Tamiflu

Obecné informace

Absorpce
Po perorálním podání oseltamivir fosfátu z gastrointestinálního traktu a je extenzivně přeměňován převážně jaterními esterázami na účinný
metabolit ve formě účinného metabolitu. Expozice proléku je menší než 5 % ve srovnání s účinným
metabolitem. Plazmatické koncentrace proléku i jeho účinného metabolitu jsou proporcionální ve
vztahu k dávce a nejsou ovlivněny současným příjmem potravy.

Distribuce
Průměrný distribuční objem oseltamivir karboxylátu za rovnovážného stavu je u člověka přibližně
23 litrů, což představuje objem ekvivalentní extracelulární tělesné tekutině. Protože aktivita
neuraminidázy je extracelulární, oseltamivir karboxylát se dostává do všech klíčových míst chřipkové
infekce.

Vazba oseltamivir karboxylátu na lidské plazmatické proteiny je zanedbatelná
Biotransformace
Oseltamivir je extenzivně přeměňován na oseltamivir karboxylát esterázami lokalizovanými převážně
v játrech. Oseltamivir ani jeho účinný metabolit nejsou substrátem ani inhibitorem nejvýznamnějších
izoforem cytochromu P450, jak prokázaly in vitro studie. Žádné konjugáty fáze 2 každé z obou složek
nebyly identifikovány in vivo.

Eliminace
Absorbovaný oseltamivir je primárně není dále metabolizován a je vylučován močí. Vrcholové plazmatické koncentrace oseltamivir
karboxylátu klesají s biologickým poločasem od 6 do 10 hodin u většiny osob. Účinný metabolit je
kompletně vylučován renální exkrecí. Renální clearance filtrace sekrece. Méně než 20 % perorálně podané radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí.

Další zvláštní populace

Pediatrická populace

Děti mladší než 1 rok: Farmakokinetika, farmakodynamika a bezpečnost přípravku Tamiflu byly
hodnoceny ve dvou nekontrolovaných otevřených klinických studiích, do kterých byly rovněž
zařazeny děti infikované chřipkovým virem a mladší jednoho roku aktivního metabolitu, korigovaná na tělesnou hmotnost, se snižovala s věkem nižším než 1 rok. Míra
expozice vůči metabolitu rovněž více kolísala u nejmladších dětí. Dostupné údaje naznačují, že míra
expozice po dávce 3 mg/kg u dětí ve věku 0-12 měsíců, rezultuje v expozici vůči proléčivu a
metabolitu, která by měla být podle dostupných předpokladů účinná s bezpečnostním profilem
srovnatelným s údaji zjištěnými u starších dětí a dospělých při použití schválené dávky 4.2dokumentovaným u starších dětí.

Nejsou k dispozici žádné údaje o postexpoziční prevenci chřipky u dětí mladších než 1 rok. Prevence
během epidemie chřipky v populaci nebyla u dětí mladších 12 let hodnocena.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie:
Simulace dávkování jednou denně 3mg/kg u dětí <1 rok ukazují expozici ve stejném rozsahu nebo
vyšším než při dávkování 75 mg jednou denně u dospělých. Expozice není vyšší než při léčbě dětí ve
věku < 1 rok profilu
Děti ve věku 1 roku nebo starší: Farmakokinetika oseltamiviru byla vyhodnocena u dětí a
dospívajících ve věku od 1 roku do 16 let ve farmakokinetické studii po podání jedné dávky.
Farmakokinetika po opakovaném podávání oseltamiviru byla studována u malého počtu dětí
zařazených do klinické studie účinnosti léčby. U mladších dětí je clearance proléku i jeho aktivního
metabolitu rychlejší než u dospělých, což má za následek nižší expozici vůči dané dávce podané
v mg/kg. Dávka 2 mg/kg podaného oseltamiviru vede k expozici vůči oseltamivir karboxylátu
srovnatelné s hodnotami dosaženými u dospělých, kteří užili jednorázovou dávku 75 mg mg/kgfarmakokinetice u dospělých osob.

Starší pacienti
Expozice účinnému metabolitu v rovnovážném stavu byla u starších pacientů 25 až 35 % vyšší než u dospělých pacientů mladších 65 let při užívání srovnatelných dávek.
Biologické poločasy zjištěné u starších pacientů byly podobné poločasům zjištěným u mladších
dospělých pacientů. Na základě dostupných údajů o expozici přípravku a jeho snášenlivosti nejsou
požadovány úpravy dávkování u starších pacientů, s výjimkou pacientů se středně závažnou nebo
závažnou
Poškození ledvin
Podávání 100 mg oseltamivir fosfátu 2krát denně po dobu pěti dnů pacientům s různým stupněm
renálního poškození prokázalo, že expozice vůči oseltamivir karboxylátu je nepřímo úměrná snižující
se renální funkci. Informace o dávkování viz bod 4.2.

Poškození jater
Na základě studií in vitro lze odvodit, že není pravděpodobná významně zvýšená expozice vůči
oseltamiviru ani významně snížená expozice účinnému metabolitu u pacientů s jaterním poškozením

Těhotné ženy
Sdružená farmakokinetická populační analýza ukazuje, že dávkovací režim přípravku Tamiflu
popsaný v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání vede u těhotných žen k nižší expozici v průměru pro všechny trimestryOčekávaná nižší expozice však zůstává nad koncentracemi inhibitoru úrovni pro řadu kmenů chřipkových virů. Kromě toho je na základě observačních studií prokázán
prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů. Proto se úprava dávkování při
léčbě nebo profylaxi chřipky u těhotných žen nedoporučuje
Pacienti s oslabeným imunitním systémem
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že léčba oseltamivirem dospělých a pediatrických
podánísrovnání s pacienty s neoslabeným imunitním systémem se srovnatelnou clearance kreatininu.
Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí aktivního metabolitu ale nejsou u pacientů
s oslabeným imunitním systémem vyžadovány žádné úpravy dávkování. Nicméně u pacientů
s oslabeným imunitním systémem a zhoršenou funkcí ledvin má být dávka upravena tak, jak je
uvedeno v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dvou studií u pacientů s oslabeným imunitním
systémem naznačily, že vyšší expozice, než jsou expozice dosažené při podání standardní dávky,
nepřinesly žádný významný dodatečný benefit.