Lenvima

Shrnutí bezpečnostního profilu
DTC
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky Hypertenze aproteinurie se obvykle vyskytují včasných fázích léčby lenvatinibem svýjimkou průjmu, který se objevoval vprůběhu celé léčby, aváhového úbytku, který měl tendenci
vprůběhu času narůstat.
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly renální selhání a porucha funkce ledvin arteriální tromboembolie PRES/RPLS [1,1%], tranzitorní ischemická ataka [0,7%] ainfarkt myokardu [0,9%]U452 pacientů sDTC refrakterním na léčbu RAI bylo kvůli nežádoucímu účinku u63,1% pacientů
přistoupeno ke snížení dávky au19,5% pacientů kukončení léčby. Nežádoucími účinky, které
nejčastěji vedly ke snížení dávky PPE, snížená tělesná hmotnost asnížená chuť kjídlu. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly
kukončení léčbylenvatinibem, byly proteinurie, astenie, hypertenze, cévní mozková příhoda, průjem
aplicní embolie.
HCC
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky průjem Nejdůležitější závažné nežádoucí účinky představovaly selhání jater tromboembolické příhody cerebrovaskulárních příhod incidenci sníženého počtu neutrofilů u pacientů s HCC bez HCC U62,3 % ze 496pacientů sHCC bylo zdůvodu nežádoucích účinků přistoupeno k úpravě nebo omezenínejčastěji vedly k úpravě dávky hypertenze, únava, PPE a snížený počet trombocytů.Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k
ukončení podávánílenvatinibu, byly hepatální encefalopatie, únava, zvýšený bilirubin vkrvi,
proteinurie a selhání jater.
EC
Bezpečnost lenvatinibu vkombinaci spembrolizumabem byla hodnocena u530pacientek
spokročilým EC léčených 20mg lenvatinibu jednou denně a 200mg pembrolizumabu každé 3týdny.
Nejčastějšíminežádoucímiúčinky průjem únava bolest hlavy hypomagnezemie Nejčastějšímizávažnýmibyly hypertenze Kvůli nežádoucímu účinku došlo kukončení léčby lenvatinibem u30,6% pacientek,kukončení léčby
lenvatinibem a pembrolizumabem u15,3% pacientek. Nejčastějšíminežádoucímiúčinky
tělesné hmotnosti Kvůli nežádoucímu účinku došlo kpřerušení léčby u63,2% pacientek. Kvůli nežádoucímu
účinkudošlo kpřerušení léčby lenvatinibem a pembrolizumabem u34,3% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky byly hypertenze snížená chuť kjídlu Kvůli nežádoucím účinkůmdošlo ke snížení dávky lenvatinibu u67,0% pacientek. Nejčastějšími
nežádoucímiúčinky lenvatinibu,byly hypertenze Souhrn nežádoucích účinků vtabulce
Bezpečnostní profil lenvatinibu vmonoterapii je založen na údajích od 452pacientů sDTC a
496pacientů sHCC. To umožňuje charakterizovat pouze časté nežádoucí účinky přípravku upacientů
sDTC a HCC. Nežádoucí účinky uvedené vtéto části jsou založené na bezpečnostních údajích
pacientů sDTC iHCC Bezpečnostní profil lenvatinibu vkombinační terapii je založen na údajích od 530pacientek sEC
léčených lenvatinibem vkombinaci spembrolizumabem Nežádoucí účinky pozorované vklinických studiích s DTC,HCC aEChlášené při podávání
lenvatinibu po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny vtabulce6. Kategorie četnosti nežádoucích
účinků představuje nejkonzervativnější odhad četnosti ze samostatných populací.Nežádoucí účinky,
onichž je známo, že se vyskytují ulenvatinibunebosložek kombinovanéléčby podávaných
samostatně, se mohou vyskytnout během léčby těmito léčivými přípravky vkombinaci,ikdyž tyto
účinky nebyly hlášeny vklinických studiích skombinovanouléčbou.
Další informace týkající se bezpečnosti při podávání lenvatinibu vkombinaci viz SmPC pro
příslušnousložku kombinovanéléčby Frekvence jsou definovány takto:
Velmi častéVkaždé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené upacientů léčených lenvatinibem§
Třídy
orgánových
systémů
Monoterapie lenvatinibemKombinace s pembrolizumabem
MedDRA)
Infekce a infestace
L2KSC vŽÉRJOTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉROTr21é2 SŮvŮNcéF é2ÉR
HJTa vŽÉRJ62ÚCT23KTí ŽVÉé2É62ÚCT23KTí ŽVÉéPoruchy krve alymfatického systému
L2KSC vŽÉRJdÚŮSVŮé.RŮi2TC2a,‡
Lymfopeniea,‡Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Trombocytopeniea,‡
Lymfopeniea,‡
Leukopeniea,‡
Neutropeniea,‡
Anémie
Méně častéInfarkt sleziny
Endokrinní poruchy
L2KSC vŽÉRJě.iŮR.Ú2mkŽě.iŮR.Ú2mkŽ
žNcb2T3 FKŽDCTŽ R.Ú2ŮÉRCSMKŽvTíFŮ
FŮÚSŮTM N1ÚNC/,‡
Zvýšená hladina tyreostimulačního
hormonu vkrvi*
Hypertyreóza
ČastéAdrenální insuficience
Méně častéAdrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy
L2KSC vŽÉRJě.iŮ1ŽKé2SC2/,‡Hypokalcemie*,‡
Hypokalemie‡
Hypokalemie‡
Hypercholesterolemieb,‡
Hypomagnezemieb,‡
Hypercholesterolemieb,‡
Snížení tělesné hmotnostiHypomagnezemieb,‡
Snížená chuť kjídluSnížení tělesné hmotnosti
Snížená chuť kjídlu
ČastéDehydrataceDehydratace
Psychiatrické poruchy
L2KSC vŽÉRJOTÉŮSTCБŽÉRJOTÉŮSTCPoruchy nervového systému
L2KSC vŽÉRJž3NÚŽRaž3NÚŽRa
*ŮK2ÉR FKŽN.*ŮK2ÉR FKŽN.
y.ÉU2MkC2y.ÉU2MkCБŽÉRJ≥JNTí SŮk1ŮN3 iůíFŮDŽ†
Méně častéSyndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
Syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
MonoparézaCévní mozková příhoda†
Tranzitorní ischemická atakaMonoparéza
Tranzitorní ischemická ataka
Srdeční poruchy
ČastéInfarkt myokarduc,†Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Srdeční selhání
Prodloužení QT intervalu na
elektrokardiogramu
Snížená ejekční frakce
Méně častéInfarkt myokarduc,†
Srdeční selhání
Snížená ejekční frakce
Cévní poruchy
L2KSC vŽÉRJě2SŮÚŽUC2d, *,†Hemoragied, *,†
Hypertenzee,*
Hypotenze
Hypertenzee,*
ČastéHypotenze
Není známoAneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
L2KSC vŽÉRJy.ÉrŮTC2y.ÉrŮTCБŽÉRJ6KCéTí 2SVŮKC2†Plicní embolie†
Méně častéPneumotoraxPneumotoorax
Gastrointestinální poruchy
L2KSC vŽÉRJ6Ú042S6Ú042S
%ŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí Ž VůCbTí VŮK2ÉRfGastrointestinální a břišní bolestf
ZvraceníZvracení
NauzeaNauzea
Zánět vdutině ústnígZánět vdutině ústníg
Bolest vdutině ústníhBolest vdutině ústníh
ZácpaZácpa
DyspepsieSucho vústech
Sucho vústech
Zvýšenáhladina lipázy‡Zvýšená hladina amylázy‡
Zvýšenáhladina lipázy
Zvýšená hladina amylázy‡
ČastéAnální píštělPankreatitidai
FlatulenceFlatulence
Dyspepsie
Kolitida
Méně častéPankreatitidai
Kolitida
Anální píštěl
Poruchy jater a žlučových cest
L2KSC vŽÉRJžNcb2Tc VCKCÚMVCT N1ÚNCj,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡Zvýšená alaninaminotransferáza*,‡
Zvýšený bilirubin vkrvij,*,‡
Hypoalbuminemiej,*,‡
Zvýšená alaninaminotransferáza*, ‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza*,‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
Zvýšená gamaglutamyltransferáza‡
Zvýšená aspartátaminotransferáza *, ‡
Zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi‡
ČastéSelhání jaterk,*,†Cholecystitida
Hepatální encefalopatiel,*,†Abnormální jaterní funkce
Abnormální jaterní funkce
CholecystitidaZvýšená gamaglutamyltransferáza
Méně častéHepatocelulární
poškození/hepatitidam
Selhání jaterk,*†
Hepatální encefalopatiel,†
Hepatocelulární poškození/hepatitidam
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi častéSyndrom palmoplantární
erytrodysestézie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
VyrážkaVyrážka
Alopecie
ČastéHyperkeratózaAlopecie
Méně častéHyperkeratóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéBolest zadBolest zad
ArtralgieArtralgie
MyalgieMyalgie
Bolest vkončetiněBolest v končetině
Muskuloskeletální bolest
ČastéMuskuloskeletální bolest
Méně častéOsteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi častéProteinurie*Proteinurie*
Zvýšení kreatininu v krvi‡Zvýšení kreatininu v krvi‡
ČastéSelhání ledvinn, *,†Selhání ledvinn, *,†
Porucha funkce ledvin*
Zvýšená močovina vkrvi
Méně častéNefrotický syndromPorucha funkce ledvin *
Zvýšená močovina vkrvi
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
L2KSC vŽÉRJtTŽNŽtTŽNŽ
AÉR2TC2AÉR2TC62ÚCr2ÚTí 2DJS62ÚCr2ÚTí 2DJS
БŽÉRJHŽK3RTŮÉRHŽK3RTŮÉR
HJTa vŽÉRJ6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí6ŮÚMéFŽ FŮ42Tí
Í2Tí kT3SŮ6íbRaK SCSŮ UŽÉRÚŮCTR2ÉRCT3KTí RÚŽ1Ro
§: Frekvence nežádoucích účinků uvedených vtabulce6nemusí být zcela přisuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou
obsahovat podíl ze základního onemocnění nebo jiných léčivých přípravků používaných vkombinaci.
*: Pro další charakterizaci vizbod4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.
†: Zahrnuje případy sfatálními následky.
‡: Četnost na základělaboratorních údajů.
Byly zkombinovány následující pojmy:
a:Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii asnížený počet trombocytů. Neutropenie zahrnujeneutropenii a snížený počet
neutrofilů. Leukopenie zahrnuje leukopenii a snížený počet leukocytů.Lymfopenie zahrnuje lymfopenii asnížený počet
lymfocytů.
b:Hypomagnezemie zahrnuje hypomagnezemii asnížený hořčík vkrvi. Hypercholesterolemiezahrnuje hypercholesterolemii
azvýšený cholesterol vkrvi.
c:Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu aakutní infarkt myokardu.
d:Zahrnuje všechny krvácivé stavy.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sDTC, byly: epistaxe, hemoptýza, hematurie,kontuze, hematochezie,
krvácení zdásně, petechie, plicní krvácení, rektální krvácení, přítomnost krvevmoči, hematom a vaginální krvácení.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sHCC, byly: epistaxe, hematurie, krvácenízdásně, hemoptýza, krvácení
zjícnových varixů, krvácení zhemoroidů, krvácení zúst, krvácenízkonečníku a krvácení zhorního gastrointestinálního
traktu.
Krvácivé stavy, ke kterým došlo u5 a více subjektů sEC, byly: vaginální krvácení.
e:Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zvýšený diastolický krevní tlak, ortostatickou hypertenzi a zvýšený
krevní tlak.
f:Gastrointestinální abřišníbolest zahrnuje: břišní diskomfort, bolest břicha, bolest dolní polovinybřicha, bolest horní
poloviny břicha, břišní citlivost, epigastrický diskomfort agastrointestinálníbolest.
g:Zánět vdutině ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní vřed, erozi dásní, vředy na dásních,puchýře ústní sliznice,
stomatitidu, glositidu, vřed v ústech azánět sliznice.
h:Bolest vdutině ústní zahrnuje: bolest vdutině ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeálnídiskomfort,orofaryngeální
bolest a diskomfort jazyka.
i:Pakreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.
j:Hyperbilirubinemie zahrnuje: hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin vkrvi, ikterus a zvýšenýkonjugovaný bilirubin.
Hypalbuminemie zahrnuje hypalbuminemii a sníženou hladinu albuminuvkrvi.
k:Selhání jater zahrnuje: selhání jater, akutní selhání jater a chronické selhání jater.
l:Hepatální encefalopatie zahrnuje: hepatální encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii aencefalopatii.
m:Hepatocelulární poškození ahepatitida zahrnuje: polékové poškození jater, jaterní steatózuacholestatické poškození
jater.
n:Případy renálního selhání zahrnují: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání,akutní poškození
ledvin arenální tubulární nekrózu.
o:Píštěle mimo gastrointestinální trakt zahrnují případy píštělí, které se vyskytly mimo žaludekastřevo, jako píštěle
tracheální, tracheoezofageální, ezofageální,postihující ženské pohlavní ústrojíakožní píštěl.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypertenze Vpivotní studii SELECT fázeIII zvýšeného diastolického krevního tlaku azvýšeného krevního tlakuléčených lenvatinibem a16,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu
upacientů léčených lenvatinibem byl 16dnů. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně 1nežádoucího účinku 4.stupně3,8% pacientů léčených placebem. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení
léčby nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u13,0%, resp. 13,4%pacientů. U1,1%
pacientů vedla hypertenze ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIItlaku, zvýšeného diastolického krevního tlaku a ortostatické hypertenzeléčených lenvatinibem a 3. stupeň hypertenze se vyskytl u 23,5%. Medián doby do nástupu činil dní. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci kčemuž došlo u 3,6%
a 3,4% pacientů vtomto pořadí. Jeden subjekt EC
Ve studii309 fázeIII pembrolizumab hlášena u65% pacientek. Nežádoucí účinky 3.nebo vyššího stupně se vyskytly
u38,4% pacientek léčených lenvatinibem plus pembrolizumabem. Medián doby do nástupu
upacientek léčených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 15dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem
došlo u11,6% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u17,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u2,0% pacientek.
Proteinurie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem au3,1% pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu byl 6,7týdnů.
Nežádoucí účinky 3.stupně se objevily u10,7% pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených
placebem se neobjevily žádné. Ve většině případů ustoupily nebo byly vyřešeny po přerušení léčby
nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u16,9%, resp. 10,7% pacientů. U0,8% pacientů
vedla proteinurie ktrvalému ukončení léčby.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem a ke 3. stupni nežádoucích účinků došlo u 5,9%. Medián doby donástupu činil
6,1týdnů. Většina případů se zotavila po přerušení podávání dávky nebo její redukci, kčemuž došlo u
6,9% a 2,5% pacientů vtomto pořadí. Proteinurie vedla ktrvalému ukončení léčby u 0,6% pacientů.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥ 3.stupně se vyskytly u5,4% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 34,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u6,2% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u7,9% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Renální selhání aporucha funkce ledvin Vpivotní studii SELECT fázeIII se rozvinula porucha funkce ledvin poruchy funkce ledvin ≥3.stupněselhání nebo porucha funkce ledvin HCC
Ve studii REFLECT fáze III ledvin / poruše funkce ledvin. Nežádoucí účinky 3. stupně nebo vyšší se vyskytly u 1,9% pacientů
léčených lenvatinibem.
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem rozvinulo renální selhání / porucha funkce ledvin. Nežádoucí účinky ≥3.stupně se
vyskytly u4,2% pacientek.Medián doby do nástupu byl 86,0dnů. Kpřerušení léčbylenvatinibem
došlo u3,0% pacientek, ke snížení dávky lenvatinibu u1,7% pacientek a kukončení léčby
lenvatinibem u1,2% pacientek.
Srdeční dysfunkce Vpivotní studii SELECT fázeIII u6,5% pacientů placebo HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIselhání, kardiogenního šoku a kardiopulmonálního selhání≥3.stupněEC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 112,0dnů. Ke snížení dávky lenvatinibu ikukončení léčby lenvatinibem
došlo u0,2% pacientek.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatieleukoencefalopatie DTC
Vpivotní studii SELECT fázeIII PRES HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlevantinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických studiích s lenvatinibem v monoterapii bylo 5případů
ukončení podávání všechny odezněly.
EC
Ve studii309 fázeIIIkjednomu případu PRES Hepatotoxicita Vpivotní studii SELECT fázeIII souvisejícími sjátry hypalbuminemie včetně zvýšené alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy lenvatinib vs.0placebolenvatinibem byl 12,1týdne. Nežádoucí účinky související sjátry 3.nebo vyššího stupně 1případu selhání jater 5.stupněs0,8% pacientů léčených placebem. Nežádoucí účinky související sjátry vedly kpřerušení léčby
u4,6% pacientů, kúpravě dávkování u2,7% pacientů aktrvalému ukončení léčby u0,4% pacientů.
Mezi 1166pacienty léčenými lenvatinibem byly 3případy následky. Kjednomu případu došlo upacienta, který neměl jaterní metastázy. Rovněž se objevil
případ akutní hepatitidy upacienta bez jaterních metastáz.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky zvýšený bilirubin vkrvi alaninaminotransferázu gammaglutamyltransferázu hepatotoxických nežádoucích účinků činil 6,4týdne. Hepatotoxické nežádoucí účinky více než 3.
stupně se vyskytly u 26,1% pacientů léčených lenvatinibem. K selhání jater u 12pacientůfatálních případů u 4 pacientůk 17 vramenu se sorafenibem. Hepatotoxické nežádoucí účinky vedly kpřerušení podávání u 12,2% a ke
snížení dávky u 7,4% pacientů léčených lenvatinibem a ktrvalému ukončení u 5,5%.
Vklinických hodnoceních, ve kterých 1327pacientů dostávalo levatinib v monoterapii vjiných
indikacích než HCC, bylo selhání jater poškození jater u 2pacientů poškození u 1 pacienta EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u12,1% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 56,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u5,2% pacientek, ke
snížení dávky lenvatinibu u3,0% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Arteriální tromboembolie Vpivotní studii SELECT fázeIII a2,3% pacientů ve skupině užívající placebo hlášeny případy arteriální tromboembolie.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIpacientů léčených lenvatinibem.
Mezi 1823pacienty léčenými vklinických hodnoceních levatinibem vmonoterapii bylo 10případů
sfatálními následky.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 59,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek,
kukončení léčby lenvatinibem u2,0% pacientek.
Krvácení Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem Mezi nežádoucí účinky, které se objevily sincidencí ≥0,75% vporovnání splacebem patřily:
epistaxe krvácení mezi 16pacienty, kterým byl podáván lenvatinib ana začátku studie měli metastázy vCNS, vyskytl
1případ fatálníhointrakraniálního krvácení.
Medián doby do prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 10,1týdne. Mezi pacienty
léčenými lenvatinibem apacienty léčenými placebem nebyly pozorovány žádné rozdíly vincidenci
závažných nežádoucích účinků ukončení léčby vs.3,8%HCC
Ve studii REFLECT fáze III ≥3.stupně. Nežádoucí účinky 3.stupně se vyskytly ve 3,4%, nežádoucí účinky 4.stupně ve 0,2% a pacientů části zažívacího traktu, intestinální krvácení a nádorového krvácení. Medián do doby prvního nástup
byl 11,9 týdnů. Krvácivé příhody vedly kpřerušení dávky ve 3,2% nebo ke snížení dávky u 0,8%
pacientů a kukončení léčby u 1,7% pacientů.
Napříč klinickými hodnoceními, ve kterých 1327pacientů dostávalo lenvatinib v monoterapii
vindikacích jiných než HCC, bylo u2% pacientů hlášeno krvácení ≥3.nebo vyššího stupně,
u3pacientů včetně arteriálního krvácení, hemoragické cévní mozkové příhody, intrakraniálního krvácení,
intrakraniálního nádorového krvácení, hematemezy, meleny, hemoptýzy anádorového krvácení.
EC
Ve studii309 fázeIIIplus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby
do nástupu byl 65,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u1,7% pacientek, ke snížení dávky
lenvatinibu u1,2% pacienteka kukončení léčby lenvatinibem u1,7% pacientek.
Hypokalcemie Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem; upacientů ve skupině léčené placebem nebyly hlášeny žádné případy. Medián doby do
prvního nástupu upacientů léčených lenvatinibem byl 11,1týdne. Nežádoucí účinky 3.nebo 4.stupně
závažnosti se objevily u5,0%pacientů léčených lenvatinibem; upacientů léčených placebem se
neobjevily žádné. Většina nežádoucích účinků vymizela po podpůrné léčbě, aniž by muselo dojít
kpřerušení léčby nebo snížení dávky; ke kterému bylo přikročeno u1,5%, resp.1,1% pacientů;
u1pacienta shypokalcemií 4.stupně byla léčba trvale ukončena.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III účinky 3.stupně, ke kterým docházelo u 0,4%. K přerušení dávkování lenvatinibu zdůvodu
hypokalcemie došlo u jednoho subjektu podávání.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,0% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 148,0dnů. Nebyly hlášeny žádné úpravy dávek lenvatinibu.
Gastrointestinální perforace atvorba píštělí Vpivotní studii SELECT fázeIII tvorby píštělí u1,9% pacientů ve skupině léčené lenvatinibem au0,8% pacientů ve skupině užívající
placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIhlášeny u 1,9% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u2,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 117,0dnů. Kukončení léčby lenvatinibem došlo u1,0% pacientek.
Případy gastrointestinální perforace byly hlášeny u3,9% pacientek léčených lenvatinibem plus
pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u3,0% pacientek. Medián doby do
nástupu byl 42,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,5% pacienteka kukončení léčby
lenvatinibem u3,0% pacientek.
Fistuly mimo gastrointestinální trakt úmrtím. Případy píštělí vjiných částech těla než žaludku astřevě byly pozorovány urůzných indikací.
Nežádoucí účinky byly hlášeny vrůzných fázích během léčby vrozmezí od dvou týdnů do více než
1roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3měsíce.
Prodloužení QT intervalu Vpivotní studii SELECT fázeIII skupině léčené lenvatinibem au1,5% pacientů ve skupině užívající placebo. Incidence prodloužení
QT intervalu na více než 500ms byla ve skupině léčené lenvatinibem2% ve srovnání sžádným
případem ve skupině užívající placebo.
HCC
Ve studii REFLECT fáze III lenvatinibem léčených pacientů. Incidence prodloužení intervalu QTcFvětší než 500ms činila 2,4%.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u0,5% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 115,5dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u0,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,5% pacientek.
Zvýšený tyreostimulační hormon vkrvi Vpivotní studii SELECT fázeIII nebo rovnu 0,5mU/l. Upacientů snormální výchozí hladinou TSH bylo po zahájení léčby
pozorováno zvýšení hladiny TSH nad 0,5mU/l u57% pacientů léčených lenvatinibem vesrovnání se
14% pacientů léčených placebem.
HCC
Ve studii REFLECT fáze IIIlimit normální hodnoty. Zvýšení TSH nad horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po výchozím
stavu u 69,6% pacientů léčených lenvatinibem.
EC
Ve studii309 fázeIIIlenvatinibem plus pembrolizumabem a nežádoucí účinky ≥3.stupně se vyskytly u1,2% pacientek.
Medián doby do nástupu byl 62,0dnů. Kpřerušení léčby lenvatinibem došlo u2,2% pacientek a ke
snížení dávky lenvatinibu u0,7% pacientek.
Zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu vkrvi byla hlášena u12,8% pacientek léčených
lenvatinibem plus pembrolizumabem a užádné se nevyskytly nežádoucí účinky ≥3.stupně.
Kpřerušení léčby došlo u0,2% pacientek.
Průjem Vpivotní studii SELECT fázeIII lenvatinibem ≥3.stupněHCC
Ve studii REFLECT fáze IIIEC
Ve studii309 fázeIIIpembrolizumabem snížení dávky lenvatinibu u11,1% pacientek a kukončení léčby lenvatinibem u1,2% pacientek.
Pediatrická populace
Utéto populace nejsou dosud dostupné žádné klinické údaje Další zvláštní populace
Starší pacienti
DTC
Upacientů ve věku ≥75 let byla větší pravděpodobnost výskytu hypertenze 3.nebo 4.stupně,
proteinurie, snížené chutě kjídlu adehydratace.
HCC
Pacienti ve věku ≥75let měli vyšší pravděpodobnost výskytu hypertenze, proteinurie, snížené chuti k
jídlu, astenie, dehydratace, závratí, malátnosti, periferního otoku, pruritu a hepatální encefalopatie. K
hepatální encefalopatii došlo ve více než dvojnásobku případů u pacientů ve věku ≥75let než u pacientů <75let charakteristikami onemocněním na začátku léčby nebo se souběžnými léčivými přípravky. Vtéto
věkové skupině také docházelo ke zvýšené incidenci arteriální tromboembolie.
EC
Pacientky ve věku ≥75let měly vyšší pravděpodobnost výskytu infekcí močových cest a hypertenze
≥3.stupně Pohlaví
DTC
Užen se více vyskytovala hypertenze zatímco umužů se častěji vyskytovala snížená ejekční frakce, gastrointestinální perforace atvorba
píštělí.
HCC
Ženy měly vyšší incidenci hypertenze, únavy, prodloužení QT na EKG a alopecie. Muži měli vyšší
incidenci trombocytů. Selhání jater bylo pozorováno pouze u mužů.
Etnický původ
DTC
Incidence periferního edému, hypertenze, únavy, PPE, proteinurie, stomatitidy, trombocytopenie
amyalgie byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientů europoidního etnika byla vyšší incidence průjmu, snížené
tělesné hmotnosti, nauzey, zvracení, zácpy, astenie, bolesti břicha, bolesti vkončetině asucha
vústech. Větší část pacientů asijského etnického původu měla ve srovnání spacienty europoidního
etnika snížení dávky lenvatinibu; medián doby do prvního snížení dávky aprůměrná užitá denní dávka
byly nižší upacientů asijského etnického původu ve srovnání spacienty europoidního etnika.
HCC
Asijští pacienti měli vyšší incidenci proteinurie, sníženého počtu neutrofilů, sníženého počtu
trombocytů, sníženého počtu leukocytů a PPE než pacienti bílého etnického původu, zatímco pacienti
bílého etnického původu měli vyšší incidenci únavy, hepatální encefalopatie, akutního poškození
ledvin, úzkosti, astenie, nauzey, trombocytopenie a zvracení.
EC
Incidence anémie, malátnosti, sníženého počtu neutrofilů, stomatitidy, sníženého počtu trombocytů,
proteinurie a PPE byla vyšší europoidního etnika, zatímco upacientek europoidního etnika byla vyšší incidence zánětu sliznic,
bolesti břicha, průjmu, infekce močových cest, snížení tělesné hmotnosti, hypomagnezemie, závrati,
astenie a únavy.
Hypertenze ve výchozím stavu
DTC
Upacientů shypertenzí ve výchozím stavu byla incidence hypertenze, proteinurie, průjmu a
dehydratace 3.nebo 4.stupně vyšší atito pacienti zaznamenali více závažných případů dehydratace,
hypotenze, plicní embolie, maligní pleurální efuze, atriální fibrilace agastrointestinálních příznaků
Porucha funkce jate
DTC
Upacientů sporuchou funkce jater ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze aPPE avyšší
incidence hypertenze, astenie, únavy ahypokalcemie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty
snormální funkcí jater.
HCC
Pacienti svýchozím skóre 6na stupnici Child-Pugh REFLECTselhání jater vporovnání spacienty s výchozím skóre CP 5. Případy hepatotoxicity a krvácení se také
vyskytovaly svyšší incidencí u pacientů se skóre CP 6vporovnání spacienty s CP skóre Porucha funkce ledvin
DTC
Upacientů sporuchou funkce ledvin ve výchozím stavu byla vyšší incidence hypertenze, proteinurie,
únavy, stomatitidy, periferního edému, trombocytopenie, dehydratace, prodlouženého QT intervalu na
elektrokardiogramu, hypotyreózy, hyponatremie, zvýšeného tyreostimulačního hormonu vkrvi
apneumonie 3.nebo 4.stupně ve srovnání spacienty snormální funkcí ledvin. Utěchto pacientů byla
také zaznamenána vyšší incidence renálních nežádoucích účinků atendence kvyšší incidenci jaterních
nežádoucích účinků.
HCC
Pacienti s výchozí poruchou funkce ledvin měli vyšší indidenci únavy, hypotyreózy, dehydratace,
průjmu, snížené chuti k jídlu, proteinurie a hepatální encefalopatie. Tito pacienti také měli vyšší
incidenci renálních nežádoucích účinků a arteriálních tromboembolií.
Pacienti stělesnou hmotností <60kg
DTC
Upacientů snízkou tělesnou hmotností hypokalcemie a hyponatremie 3.nebo 4.stupně atendence kvyšší incidenci snížené chuti kjídlu
3.nebo 4.stupně.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.