Libmeldy

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní hematologické přípravky, ATC kód: A16AB21.

Mechanismus účinku

Přípravek Libmeldy je ex vivo geneticky modifikovaná autologní hematopoetická kmenová
a progenitorová genová terapie s použitím buněk CD34+ z mobilizované periferní krve kterého je zavedena jedna nebo více kopií lidské ARSA komplementární deoxyribonukleové kyseliny
enzym ARSA. Při podávání pacientovi v návaznosti na myeloablativní přípravný režim se geneticky
modifikované buňky přichytí a jsou schopny znovu osídlit hematopoetický kompartment. Subpopulace
infuzně podaných HSPC a/nebo jejich myeloidních potomků je schopna migrovat přes
hematoencefalickou bariéru do mozku a přihojit se jako mikroglie a perivaskulární makrofágy CNS
rezidentní v centrálním nervovém systému nervovém systému funkční enzym ARSA, který může být absorbován okolními buňkami, což je proces známý jako
křížová korekce, a může být použit k rozkladu nebo prevenci hromadění škodlivých sulfatidů.
Po úspěšném a stabilním přihojení štěpu u pacienta se očekává, že účinky přípravku budou trvalé.

Farmakodynamické účinky

U všech hodnotitelných pacientů bylo jeden měsíc po podání přípravku Libmeldy pozorováno trvající
a stabilní periferní přihojení štěpu geneticky modifikovaných buněk. Počet perzistentních vektorových
kopií sledování. Tyto biologické nálezy ukazují trvalé multilineární přihojení štěpu genově korigovaných
buněk, což je nezbytné pro podporu dlouhodobé produkce ARSA a výsledný dlouhodobý klinický
přínos.

V 1. roce po léčbě byl podíl kolonií odvozených z kostní dřeně, které nesou genom LVV celkové léčené populaci 54,8 % z kostní dřeně, nesoucích genom LVV [n = 6,4 pozdně infantilní forma štěpu v průběhu času u léčené populace.

Rekonstituce aktivity ARSA v hematopoetickém systému byla pozorována u všech léčených pacientů
s MLD s postupnou rekonstitucí hladin ARSA v mononukleárních buňkách periferní krve které do 3 měsíců po léčbě dosáhly normálního referenčního rozmezí a zůstaly stabilně po celou dobu
sledování v normálním rozmezí či nad ním

Obrázek 1 Aktivita ARSA v PBMC v čase onemocnění

Pozn.: Hodnoty alespoň 3 pacienti s nechybějícími údaji. ARSA: arylsulfatáza A; CI: interval spolehlivosti; GM: geometrický průměr; LLQ:
dolní mez kvantifikace; PBMC: mononukleární buňky periferní krve.

Aktivita ARSA byla také měřena v mozkomíšním moku korekce v mozku. Aktivita ARSA v mozkomíšním moku se změnila z nedetekovatelné na počátku
léčby na detekovatelnou u všech hodnotitelných pacientů do 6. měsíce po léčbě a dosáhla referenčních
úrovní v 1. roce po léčbě. Poté centrální rekonstituce enzymatické aktivity ARSA zůstala stabilní
v referenčním rozmezí.

Klinická účinnost

Klinická účinnost byla založena na integrované analýze výsledků 29 pacientů s časným nástupem
MLD léčených přípravkem Libmeldy připraveným ve formě čerstvého přípravku kryokonzervacea účinnostiDále jsou shrnuty počáteční výsledky od 9 pacientů léčených v další studii s komerční

Spektrum onemocnění MLD se může projevovat v různých klinických formách, primárně na základě
věku nástupu prvních příznaků onemocnění. Do klinického vývoje přípravku Libmeldy byli zahrnuti
presymptomatičtí pacienti s pozdně infantilní a časně symptomatičtí pacienti s EJ MLD s bialelickými mutacemi v genu ARSA vedoucími ke
snížení enzymatické aktivity ARSA. „Bialelické mutace vedoucí ke snížení enzymatické aktivity
ARSA“ označují mutace vedoucí k částečnému nebo úplnému narušení enzymatické aktivity ARSA
a vedoucí k akumulaci sulfatidů. Tyto bialelické mutace vylučují běžné neutrální mutace popsané ve
spojení s alelami ARSA s pseudodeficitem.

Charakteristiky pacientů a onemocnění

Formy MLD
• Pozdně infantilní forma nulové Pozdně infantilní GM a 95% CI n
Akt
ivit
a
AR
SA
mol
/
mg
/ h3R]GQ
5HIHUHQþQt
UR]PH]t
X dospělých
dárců
Čas od genové terapie
• Časně juvenilní forma 30 měsíci a před 7 lety a/nebo 1 nulová neuropatie ve studii ENG.
Ve výše uvedené definici se nulové mutacím.

Symptomatický stav pacientů byl definován následovně:

• Presymptomatický: v době zařazení do klinických studií byli pacienti s LI nebo EJ bez
neurologického poškození nich odhalenými pomocí instrumentálních hodnocení, tj. elektroneurografická studie a zobrazování magnetickou rezonancí mozku
Na základě analýzy výchozích charakteristik presymptomatických pacientů s LI a EJ léčených během
programu klinického vývoje byla dále upřesněna definice presymptomatického stavu, aby se
maximalizoval přínos léčby.
S přihlédnutím k výsledkům této analýzy je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy
u presymptomatického pacienta:

- U pacienta s LI formou onemocnění, při absenci zpoždění v dosažení samostatného stoje nebo
zpoždění při dosažení nezávislé chůze, spojené s abnormálními známkami při neurologickém
hodnocení.
- U pacienta s EJ formou onemocnění, při absenci neurologických známek nebo příznaků onemocnění,
které vedou ke kognitivnímu, motorickému nebo behaviorálnímu funkčnímu zhoršení nebo regresi
neuropsychologickými testy
• Včasné symptomatické: v době zařazení do klinických studií časní symptomatičtí pacienti s EJ
splňovali následující 2 kritéria: inteligenční kvocient
Na základě analýzy klinicky relevantních přínosů pro motorické a kognitivní funkce byla účinnost
prokázána pouze u pacientů léčených před nástupem kognitivního zhoršení v době, kdy ještě byli
schopni samostatné chůze.
S ohledem na tyto výsledky je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy u pacienta s časně
symptomatickou formou EJ onemocnění:

- pokud je tento pacient schopen samostatně chodit, znamená to, že pacientovo skóre GMFC-MLD je
≤ 1, a
- pokud kognitivní funkce pacienta nezačaly klesat, což znamená, že IQ pacienta je ≥ 85.

V době zařazení do klinických studií bylo z 29 pacientů s časným nástupem MLD presymptomatických a 9 bylo časně symptomatických, 16 mělo diagnózu LI MLD a 13 mělo diagnózu
EJ MLD. Všichni pacienti ve studii LI a někteří pacienti s EJ byli identifikováni poté, co se u staršího
sourozence vyvinuly příznaky a byla jim diagnostikována MLD, což vedlo k testování u dalších členů
rodiny.


Tabulka 3 Souhrn demografických charakteristik podle symptomatického stavu v době
genové terapie a podle podtypu nemoci Presymptomatičtí pacienti Časně symptomatičtí pacienti
Podskupina
s pozdně
infantilní
formou
Podskupina
s časně
juvenilní
formou
Podskupina
s pozdně
infantilní
formou
Podskupina
s časně
juvenilní
formou
Pohlaví, n Žena 5 Muž 10 Věk při GT, v měsících
Medián 13,1 48,9 23,3 77,Min. 7,6 11,4 23,3 38,Max. 17,8 66,8 23,3 139,
Mobilizace a aferéza

V průběhu klinického vývoje byl všem zdrojový materiál mPB – a neprovádět odběr KD –, podán G-CSF buněk CD34+ před postupem aferézy. Počínaje dnem 3 po podání G-CSF byl jednou denně
indikováno v závislosti na počtu bílých krvinek a počtu buněk CD34+ v periferní krvi pacienta.
Aferéza byla provedena, jakmile počet buněk CD34+ dosáhl odpovídající úrovně podle standardních
postupů.

Pokud nebylo dosaženo cílového počtu shromážděných buněk CD34+ k výrobě přípravku Libmeldy
a k poskytnutí záložní transplantace jedinou aferézou, byl proveden druhý postup. U všech pacientů
byl odebrán minimální počet buněk CD34+ pro výrobu přípravku Libmeldy s 1 cyklem mobilizace a 1 aferézou nebo 2 aferézami.

Přípravný režim před léčbou

Všichni pacienti absolvovali před léčbou přípravkem Libmeldy systémový přípravný režim s
busulfanem.

Třináct pacientů cílová kumulativní AUC 67 200 μg*h/l. Šestnáct pacientů přípravný režim
V submyeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti celkem 14 dávek busulfanu tělesné hmotnosti pacientadne. Plazmatické hladiny busulfanu byly sledovány sériovým farmakokinetickým vzorkem a upraveny
pomocí cílové dávky AUC 4 800 μg*h/l celkové kumulativní AUC 67 200 μg*h/l AUC u pacientů, kteří podstoupili submyeloablativní přípravný režim, byla vyšší, než se očekávalo,
ale zůstala v cílovém rozmezí
V myeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti dávku busulfanu na základě plochy povrchu
těla v závislosti na věku
hladiny busulfanu byly monitorovány sériovým odběrem vzorku pro farmakokinetické testování
a upraveny pomocí cílové celkové kumulativní AUC 85 000 μg*h/l 93 500 μg*h/l
Analýzy podskupin podle přípravného režimu, tj. porovnání podskupin pacientů, kteří dostávali
myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim, neprokázaly znatelné rozdíly
v úrovni přihojení transdukovaného buněčného štěpu ani v aktivitě enzymu ARSA PBMC a mononukleárních buňkách odvozených z kostní dřeněprofily obou režimů jsou srovnatelné.

Rozhodnutí použít myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim v rámci
přípravy před léčbou je tedy na uvážení ošetřujícího lékaře, s přihlédnutím ke klinickým
charakteristikám pacienta, jako jsou mimo jiné věk, funkce jater, nedonošenost a trombofilie.

Během klinického vývoje byla podle institucionální praxe s kyselinou ursodeoxycholovou nebo
defibrotidem vyžadována profylaxe pro venookluzivní onemocnění poškození endotelu.

Podání přípravku Libmeldy

Všem pacientům 10,81 x 106
Integrované výsledky týkající se účinnosti
Koprimárními cílovými body účinnosti byly:

• Měřítko hrubé motoriky ve srovnání se skóre GMFM ve věkově odpovídající neléčené historické kontrolní populaci MLD

• Aktivita ARSA: Významné před léčbou, měřeno v mononukleárních buňkách periferní krve Farmakodynamické účinky, obrázek 1 a tabulka 5
Pacienti s časným nástupem MLD léčení před nástupem zjevných symptomů vykazovali normální
motorický vývoj, stabilizaci nebo zpoždění v rychlosti progrese motorické dysfunkce, měřeno
celkovým skóre GMFM Při použití modelu ANCOVA upraveného podle věku při hodnocení a léčbě GMFM byl průměrný
rozdíl mezi léčenými presymptomatickými pacienty s LI a věkově odpovídajícími neléčenými
pacienty s LI ze studie NHx 71,0 % ve 2. roce a 79,8 % ve 3. roce. Podobně byl průměrný rozdíl mezi
léčenými presymptomatickými pacienty s EJ a neléčenými pacienty s EJ ve věku 52,4 % ve 2. roce
a 74,9 % ve 3. roce. Tyto rozdíly v léčbě byly statisticky významné Libmeldy.
I když to není statisticky významné, byl také zaznamenán jasný rozdíl v celkovém skóre GMFM mezi
léčenými časnými symptomatickými pacienty s EJ a staršími neléčenými pacienty s EJ 2. roce; p = 0,350 a 43,9 % ve 3. roce; p = 0,054
Tabulka 4 Celkové skóre GMFM symptomatických pacientů juvenilní formou
* Měření hrubé motoriky dva roky po léčbě bylo koprimárním cílovým bodem registrační klinické studie. Pozn.: Analýza
adjustace kovariance na léčbu a věk. Hodnoty p jsou z dvoustranného 5% testu hypotéz s nulovou hypotézou 10% rozdílu.
CI: interval spolehlivosti; EJ: časně juvenilní forma; GMFM: měření hrubé motoriky; LI: pozdně infantilní forma, MLD:
metachromatická leukodystrofie.

U pacientů s EJ, kteří byli v době genové terapie časně symptomatičtí, bylo zhoršení hrubé motoriky
hodnoceno od nástupu onemocnění. Do čtyř let po nástupu onemocnění byl odhadovaný podíl
pacientů, kteří přežili a udrželi si schopnost chůze a schopnost sedět bez podpory MLD 5 nebo vyššízpoždění v progresi onemocnění po léčbě přípravkem Libmeldy.

Statisticky významné zvýšení aktivity ARSA v PBMC bylo také pozorováno v roce 2 po léčbě ve
srovnání s výchozí hodnotou před léčbou jak u presymptomatických pacientů < 0,001
Tabulka 5 Aktivita ARSA měřená v PBMC léčbě u presymptomatických a časně symptomatických pacientů soubor údajů o účinnosti
* Poměr adjustovaných průměrů z opakovaných měření v rámci smíšeného modelu na logaritmické stupnici, adjustováno dle
návštěvy, výchozí hodnoty, výchozí hodnoty dle interakce při návštěvě, podtypu nemoci a podtypu nemoci dle interakce při
návštěvě.

Adjustované průměrné
celkové skóre GMFM
Průměrný rozdíl v léčbě
v celkovém skóre GMFM mezi
léčenými pacienty a pacienty
s neléčenou přirozenou
anamnézou podle věku
Léčení
pacienti
Neléčení
pacienti
s přirozeným
průběhem
3UHV\PSWRPDWLþWt
SDFLHQWL
Pozdně infantilní forma 
Rok8,4 %
71,0 % p<0,Rok2,8 %
79,8 % p<0,Časně juvenilní forma 
Rok44,3 %
52,4 % p = 0,Rok18,2 %
74,9 % p<0,Časně
symptomatičtí
pacienti
Časně juvenilní forma 
Rok31,9 %
28,7 % p = 0,Rok15,9 %
43,9 % p = 0, Geometrický průměr Aktivita ARSA vNásobný vzestup od výchozí
hodnoty do roku 2 *
Při vstupu do
studie 
RokPresymptomatičtí339,73620,symptomatičtí
26,025134,0564,Sekundárním cílovým bodem účinnosti integrované analýzy účinnosti byla naměřená hodnota IQ dle
neuropsychologických testů nad 55 po léčbě přípravkem Libmeldy, což je prahová hodnota pro střední
mentální retardaci kognitivní a jazykové schopnosti, doplňují výsledky GMFM a poskytují další důkazy o tom, že vysoká
úroveň přihojení štěpu a enzymatické rekonstituce se promítají do příslušných účinků léčby na klíčové
symptomatické domény u pacientů s MLD.
V podskupině LI pacientů celkem konstantní hodnotu IQ/DQ v normálním rozmezí celou dobu sledování. Všichni až na 2 z těchto pacientů symptomatickývěku, kdy u všech 14 neléčených pacientů s NHx s neuropsychologickým hodnocením se objevily
důkazy o závažném kognitivním poškození Z 10 přežívajících pacientů s EJ vykazovali během sledování všichni 4 presymptomatičtí pacienti a ze 6 časně symptomatických pacientů normální IQ/DQ. Naproti tomu 11 z 12 pacientů s NHx při
neuropsychologickém hodnocení vykazovalo během následného sledování známky závažného
kognitivního poškození.

V době analýzy integrovaných údajů, tj. při mediánu doby sledování 3,035 let po léčbě v době léčby presymptomatičtí srovnání, 12 z 19 Srovnatelné celkové přežití bylo pozorováno u léčených a neléčených skupin EJ se střední dobou
sledování 3,49 roku po léčbě v presymptomatickém stadiu zemřel kvůli mozkovému ischemickému infarktu, což se nepovažuje za
související s přípravkem Libmeldy. Mezi 8 symptomatickém stadiu došlo ke 2 úmrtím, a to jak v důsledku progrese onemocnění, tak také
v souvislosti s léčbou přípravkem Libmeldy. Podobně v době analýzy zemřeli 3 z 12 neléčených pacientů s EJ ve studii NHx.

Analýza citlivosti provedená za účelem identifikace klinických faktorů, které mohly ovlivnit úroveň
přínosu léčby přípravkem Libmeldy a optimalizovat doporučené použití léčby, identifikovala 4 selhání
léčby:
- U jednoho pacienta s LI došlo mezi screeningem a podáním přípravku Libmeldy k nástupu
symptomů souvisejících s onemocněním a v době léčby byl považován za symptomatického. Progrese
tohoto pacienta po léčbě byla srovnatelná s neléčenými pacienty s NHx jak v kognitivních funkcích,
tak v motorickém vývoji.
- Tři časně symptomatičtí pacienti s EJ léčeni přípravkem Libmeldy vykazovali zhoršení motorických
i kognitivních funkcí srovnatelné se zhoršením pozorovaným u neléčených pacientů s NHx a progrese
onemocnění vedla u dvou z nich k úmrtí. U dvou ze tří pacientů byl v době léčby IQ < 85 U dvou ze tří pacientů došlo ke zhoršení mezi screeningem a výchozím hodnocením přípravného režimu
Studie 205756
Studie 205756 je otevřená jednoramenná studie hodnotící kryokonzervovanou formu přípravku Libmeldy v rámci léčby presymptomatických LI a presymptomatických a časně
symptomatických pacientů s EJ MLD. Rozsah dávky buněk použitých u prvních 9 pacientů ve Studii
205756
V době sběru dat bylo léčeno 6 pacientů s mediánem následného sledování po léčbě 0,87 roku o účinnosti ukazují úroveň přihojení štěpu, počet kopií vektoru, aktivitu ARSA v PBMC a CSF
v různých časových bodech po genové terapii v rozsahu pozorovaném při analýze integrovaných údajů
od pacientů léčených čerstvou lékovou formou přípravku Libmeldy.


Předběžné údaje o bezpečnosti naznačují, že přípravek Libmeldy je dobře snášen. Bezpečnostní profil
pozorovaný v této studii s kryokonzervovanou lékovou formou je shodný s profilem stanoveným
u pacientů léčených čerstvou formulací z hlediska povahy, doby nástupu a frekvence hlášených
nežádoucích účinků.

Pediatrická populace

Přípravek Libmeldy byl zkoumán u kojenců a dětí ve věkovém rozmezí od 7,6 měsíce do 11,6 roku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Libmeldy u pozdní juvenilní podskupiny pediatrické populace s metachromatickou
leukodystrofií