Lenvima

Farmakokinetické parametry lenvatinibu byly hodnoceny uzdravých dospělých subjektů, dospělých
subjektů sporuchou funkce jater, poruchou funkce ledvin asolidními nádory.
Absorpce
Lenvatinib je rychle absorbován po perorálním podání stmaxzpravidla pozorovaným od 1do 4hodin
po podání dávky. Jídlo nemá vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maximální
plazmatická koncentrace při podání zdravým subjektům spolu sjídlem je opožděna o2hodiny.
Absolutní biologická dostupnost nebyla učlověka stanovena; údaje ze studie hmotnostní bilance však
naznačují, že je vřádu 85%. Lenvatinib vykazoval dobrou biologickou dostupnost po perorálním
podání upsů Distribuce
Vazba lenvatinibu in vitrona lidské plazmatické proteiny je vysoká apohybuje se od 98% do 99%
glykoprotein aγ-globulin.
In vitrose poměr koncentrací lenvatinibu v plazmě avkrvi pohyboval od 0,598 do 0,608 Medián LENVIMA + Pembrolizumab7,2 žití
be
z p
rog
res
e
Výskyt PFSv6měsícíchVýskyt PFSve 12měsících
LENVIMA + Pembrolizumab54%31%Doxorubicin neboPaklitaxel34%1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.Čas Počet pacentů vriziku:
LENVIMA + Pembrolizumab
Doxorubicin neboPaklitaxel
Lenvatinib je substrátem P-glykoproteinu aBCRP. Lenvatinib není substrátem OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo transportér na apikální membráně
hepatocytů BSEP.
Upacientů se medián hodnoty zdánlivého distribučního objemu vrozmezí 50,5l až 92l abyl obecně konzistentní ve všech skupinách sdávkami od 3,2mg do 32mg.
Analogický zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu apohyboval se od 43,2 l do 121l.
Biotransformace
Bylo prokázáno, že cytochrom P450 3A4 je in vitropřevládající metabolismu lenvatinibu zprostředkovaném P450. Údaje in vivovšak naznačují, že významný podíl
celkové metabolizace lenvatinibu je zprostředkován jinou cestou než P-450. Ztoho vyplývá, že
induktory ainhibitory CYP3A4 in vivoměly minimální vliv na expozici lenvatinibu Vlidských jaterních mikrosomech byla demethylovaná forma lenvatinibu hlavní metabolit. M2’ aM3’, hlavní metabolity vlidské stolici, vznikly za přispění aldehyd-oxidázy
zM2, resp. zlenvatinibu.
Ve vzorcích plazmy odebraných do 24hodin po podání tvořil lenvatinib 97% radioaktivity
vradiochromatogramech plazmy, zatímco metabolit M2 tvořil dalších 2,5%. Podle AUClenvatinib 60% celkové radioaktivity vplazmě a 64% vkrvi.
Údaje ze studie hmotnostní bilance / studie vylučování naznačují, že se lenvatinib učlověka vrozsáhlé
míře metabolizuje. Hlavní metabolické cesty učlověka byly identifikovány jako oxidace aldehyd-
oxidázou, demethylace cestou CYP3A4, glutathionový konjugát seliminací O-arylové skupiny
glukuronidace, hydroláza glutathionové složky, degradace cysteinové složky aintramolekulární
přeskupení cysteinylglycinových acysteinových konjugátů snáslednou dimerizacímetabolické cesty jsou vsouladu súdaji získanými v in vitrostudiích svyužitím lidských
biomateriálů.
In vitro studie transportérů
Unásledujících transportérů OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 a BSEPbyla vyloučena klinicky
relevantní inhibice na základě vyřazení hodnot IC50>50 ×Cmax,nevázaný.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádnou inhibiční aktivitu vůči transportní činnosti
zprostředkované P-gp a BCRP indukce exprese P-gp mRNA.
Lenvatinib prokázal minimální nebo neprokázal žádný inhibiční účinek na OATP1B3 a MATE2-K.
Lenvatinib slabě inhibuje MATE
1. Ulidského jaterního cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu

aldehyd-oxidázy.
Eliminace
Koncentrace vplazmě klesají biexponenciálně po dosažení Cmax. Střední terminální exponenciální
poločas lenvatinibu činí přibližně 28hodin.
Po podání radioaktivně značeného lenvatinibu 6pacientům se solidními nádory byly přibližně dvě
třetiny radioaktivně značeného lenvatinibu eliminovány ve stolici ajedna čtvrtina vmoči.
Převládajícím analytem vexkrementech byl metabolit M3 M2’ Linearita/nelinearita
Závislost na dávce aakumulace
Upacientů se solidními nádory, kterým byla podána jednorázová dávka aopakované dávky
lenvatinibu jednou denně, se expozice lenvatinibu vrozmezí 3,2až 32mg jednou denně.
Lenvatinib vykazuje minimální akumulaci vustáleném stavu. Vtomto rozmezí se medián indexu
kumulace středně těžkou poruchou funkce bylo podobné jakou jiných solidních tumorů.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 10mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater byla hodnocena u6subjektů s těžkou poruchou jater shodnými demografickými parametry sloužilo jako kontrolní skupina aužívalo 10mg dávku. Expozice
lenvatinibu, podle hodnot AUC0-taAUC0-infupravených dle dávky, byla 119% normálu upacientů
slehkou poruchou funkce jater, 107% normálu upacientů se středně těžkou poruchou a180%
normálu upacientů stěžkou poruchou funkce jater. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v
plazmě subjektů sporuchou funkce jater byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla
pozorovánazávislost na koncentraci. Doporučené dávkování viz bod4.U pacientů s HCC nejsou dostatečné údaje u stupnice Child-Pugh B jater, 3 pacienti léčení lenvatinibemvpivotní studiiChild-Pugh C expozice může být u těchto populací pacientů zvýšena.
Medián poločasu byl srovnatelný usubjektů slehkou, středně těžkou atěžkou poruchou jater, jakož
iupacientů snormální funkcí jater apohyboval se vrozmezí od 26hodin do 31hodin. Procento
dávky lenvatinibu vyloučeného močí bylo nízké ve všech kohortách kohortáchPorucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 24mg dávce byla hodnocena u6subjektů slehkou,
středně těžkou atěžkou renální poruchou vporovnání s8zdravými subjekty se shodnými
demografickými parametry. Subjekty skonečným stadiem renálního onemocnění nebyly hodnoceny.
Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC0-infbyla usubjektů slehkou poruchou ledvin 101%,
upacientů se středně těžkou poruchou ledvin 90% aupacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
122%. Bylo zjištěno, že vazba na plazmatické bílkoviny v plazmě subjektů sporuchou funkce ledvin
byla podobná, jako u příslušných zdravých subjektů. Nebyla pozorována závislost na koncentraci.
Doporučené dávkování viz bod4.Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ
Podle farmakokinetické populační analýzy dat pacientů užívajících 24mg lenvatinibu jednou denně
neměl věk, pohlaví, tělesná hmotnost aetnický původ žádný klinicky relevantní vliv na clearance Pediatrická populace
Upediatrických pacientů nebyly provedeny studie.