Tamiflu

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory neuraminidázy ATC
kód: J05AH
Oseltamivir fosfát je prolék účinného metabolitu selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy chřipkového viru, což jsou glykoproteiny nacházející se na
povrchu viru. Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud
neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk
a pro následné rozšíření infekčního viru v těle.

Oseltamivir karboxylát inhibuje in vitro neuraminidázu viru chřipky typu A i typu B. Oseltamivir
fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a jeho replikaci. Oseltamivir podaný perorálně inhibuje
replikaci viru chřipky typu A i B a jejich patogenní potenciál in vivo na zvířecích modelech chřipkové
infekce při antivirové expozici podobné expozici, jaké je dosaženo u člověka při dávce 75 mg dvakrát
denně.

Antivirová aktivita oseltamiviru vůči virům chřipky typu A a B byla podpořena experimentálními
provokačními studiemi u zdravých dobrovolníků.

Hodnoty IC50 neuraminidázy pro oseltamivir u klinických izolátů viru chřipky typu A se pohybovaly
v rozmezí od 0,1 nM do 1,3 nM, pro izoláty virů chřipky typu B je tato hodnota 2,6 nM. Vyšší
hodnoty IC50 u izolátů chřipky typu B, dosahující až hodnot mediánu 8,5 nM, byly zjištěny v rámci
publikovaných klinických studií.

Klinické studie

Léčba chřipkové infekce
Indikace je založena na klinických studiích běžně se vyskytující chřipky, kdy převládající infekcí byla
chřipka typu A.
Oseltamivir je účinný pouze u onemocnění způsobených chřipkovými viry. Statistické analýzy jsou
proto uvedeny pouze pro pacienty infikované viry chřipky. V souhrnu populace z léčebné studie, která
zahrnovala jak pacienty infikované, tak i neinfikované proporcionálně k počtu neinfikovaných pacientů. V souhrnné skupině všech léčených jedinců byla
infekce chřipky potvrzena u 67 % zařazených pacientů bylo infikováno viry chřipky, 62 % jedinců s chronickým srdečním onemocněním a/nebo s
onemocněním dýchacího ústrojí bylo infikováno viry chřipky. Ve všech klinických studiích III. fáze
byli pacienti zařazováni pouze v období, kdy chřipka cirkulovala v místní populaci.

Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více: Pacienti byli shledáni vhodnými pro zařazení do studií,
pokud do 36 hodin nahlásili nástup příznaků typických pro chřipku, měli horečku ≥ 37,8 °C, která byla
doprovázena alespoň jedním z respiračních příznaků nejméně jedním systémovým příznakem hlavydo léčebných klinických studií dobu 5 dnů se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z hodnoty
5,2 dnů p ≤ 0,0001
Počet pacientů, u kterých došlo v průběhu léčby k rozvoji specifických komplikací dolních cest
dýchacích v placebové skupině na 8,6 %
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: Medián trvání onemocnění chřipkou u starších
pacientů oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebyl významně snížen. Celkové trvání
horečky bylo sníženo o jeden den ve skupině léčené oseltamivirem. U starších pacientů infikovaných
virem chřipky oseltamivir významně snížil incidenci specifických komplikací dolních cest dýchacích
ve skupině léčené oseltamivirem
U pacientů infikovaných virem chřipky s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním byla
hodnota kombinované incidence komplikací onemocnění dolních cest dýchacích bronchitidyve skupině léčené oseltamivirem
Léčba chřipky u těhotných žen: Nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie týkající se
podávání oseltamiviru těhotným ženám, nicméně z hlášení po uvedení léku na trh a z retrospektivních
observačních studií je prokázán prospěch současného dávkovacího režimu u této populace pacientů
ve vztahu k nižší morbiditě/mortalitě. Výsledky z farmakokinetických analýz ukazují nižší expozici
vůči aktivnímu metabolitu, ale úprava dávky při léčbě nebo profylaxi chřipky se u těhotných žen
nedoporučuje
Léčba chřipky u dětí: Ve studii s jinak zdravými dětmi věku od 1 roku do 12 let nebo rýmou, bylo 67 % dětí infikováno virem chřipky typu A a 33 % virem chřipky typu B. Léčba
oseltamivirem, která byla zahájena do 48 hodin po nástupu příznaků chřipky, významně snížila čas
nezbytný k dosažení stavu bez nemoci aktivitám, spojený s úlevou od horečky, kašle a rýmyve srovnání se skupinou na placebu. Oseltamivir snížil incidenci akutní otitis media z 26,5 % v placebové skupině na 16 %
Druhá studie byla provedena u 334 dětí s astmatem ve věku od 6 do 12 let, z nichž u 53,6 % byla
prokázána infekce viry chřipky. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyl medián trvání onemocnění
významně snížen. V šestém dni léčené oseltamivirem ve srovnání s hodnotou 4,7 %
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tamiflu u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě chřipky. Informace
o použití u dětí viz bod 4.2.

Indikace u dětí mladších než 1 rok je založena na extrapolaci dat účinnosti od starších dětí a
doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém modelování dat
Léčba chřipky typu B: V populaci, u které byla prokázána chřipka, bylo celkově 15 % infikováno
virem chřipky typu B, přičemž tato hodnota kolísá od 1 do 33 % v různých studiích. Medián trvání
onemocnění u osob infikovaných virem chřipky typu B se nelišil významně mezi léčenými skupinami
v jednotlivých klinických studiích. Data získaná u 504 osob infikovaných virem chřipky typu B byla
sdružena ze všech klinických studií pro účely analýzy. Oseltamivir zkrátil čas nezbytný ke zmírnění
všech příznaků o 0,7 dne a rýmy o jeden den
Léčba chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie
hodnotící bezpečnost a charakter účinků oseltamiviru na vývoj rezistentního viru chřipky analýzapacientů, 7 dospívajících a 9 dětí hodnotitelných z hlediska účinnosti oseltamiviru analýza, neplánovanátransplantaci hematopoetických kmenových buněk, HIV pozitivní pacienty s počtem buněk
CD4+ < 500/mm3, pacienty na systémové imunosupresivní léčbě a pacienty s hematologickou
malignitou. Pacienti byli randomizováni k léčbě do 96 hodin od nástupu symptomů po dobu 10 dnů.
Léčebné režimy byly: standardní dávka dvakrát denně
Medián doby do odeznění symptomů dávkou [95% CI 63,9 - 140,0]velikosti vzorku limitována. Zastoupení dospělých pacientů se sekundárními infekcemi ve skupině
se standardní dávkou a ve skupině s dvojnásobnou dávkou bylo srovnatelné U dospívajících a dětí se vyskytla sekundární infekce Byla provedena farmakokinetická a farmakodynamická studie u dětí s těžce oslabeným imunitním
systémem tělesné hmotnosti dvakrát denněhmotnosti dvakrát dennětrvání šíření viru a u dvou pacientů ve skupině s trojnásobnou dávkou byla hlášena sekundární bakteriální infekce

Prevence chřipky
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujícího chřipkového onemocnění byla prokázána
ve studii postexpoziční prevence chřipky v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence.
Primárním parametrem účinnosti ve všech těchto studiích byla incidence laboratorně potvrzené
chřipky. Protože virulence chřipkové epidemie je nepředvídatelná a liší se v různých oblastech a
během různých období, počet léčených osob chřipkou se liší.

Prevence po styku s chřipkovým onemocněním: Ve studii prevence po kontaktu s chřipkovým
onemocněním jednou denně zahájena během dvou dnů po nástupu příznaků chřipky u nemocné osoby, a trvala sedm
dnů. Chřipka byla potvrzena u 163 z celkového počtu 377 nemocných osob. Oseltamivir významně
snížil incidenci klinického onemocnění chřipkou u osob po kontaktu s potvrzeným případem chřipky
z počtu 24/200 oseltamivirem po kontaktu s potvrzenými případy chřipky byl 10 CI 15-19
Účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytující chřipky byla potvrzena v postexpoziční
studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, adolescenty a děti ve věku 1 až 12 let, a to
jak případy onemocnění, tak kontakty v rodině. Primárním parametrem účinnosti byla v této studii
incidence laboratorně potvrzeného klinického onemocnění chřipkou u členů domácnosti. Profylaxe
oseltamivirem trvala po dobu 10 dnů. V celkové populaci byla incidence laboratorně potvrzených
případů klinicky vyjádřené chřipky u členů domácností 20 % preventivně podáván oseltamivir, a 7 % podáván laboratorně potvrzená chřipka, byla incidence chřipky 26 % podáván oseltamivir, a 11 % 15,6-79,6; p = 0,0114]Podle vybrané analýzy ve skupině dětí ve věku od 1 roku do 12 let byla incidence laboratorně
potvrzených případů klinicky vyjádřené chřipky výrazně snížena z 19 % nebyl preventivně podáván oseltamivir, na 7 % podáván bodě studie již nešířily virus, se incidence laboratorně potvrzené chřipky snížila z 21 % skupině, která nedostávala preventivní léčbu, na 4 % byla 9 v přímém kontaktu s prokázanými případy chřipky není odhadnutelný
Prevence po styku s chřipkovým onemocněním u dětí mladších 1 roku v průběhu propuknutí chřipkové
pandemie:
Prevence v době výskytu chřipkové pandemie nebyla v kontrolních klinických studiích u dětí ve věku
0-12 měsíců studována. Další informace týkající se simulace expozice viz bod 5.2.

Prevence v době výskytu chřipkové epidemie v populaci: V souhrnné analýze dvou dalších klinických
studií provedených u neočkovaných a jinak zdravých dospělých oseltamivir podávaný v dávce 75 mg
jednou denně po dobu 6 týdnů významně snížil incidenci klinického chřipkového onemocnění z
25/519 oseltamivirem Hodnota NNT v této studii byla 28 Ve studii u starších pacientů žijících v domech s pečovatelskou službou, ve které 80 % zařazených
osob bylo očkováno v sezóně provedení studie, oseltamivir v dávce 75 mg jednou denně po dobu týdnů významně snížil incidenci klinicky potvrzené chřipky z 12/272 placebu na 1/276 p = 0,0015]
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabeným imunitním systémem: Byla provedena dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná, randomizovaná studie na sezónní prevenci chřipky u 475 pacientů
s oslabeným imunitním systémem, Primárním cílovým ukazatelem v této studii byla incidence laboratorně potvrzené klinické chřipky
podle zjištěné virové kultury a/nebo čtyřnásobného vzestupu protilátek HAI. Incidence laboratorně
potvrzené klinické chřipky byl 2,9 % ve skupině léčené oseltamivirem
Specifické studie ke zjištění snížení rizika komplikací onemocnění nebyly zatím provedeny.

Rezistence na oseltamivir
Klinické studie: Riziko vzniku virů chřipky se sníženou citlivostí nebo klinicky zjištěné rezistence na
oseltamivir byly zkoumány v průběhu klinických studiích podporovaných firmou Roche. Vznik viru
rezistentního na oseltamivir v průběhu léčby byl častější u dětí než u dospělých, v rozsahu od méně
než 1 % u dospělých do 18 % u dětí ve věku mladších 1 roku. U dětí, u kterých bylo obecně prokázáno
nosičství viru rezistentního na oseltamivir, došlo k přetrvávání viru v organismu po delší dobu
v porovnání s pacienty s virem citlivým na oseltamivir. Nicméně urgentní léčba rezistence na
oseltamivir neovlivnila odpověď na léčbu a nezpůsobila prodloužení příznaků chřipky.

U dospělých a dospívajících pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených standardní nebo
dvojnásobnou dávkou oseltamiviru po dobu 10 dnů byla zjištěna celkově vyšší incidence rezistence
k oseltamiviru s dvojnásobnou dávkoupacienty léčenými oseltamivirem.

Většina dospělých pacientů, u nichž došlo k vývoji rezistence, byla po transplantaci ve skupině se standardní dávkou a 2/2 pacienti ve skupině s dvojnásobnou dávkous virem rezistentním k oseltamiviru byla infikována virem chřipky typu A s prodlouženou dobou šíření
viru.

Incidence rezistence k oseltamiviru byla pozorována u dětí s oslabeným imunitním systémem
20,7 % dávkou
Incidence rezistence k oseltamiviru v klinických studiích
Populace pacientů 
Fenotyp* Geno- a fenotyp*
Dospělí a dospívající 0,88 % Děti Děti ve věku < 1 rok 18,31 % * Úplná genotypizace nebyla provedena ve všech studiích.

Profylaxe chřipky
V souvislosti s použitím přípravku Tamiflu nebyl v klinických studiích zjištěn žádný náznak lékové
rezistence po léčbě chřipkového onemocnění domácnostech systémem. V průběhu 12týdenní studie profylaxe u pacientů s oslabeným imunitním systémem nebyla
rezistence zaznamenána.

Údaje z klinických studií a sledování: Přirozené mutace spojované se sníženou in vitro citlivostí k
oseltamiviru byly detekovány ve virech chřipky A a B izolovaných od pacientů, kteří nebyli vystaveni
oseltamiviru. Rezistentní kmeny byly také izolovány jak od pacientů s normálním, tak i oslabeným
imunitním systémem, kteří byli léčeni oseltamivirem. U pacientů s oslabeným imunitním systémem a
malých dětí je v průběhu léčby vyšší riziko vývoje virů rezistentních na oseltamivir.

Bylo zjištěno, že viry rezistentní na oseltamivir, které byly izolovány od pacientů léčených
oseltamivirem a laboratorní kmeny virů chřipky rezistentní na oseltamivir, obsahují mutace
neuraminidázy N1 a N2. Rezistentní mutace mají tendenci být specifickým subtypem viru. Přirozeně
se vyskytující rezistence spojovaná s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1 byla ojediněle
detekována od roku 2007. Citlivost na oseltamivir a prevalence takových virů se zdá být odlišná
sezónně i geograficky. V roce 2008 byla substituce H275Y nalezena u > 99 % cirkulujících izolátů
chřipky H1N1 v Evropě. V roce 2009 byla chřipka H1N1 oseltamivir citlivá, pouze se sporadickými hlášeními týkajícími se rezistence ve spojení jak
s léčebným, tak profylaktickým režimem.