Roteas

Absorpce

Edoxaban se absorbuje s maximální plazmatickou koncentrací do 1-2 hodin. Absolutní biologická
dostupnost činí přibližně 62 %. Jídlo zvyšuje maximální expozici v různé míře, ale má minimální vliv
na celkovou expozici. Ve studiích ENGAGE AF-TIMI 48 a Hokusai-VTE byl edoxaban podáván
s jídlem nebo bez jídla. Edoxaban se špatně rozpouští při pH 6,0 nebo vyšším. Společné podávání
inhibitorů protonové pumpy nemělo žádný relevantní vliv na expozici edoxabanu.

Ve studii s 30 zdravými subjekty byly obě průměrné hodnoty AUC a Cmax edoxabanu v dávce 60 mg
podaného perorálně ve formě rozdrcené tablety smíchané s jablečným pyré nebo rozpuštěné ve vodě
a podané nasogastrickou sondou bioekvivalentní s intaktní tabletou. Vzhledem k předvídatelnému,
dávkově proporcionálnímu farmakokinetickému profilu edoxabanu, budou výsledky biologické
dostupnosti z této studie zřejmě dobře aplikovatelné na menší dávky edoxabanu.

Distribuce

Dispozice je bifazická. Střední distribuční objem je 107 l se směrodatnou odchylkou 19,9 l.
Vazba na plazmatické proteiny in vitro je přibližně 55 %. Při dávkování jednou denně neexistuje
žádná klinicky relevantní akumulace edoxabanu stavu jsou dosaženy do 3 dnů.

Biotransformace

V plazmě převažuje edoxaban v nezměněné formě. Edoxaban se metabolizuje hydrolýzou
Edoxaban má tři aktivní metabolity; převažující metabolit a u zdravých subjektů dosahuje méně než 10 % expozice mateřské sloučeniny. Expozice jiným
metabolitům je nižší než 5 %. Edoxaban je substrátem pro efluxní transportér P-gp, není však
substrátem pro vychytávací přenašeče, např. transportní polypeptid pro organické anionty OATP1B1,
přenašeče organických aniontů OAT1 nebo OAT3 nebo přenašeč organických kationtů OCT2. Jeho
účinný metabolit je substrátem pro OATP1B1.

Eliminace

U zdravých subjektů se celková clearance odhaduje na 22 biliární/intestinální exkrece představují zbývající clearance. Poločas t½ při perorálním podání je
10-14 hodin.

Linearita/nelinearita

U zdravých subjektů vykazuje edoxaban farmakokinetiku přibližně úměrnou dávce při dávkách 15 mg
až 60 mg.

Zvláštní populace

Starší osoby
Po zohlednění funkce ledvin a tělesné hmotnosti neměl věk žádný další klinicky významný vliv na
farmakokinetiku edoxabanu ve farmakokinetické analýze populací pivotní studie fáze 3 u NVAF

Porucha funkce ledvin
Plazmatická AUC u subjektů s mírnou a závažnou 74 %, respektive o 72 % ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. U pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin se profil metabolitů mění a tvoří se větší množství aktivních metabolitů.
Mezi plazmatickou koncentrací edoxabanu a anti-FXa aktivitou existuje lineární korelace bez ohledu
na renální funkci.
U subjektů s ESRD, které podstupovaly peritoneální dialýzu, byla o 93 % vyšší celková expozice ve
srovnání se zdravými subjekty.
Farmakokinetický model populací naznačuje, že expozice je přibližně dvojnásobná u pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin
V tabulce 12 je uvedena anti-FXa aktivita edoxabanu dle kategorie CrCl pro každou indikaci.

Tabulka 12: Anti-FXa aktivita edoxabanu dle CrCl
Edoxaban
dávka
CrCl
Edoxaban
anti-FXa aktivita
po podání dávky
anti-FXa aktivita
před podáním dávky
Medián [rozmezí 2,5-97,5%]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
30 mg 1x denně ≥ 30 až ≤ 50 2,[0,33–5,88]
0,[0,11–2,06]
60 mg 1x denně* > 50 až ≤ 70 4,[0,38–7,64]
0,[0,16–2,61]
> 70 až ≤ 90 4,[0,19–7,55]
0,[0,05–2,33]
> 90 až ≤ 110 3,[0,36–7,39]
0,[0,14–3,57]
> 110 až ≤ 130 3,[0,28–6,71]
0,[0,15–1,51]
> 130 2,[0,12–6,10]
0,[0,00–3,10]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE 30 mg 1x denně ≥ 30 až ≤ 50 2,[0,14–4,47]
0,[0,00–1,09]
60 mg 1x denně* > 50 až ≤ 70 3,[0,19–6,13]
0,[0,00–3,10]
> 70 až ≤ 90 2,[0,24–5,82]
0,[0,00–1,77]
> 90 až ≤ 110 2,[0,14–5,31]
0,[0,00–2,52]
> 110 až ≤ 130 2,[0,13–5,57]
0,[0,00–1,86]
> 130 2,[0,10–4,92]
0,[0,00–2,43]
*Snížení dávky na 30 mg z důvodu nízké tělesné hmotnosti ≤ 60 kg nebo souběžného podávání
specifických inhibitorů P-gp
„Po podání dávky“ je ekvivalentní Cmax podání edoxabanu„Před podáním dávky“ je ekvivalentní Cmin.

Přestože léčba edoxabanem nevyžaduje rutinní monitorování, je možné účinek na antikoagulaci
odhadnout pomocí kalibrované kvantitativní analýzy anti-FXa aktivity, což může pomoci při
klinickém rozhodování v určitých situacích, jako např. při předávkování a při urgentním chirurgickém
zákroku
Hemodialýza probíhající 4 hodiny snížila celkovou expozici edoxabanu o méně než 9 %.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla zjištěna srovnatelná
farmakokinetika a farmakodynamika jako v odpovídající kontrolní skupině zdravých subjektů.
Edoxaban nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Pohlaví
Po zohlednění tělesné hmotnosti nemělo pohlaví žádný další klinicky významný vliv na
farmakokinetiku edoxabanu ve farmakokinetické analýze populací studie fáze 3 u NVAF AF-TIMI 48
Etnický původ
Ve farmakokinetické analýze populací studie ENGAGE AF-TIMI 48 byly maximální a celková
expozice u pacientů asijského původu a u pacientů jiného než asijského původu srovnatelné.

Tělesná hmotnost
Ve farmakokinetické analýze populací ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 u NVAF byly Cmax a AUC
u pacientů s nízkým mediánem tělesné hmotnosti s pacienty s vysokým mediánem tělesné hmotnosti NVAF i VTEs podobnou účinností a menším výskytem krvácení ve srovnání s warfarinem.

Farmakokinetický
PT, INR, aPTT a anti-FXa aktivita lineárně korelují s koncentrací edoxabanu.