Fingolimod mylan

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva
Kód ATC: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 lokalizovaný na nervových
buňkách centrálního nervového systému lymfocytech blokuje fingolimod fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede
k redistribuci lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce
snižuje infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly
zapojeny do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty
ukazují, že fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových
buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4–6 hodin po první 0,5mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15–20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní
imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není
fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba fingolimodem
vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty nejsou
fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu po dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne.
Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce.
Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu
nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek.
Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená
incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není
spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční
frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.
K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem a mechanizmem závislým na vápníku.
Léčba fingolimodem s jednorázovými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny
není spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEVa usilovného expiračního průtoku dávce. Léčba s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo
desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání 0,5 mg
a 1,25 mg u dospělých pacientů s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu
během předchozího roku. Expanded Disability Status Score zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená po registraci fingolimodu.
Studie D2301 studie fáze III zahrnující 1 272 pacientů Mediány hodnot pro výchozí charakteristiky byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.
Tabulka 1 Studie D2301 Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu
měsíců†
Poměr rizik 17 %
0,70 24 %
MR cílové parametry
Medián uplynutí 24 měsíců
0,0 Medián
20
Medián 24 měsíců
-0,7 † Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 bod, potvrzené po 3 měsících
** p < 0,001, *p < 0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MR analýza používala
vyhodnotitelný soubor údajů.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-
zaslepeného prodloužení studie z placeba na 0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mgstále 856 pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod 0,5 mg činil 0,22
Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem s relaps-remitentní formou roztroušené sklerózy skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309
Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu
měsíců†
Poměr rizik 25 %

0,83 29 %
MR cílové parametry
Medián uplynutí 24 měsíců
0,0 Medián Medián 24 měsíců
-0,71 † Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 bod, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MR analýza používala
vyhodnotitelný soubor údajů.

Studie D2302 studie fáze III s aktivní kontrolou 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdněMediány hodnot pro výchozí charakteristiky byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.
Tabulka 3 Studie D2302 Fingolimod
0,5 mg
Interferon
beta-1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů Podíl pacientů s progresí disability perzistující po dobu
měsíců†
Poměr rizik %
0,71 %
MR cílové parametry
Medián 0,0 Medián ve 12. měsíci
0,0 Medián 12 měsíců
-0,2 * p < 0,01,** p < 0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MR analýza používala
vyhodnotitelný soubor údajů.
Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie 12 měsících upacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
počtu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku,
předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.
Další analýzy údajů z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů
s vysoce aktivní formou relaps-remitentní roztroušené sklerózy.

22
Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost jednou denně podané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podle tělesné hmotnosti a měření expozice< 18 věku s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až < 18 let věku
Medián hodnot pro výchozí charakteristiky byl: věk 16 let, medián doby trvání choroby 1,5 roku
a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším nad > 40 kg medikací v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311
Fingolimod
0,25 mg nebo 0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické cílové parametry n = 107 N = 107#
Roční počet relapsů Roční počet nových nebo nově zvětšených T2 lézí n = 106 n = Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí na scan až do 24.
měsíce
n = 105 n = Upravený průměr 0,436** 1,Roční četnost výskytu mozkové atrofie z hodnot před
léčbou až do měsíce n = 96 n = Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jeden pacient randomizovaný na interferon beta-1a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p < 0,05;** p < 0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly provedeny na kompletním analyzovaném
souboru.