 72 měsících byla 97,7 %, 98,5 % a 93,9 %
HR=0,2433 a stratifikovaný log-rank p=0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem
Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi
Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost
nilotinibu u dospělých pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými
větvemi pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na 321 pacientech
v chronické fázi léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP podáván kontinuálně hodinu po aplikaci přípravkuonemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně
bylo povoleno.

Tabulka 8 Trvání expozice nilotinibu

Chronická fáze
n=Akcelerovaná fáze
n=Medián trvání léčby ve dnech

Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi cytogenetické odpovědi progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu
zahrnovala pacienty, kteří přerušili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a nedosáhli velké
cytogenetické odpovědi v době vstupu do studie.

Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib nesnášelo.
Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými
cytostatiky zahrnujícími imatinib, hydroxykarbamid a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u
kterých selhala orgánová transplantace 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla 600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 %
pacientů dostávalo dávky imatinibu 800 mg/den.

Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů

Chronická fáze
Akcelerovaná fáze
Medián doby od diagnózy v měsících
Imatinib
Rezistentní
Netolerující bez MCyR

226 95
109 27 Medián doby léčby imatinibem ve
dnech
Předchozí hydroxyurea 83 % 91 %
Předchozí interferon 58 % 50 %
Předchozí transplantace kostní dřeně 7 % 8 %
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.

Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v chronické fázi odpověď signifikantní snížení na <35% Ph+ metafází buněk. Kompletní hematologická odpověď cíl. Primárním cílovým parametrem účinnosti u pacientů v akcelerované fázi potvrzená hematologická odpověď žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze onemocnění.

Chronická fáze
Výskyt MCyR byl u 321 pacientů v CP 51 %. Většina respondérů dosáhla své MCyR rychle, během
měsíců doby do dosažení CCyR lehce přesáhl 3 měsíce MCyR 77 % dosažen. Ve 24. měsíci stále vykazovalo CCyR 85 % odpovědi dříve dosáhli. Medián trvání CCyR nebyl dosažen. Pacienti s výchozí CHR dosáhli MCyR
rychleji dosažení CHR byl 1 měsíc a medián trvání CHR byl 32,8 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního
celkového přežití pacientů s CML-CP bylo 87 %.

Akcelerovaná fáze
Celkový potvrzený výskyt HR u 137 pacientů v AP byl 50 %. Většina respondérů dosáhla HR při
léčbě nilotinibem časně 24,2 měsíceodpovědi dříve dosáhli.Výskyt MCyR byl 30 % s mediánem doby do odpovědi 2,8 měsíce. Ve
24. měsíci stále vykazovalo MCyR 63 % dosáhli. Medián trvání MCyR byl 32,7 měsíce. Odhadované procento 24měsíčního celkového přežití
pacientů s CML-AP bylo70 %.

Výskyty odpovědí v obou větvích léčby jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Odpovědi u CML

odpovědiChronická fáze

Akcelerovaná fáze

Netoleruj
ící
Rezistent
ní
Celkem
Netolerují
cí
Rezistentn
í
Celkem*
Hematologická
odpověď Souhrnně Kompletní
NEL
Návrat do CP
-
87 -
65 -
-

48 51 50 Cytogenetická
odpověď Velká Kompletní
Částečná
57 49 51 33 29 30 NEL = žádný průkaz leukemie/odpověď kostní dřeně
114 CP pacientů mělo výchozí CHR a nebyli proto hodnotitelní z hlediska kompletní hematologické
odpovědi
* Chybějící informace o stavu rezistence/intolerance u jednoho pacienta.

Data o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou dosud k dispozici. Do studie fáze II byly
také zahrnuty samostatné léčebné větve za účelem hodnotit Tasigna ve skupině pacientů v CP a AP,
kteří byli extenzivně předtím léčeni četnými druhy léčby zahrnujícími vedle imatinibu jiný inhibitor
tyrosinkinázy. Z těchto pacientů bylo 30 ze 36 CP hodnocených pro účinnost vedla léčba nilotinibem u 32 % k MCyR a u 50 % ke CHR. U
11 pacientů v AP, hodnocených z hlediska účinnosti, vedla léčba k HR celkově u 36 % nemocných.

Po selhání léčby imatinibem bylo zaznamenáno 24 různých BCR-ABL mutací u 42 % pacientů v
chronické fázi a 54 % pacientů v akcelerované fázi CML, u kterých byl hodnocen výskyt mutací.
Přípravek Tasigna prokázal účinnost u pacientů majících různé BCR-ABL mutace související s
rezistencí na imatinib, s výjimkou T315I.

Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi,
kteří byli léčeni nilotinibem v první linii léčby a dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi
V otevřené, jednoramenné studii bylo 215 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří byli
léčeni nilotinibem v první linii léčby po dobu ≥ 2 roky, a kteří dosáhli MR 4,5, stanoveno pomocí
monitorování hladin BCR-ABL transkriptů skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů Celkem 190 z 215 pacientů molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujících kritérií:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí - poslední hodnota byla MR 4,5 ABL/ABL ≤0,01 % IS
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů s MMR po 48 týdnech od zahájení
TFR fáze
Tabulka 11 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem v první linii léčby

Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů
Pacienti s MMR 98 44,2; 58,9]79[2] 34,5; 48,9Pacienti, kteří ukončili TFR 93 [1] kvůli ztrátě MMR 88 z ostatních důvodů 5 Pacienti, kteří opětovně zahájili léčbu
po ztrátě MMR
86 opětovné dosažení MMR 85 opětovné dosažení MR 4,5 76 [1] Jeden pacient neztratil MMR do 48. týdne, ale ukončil fázi TFR.
[2] U dvou pacientů nebylo hodnocení PCR dostupné v týdnu 264, proto jejich odpověď nebyla
zohledněna v analýze 264. týdne ukončení sběru dat.

Období, do kdy 50 % všech opětovně léčených pacientů znovu získalo MMR a MR 4,5, bylo 7 a
12,9 týdnů v uvedeném pořadí. Kumulativní výskyt opětovně dosaženého MMR v týdnu 24 po
opětovném zahájení léčby byl 97,8 % 91,2 %
Na základě Kaplan-Meierových analýz byl medián trvání přežití bez léčby CI: 36,9, nelze odhadnout [NE]
Obrázek 4 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera analýza























Přerušení léčby u dospělých pacientů s CML v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké
molekulární odpovědi při léčbě nilotinibem po předchozí terapii imatinibem
V otevřené, jednoramenné studii bylo 163 dospělých pacientů s Ph+ CML v chronické fázi, kteří
užívali inhibitory tyrosinkinázy více než 4 týdnů bez prokazatelné MR 4,5 na imatinib v době přechodu na nilotinib, následně léčba
nilotinibem po dobu alespoň 2 letmonitorování hladin BCR-ABL transkriptů skupiny pokračující s léčbou nilotinibem po dalších 52 týdnů Celkem 126 ze 163 pacientů molekulární odpovědi v průběhu konsolidační terapie, definováno podle následujícího kritéria:
- hodnoty za 4 poslední čtvrtletí
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo procento pacientů bez potvrzené ztráty MR 4,0 nebo
ztráty MMR během 48 týdnů po ukončení léčby.

Přežití bez léčby

192 168 0 96 0 72 48 24 312 288 216 240 264 Doba od TFR V riziku : Události
Pat Evt Cen 190 99 Cenzorovaná pozorování
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99
Tabulka 12 Remise bez léčby po léčbě nilotinibem po předchozí léčbě imatinibem

Pacienti, kteří vstoupili do TFR fáze Týdny od začátku TFR 48 týdnů 264 týdnů
pacienti s MMR, nepotvrzená ztráta
MR 4,0 a bez opětovné léčby
nilotinibem
73 48,8; 66,7]54 CI: 34,1; 52,0]Pacienti, kteří ukončili TFR 53 74 [1]
kvůli potvrzené ztrátě MR 4,0 nebo
ztrátě MMR
53 z ostatních důvodů 0 Pacienti s opětovně začínající léčbou po
ztrátě MMR nebo potvrzené ztrátě
MR 4,51 opětovné dosažení MR 4,0 48 opětovné dosažení MR 4,5 47 [1] dva pacienti měli MMR PCR hodnocení.

Na základě Kaplan-Meierových analýz byla průměrná doba léčby nilotinibem pro opětovné dosažení
MR 4,0 a MR 4,5 11,1 týdnů výskyt opětovně dosaženého MR4 a MR5 do týdne 48 po opětovném zahájení léčby byl 94,9 %

Medián přežití bez léčby
Obrázek 5 Odhad přežití bez léčby od počátku TFR fáze podle Kaplan-Meiera analýza






















Pat Evt Cen 126 63 Cenzorovaná pozorování
192 168 96 72 48 24 312 288 216 240 264 Doba od TFR
126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:V riziku : Události
Přežití bez léčby

Pediatrická populace

V hlavní pediatrické studii s nilotinibem byl nilotinib podán celkem 58 pacientům ve věku od
do <18 let chromozomu a 33 pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní CML v
chronické fázi s přítomností filadelfského chromozomuzaokrouhleno na nejbližší možnou dávku 50 mg Klíčová data ze studie jsou uvedena v tabulce 13.

Tabulka 13 Souhrn dat hlavní pediatrické studie s nilotinibem

Nově diagnostikovaní Ph+
CML-CP pacienti
Rezistentní nebo intolerantní
Ph+ CML-CP pacienti
Medián doby léčby v měsících,
51,9 Medián dávky 377,0 Relativní síla dávky plánované dávce 230 mg/mdvakrát denně

Medián Počet pacientů s >90% 12 MMR ≤0,1% ISCI60 %, MMR v cyklu 12, MMR v cyklu 66, Medián doby MMR v měsících
5,56 Počet pacientů cyklu 14 Počet pacientů ≤0,0032% ISPotvrzená ztráta MMR u
pacientů, kteří dosáhli MMR
z 19 Žádný z Akutní mutace během léčby Žádný Žádný
Progrese onemocnění během
léčby
pacient dočasně odpovídal
technické definici pro progresi
do AP/BC*
pacient progredoval do
AP/BC po 10,1 měsících léčby
Celkové přežití
Počet případů 0 Úmrtí během léčby 3 Úmrtí během následného
období přežití
Nelze odhadnout Nelze odhadnout
* jeden pacient dočasně odpovídal technické definici pro progresi do AP/BC bazofilních granulocytů13 dní během prvního cyklucyklech léčby nilotinibem.