Eylea

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologika/látky určené k léčbě neovaskularizace v oblasti oka
ATC kód: S01LA
Aflibercept je rekombinantní fúzní protein skládající se z částí extracelulárních domén humánního
VEGF receptoru 1 a 2, fúzovaných na Fc fragment humánního IgG1.



Aflibercept se vyrábí rekombinantní DNA technologií v buňkách K1 ovarií křečíka čínského.

Aflibercept působí jako rozpustný falešný afinitou než jejich přirozené receptory a tím může inhibovat vazbu a aktivaci těchto příbuzných
receptorů VEGF.

Mechanismus účinku

Vaskulární endoteliální růstový faktor-A VEGF skupiny angiogenních faktorů, které mohou působit jako silné mitogenní, chemotaktické a
vaskulární permeabilitu ovlivňující faktory pro endoteliální buňky. VEGF působí přes dva
tyrosinkinázové receptory; VEGFR-1 a VEGFR-2 nacházející se na povrchu endoteliálních buněk.
PlGF se váže pouze na VEGFR-1, který se také nachází na povrchu leukocytů. Nadměrná aktivace
těchto receptorů působením VEGF-A může vést k patologické neovaskularizaci a nadměrné cévní
permeabilitě. PlGF může v těchto procesech synergicky působit s VEGF-A, a je také známo, že
podporuje leukocytární infiltraci a cévní zánět.

Farmakodynamické účinky

Vlhká forma VPMD

Vlhká forma VPMD je charakterizována patologickou choroidální neovaskularizací krve a tekutiny z CNV může způsobit ztluštění nebo edém sítnice a/nebo subretinální/intraretinální
hemoragii, které následně vedou ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených přípravkem Eylea s následnou jednou injekcí každé dva měsícezahájení léčby a také se snížila průměrná velikost CNV léze, což odpovídalo výsledkům, které byly
pozorovány u ranibizumabu 0,5 mg podávaného každý měsíc.

Ve studii VIEW1 došlo k průměrnému snížení CRT při vyšetření pomocí optické koherentní
tomografie 129 mikrometrů v 52. týdnu léčby ranibizumabem v dávce 0,5 mg každý měsíctaké ve studii VIEW2 k průměrnému snížení CRT na OCT přípravkem Eylea 2 mg podávaným každé dva měsíce a -139 mikrometrů ranibizumabem 0,5 mg
podávaným každý měsícSnížení velikosti CNV a snížení CRT byly obecně udržovány v druhém roce studií.

Studie ALTAIR provedená u japonských pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD ukázala
podobné výsledky jako studie VIEW s použitím 3 počátečních injekcí přípravku Eylea 2 mg
podávaných měsíčně, dále jedné injekce podávané po dalších 2 měsících s následným pokračováním
„treat and extend“ režimem s různými léčebnými intervaly do maximálního intervalu 16 týdnů podle předem stanovených kritérií. V týdnu 52 došlo k
průměrnému poklesu centrální tloušťky sítnice na OCT v týdnu 52 byl 68,3% a 69,1% ve skupinách s 2týdenní, respektive se 4týdenní úpravou
intervalu. V obou léčebných ramenech byl pokles CRT ve druhém roce studie ALTAIR obecně
udržen.

Studie ARIES byla navržená k posouzení non-inferiority přípravku Eylea 2 mg v dávkovacím režimu
„treat and extend“ zahájeným ihned po podání 3 úvodních injekcí podávaných měsíčně a jedné další
injekce podané po 2 měsících oproti dávkovacímu režimu „treat and extend“ zahájenému po 1 roce
léčby. U pacinetů vyžadujících dávkování častější než každých 8 týdnů alespoň jednou v průběhu
studie zůstala CRT vyšší, ale průměrné snížení CRT od výchozí hodnoty po hodnotu v týdnu 104 bylo
-160,4 mikrometrů, podobně jako u pacinetů léčených v intervalech každých 8 týdnů nebo méně
častých.




Makulární edém v důsledku CRVO a BRVO

U CRVO a BRVO dochází k retinální ischemii, která signalizuje uvolnění VEGF, který střídavě
destabilizuje těsná spojení a podporuje proliferaci endoteliálních buněk. Zvýšená tvorba VEGF souvisí
s rozpadem bariéry mezi krví a sítnicí, zvýšením vaskulární permeability, edémem sítnice a
komplikacemi spojenými s neovaskularizací.

U pacientů léčených 6 následnými injekcemi přípravku Eylea 2 mg jednou měsíčně byla pozorována
konzistentní, rychlá a silná morfologická odpověď VIBRANT u BRVO: -280 vs. -128 mikrometrůTento pokles od výchozího stavu CRT byl udržen do konce každé studie, týdne 100 u studie
COPERNICUS, týdne 76 u studie GALILEO a týdne 52 u studie VIBRANT.

Diabetický makulární edém

Diabetický makulární edém je následek diabetické retinopatie a je charakterizovaný zvýšenou cévní
permeabilitou a poškozením retinálních kapilár, což může vést ke ztrátě zrakové ostrosti.

U pacientů léčených přípravkem Eylea, z nichž většina byla klasifikována jako pacienti s diabetem
typu II, byla brzy po zahájení léčby pozorována rychlá a masivní morfologická odpověď DRSS
Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo statisticky významné větší průměrné snížení CRT od
výchozího stavu do týdne 52 pozorováno u pacientů léčených přípravkem Eylea než v kontrolní
skupině léčené laserem, -192,4 a -183,1 mikrometrů pro skupiny léčené přípravkem Eylea 2Q8 a -66,a -73,3 mikrometrů pro kontrolní skupiny, v uvedeném pořadí. V týdnu 100 bylo udrženo snížení -
195,8 a -191,1 mikrometrů pro skupiny Eylea 2Q8 a -85,7 a -83,9 mikrometrů pro kontrolní skupiny
ve studiích VIVIDDME a VISTADME, v uvedeném pořadí.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME bylo předem definovaným způsobem hodnoceno zlepšení o
≥ 2 stupně VIVIDDME a u 98,3 % pacientů ve studii VISTADME. V 52. týdnu došlo ke zlepšení o ≥ 2 stupně úrovně7,5 % a 14,3 % v kontrolních skupinách. V týdnu 100 byla příslušná procenta 32,6 % a 37,1 % ve
skupinách léčených přípravkem Eylea 2Q8 a 8,2 % a 15,6 % v kontrolních skupinách.

Studie VIOLET srovnávala 3 různé dávkovací režimy přípravku Eylea 2 mg v léčbě DME po
proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě
jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. V týdnu 52 a v týdnu studie, to je ve druhém a třetím roce léčby, průměrné změny CRT byly klinicky podobné v režimu
„treat and extend“ v týdnu 52 a 2,3; -13,9 a -15,5 mikrometrů v týdnu 100.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Myopická chorioideální neovaskularizace patologickou myopií. Vyvíjí se v důsledku mechanismu hojení rány, které následuje po rupturách
Bruchovy membrány a představuje nejnebezpečnější zrak ohrožující příhodu u patologické myopie.

U pacientů léčených přípravkem Eylea ve studii MYRROR s dalšími injekcemi podávanými v případě přetrvávání nebo rekurence onemocněníbrzy po zahájení léčby ve prospěch přípravku Eylea v týdnu 24

skupiny léčené přípravkem Eylea 2 mg a kontrolní skupinou, v uvedeném pořadído týdne 48.
Navíc poklesla průměrná velikost CNV léze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vlhká forma VPMD

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s vlhkou formou VPMD VIEW2Věk pacientů se pohyboval od 49 do 99 let s průměrným věkem 76 let. V těchto klinických
hodnoceních bylo přibližně 89 % ve věku 65 let nebo starších a přibližně 63 % studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1:1:1 do 1 ze 4 dávkovacích režimů:

12Q8234
Ve druhém roce studií pokračovali pacienti v léčbě na dávce, do které byli původně randomizováni,
ale s upraveným plánem dávkování na základě výsledků vyšetření zraku a anatomických poměrů při
protokolem definovaném maximálním intervalu dávkování 12 týdnů.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů v souboru podle protokolu, u
kterých byl udržen zrak, to znamená ztráta méně než 15 písmen zrakové ostrosti v týdnu 52 oproti
výchozímu stavu.

Ve studii VIEW1 byl zrak udržen v týdnu 52 u 95,1 % pacientů ve skupině přípravku Eylea 2Q8 ve
srovnání s 94,4 % pacientů ve skupině ranibizumabu 0,5Q4. Ve studii VIEW2 byl zrak udržen
v týdnu 52 u 95,6 % pacientů ve skupině přípravku Eylea 2Q8 ve srovnání s 94,4 % pacientů ve
skupině ranibizumabu 0,5Q4. V obou studiích přípravek Eylea prokázal, že není horší že je klinicky ekvivalentní skupině léčené ranibizumabem 0,5Q4.

Podrobné výsledky kombinované analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1 níže.



Tabulka 2: Výsledky účinnosti v týdnu 52 studií VIEW1 a VIEW2B
Výsledek účinnosti Eylea 2Q8 Eúvodních měsíčních dávkách
Ranibizumab 0,5Qtýdny
týden 52 týden 96 týden 52 týden 96
Průměrný počet injekcí od
výchozího stavu. 7,6 11,2 12,3 16,Průměrný počet injekcí od
týdne 52 do 96. 4,2 4,Podíl pacientů se ztrátou
< 15 písmen oproti
výchozímu stavu 95,33 %BRozdílC0,9 %
0,8 %
Průměrná změna BCVA
podle měření pomocí skóre
písmen ETDRSAvýchozího stavu.
8,40 7,62 8,74 7,Rozdíl v průměrné změně
LS A-0,-0,Podíl pacientů se ziskem ≥
15 písmen oproti
výchozímu stavu.
30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 %
RozdílC-1,5 %
1,8 %


A ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.
LS: Průměry nejmenších čtverců PPS: Per Protocol Set BObservation Carried Forward, LOCFostrostí v týdnu 52, což je soubor dle protokolu Cve prospěch přípravku Eylea.
DEF



Obrázek 1. Průměrná změna zrakové ostrosti
od výchozího stavu do týdne 96 pro kombinovaná
data ze studií VIEW1 a VIEW



V kombinované analýze dat ze studií VIEW1 a VIEW2 prokázal přípravek Eylea klinicky významné
změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli účinnosti
dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci Questionnaire, NEI VFQ-25změn byla podobná jako v publikovaných studiích, které odpovídaly zisku 15 písmen při nejlépe
korigované ostrosti zraku
V druhém roce studií byla účinnost obecně udržena do posledního hodnocení v týdnu 96, a u 2-4 %
pacientů bylo třeba podávat všechny injekce po měsíci a třetině pacientů bylo třeba podat minimálně
jednu injekci v jednoměsíčním léčebném intervalu.

Snížení průměrné plochy CNV bylo patrné ve všech skupinách v obou studiích.

Výsledky účinnosti u všech hodnocených podskupin ostrosti, typu léze, velikosti lézecelkové populace.

ALTAIR byla 96týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená studie u 247 japonských pacientů s
dosud neléčenou vlhkou formou VPMD, která byla navržena k posouzení účinnosti a bezpečnosti
přípravku Eylea po dvou různých úpravách intervalu dávkování.

Všichni pacienti dostávali dávky přípravku Eylea 2 mg měsíčně po dobu 3 měsíců a následovala jedna
injekce po dalším 2měsíčním intervalu. V týdnu 16 byli pacienti randomizováni v poměru 1: 1 do
dvou léčebných skupin: 1v režimu „treat and extend“ se 4týdenní úpravou intervalu. O prodloužení nebo zkrácení intervalu
léčby bylo rozhodnuto na základě vizuálních a/nebo anatomických kritérií definovaných protokolem s
maximálním intervalem léčby 16 týdnů pro obě skupiny.

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty až do
týdne 52. Sekundární cílové ukazatele účinnosti představovaly podíl pacientů, kteří neztratili ≥ písmen, a podíl pacientů, kteří získali nejméně 15 písmen BCVA od výchozí hodnoty až do týdne 52.

Týdny
EYLEA 2 mg Q8 týdny*
týdny
Ranibizumab 0,5 mg Q4 týdny* Průměrná změna zrakové ostrosti


V týdnu 52 pacienti ve skupině s režimem „treat and extend“ s 2týdenní úpravou intervalu získali
průměrně 9,0 písmen od výchozí hodnoty ve srovnání s 8,4 písmeny u pacientů ve skupině se 4týdenní
úpravou intervalu [LS průměrný rozdíl písmen kteří neztratili ≥ 15 písmen ve dvou léčebných skupinách, byl podobný úpravou režimu a 95,9% ve skupině se 4týdenní úpravouv týdnu 52, byl 32,5% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 30,9% ve skupině se 4týdenní
úpravou intervalu42,3% ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 49,6% ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu.
Kromě toho ve skupině se 4týdenní úpravou došlo u 40,7% pacientů k prodloužení léčebného
intervalu na 16 týdnů. Při poslední návštěvě do týdne 52 mělo 56,8% pacientů ve skupině s 2týdenní
a 57,8% pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci
v intervalu 12 týdnů nebo déle.

Ve druhém roce studie byla účinnost obecně udržena až do posledního hodnocení v týdnu 96 včetně, a
to s průměrným ziskem 7,6 písmen od výchozí hodnoty pro skupinu s 2týdenní úpravou a 6,1 písmen
pro skupinu se 4týdenní úpravou intervalu. Podíl pacientů, u nichž byl interval léčby prodloužený na
12 týdnů nebo déle, byl 56,9 % ve skupině s 2týdenní úpravou intervalu a 60,2 % ve skupině se
4týdenní úpravou intervalu. Při poslední návštěvě před týdnem 96 mělo 64,9 % pacientů ve skupině s
2týdenní a 61,2 % pacientů ve skupině se 4týdenní úpravou intervalu naplánovanou svoji další injekci
v intervalu 12 týdnů nebo delším. Během druhého roku léčby pacienti ve skupině s 2týdenní a
4týdenní úpravou intervalu dostali v průměru 3,6, respektive 3,7 injekcí. Během 2letého období léčby
dostali pacienti v průměru 10,4 injekcí.

Oční a systémové bezpečnostní profily byly podobné těm, které byly pozorovány v pivotních studiích
VIEW1 a VIEW2.

ARIES byla 104týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u pacientů s dosud neléčenou vlhkou formou VPMD navržená k posouzení non-inferiority z hlediska
účinnosti i bezpečnosti dávkovacího režimu „treat and extend“ zahájeného po 3 po sobě jdoucích
měsíčních dávkách následovaných prodloužením na 2měsíční léčebný interval oproti dávkovacímu
režimu treat and extend zahájenému po prvním roce léčby.

Studie ARIES také posuzovala procentuální podíl pacientů, kteří na základě rozhodnutí zkoušejícího
vyžadovali léčbu častější než každých 8 týdnů. Z 269 pacientů 62 dostávalo častější dávkování
alespoň jednou v průběhu studie.Tito pacienti zůstali ve studii a dostávali léčbu dle nejlepšího
klinického úsudku zkoušejícího, ale ne častěji než každé 4 týdny a poté mohly být jejich léčebné
intervaly znovu prodlouženy. Průměrný léčebný interval po rozhodnutí léčit častěji byl 6,1 týdnů.
BCVA v týdnu 104 byla u pacientů vyžadujících intenzivnější léčbu alespoň jednou v průběhu studie
nižší ve srovnání s pacienty, kteří toto nevyžadovali a průměrná změna BCVA na konci studie ve
srovnání s výchozí hodnotou byla +2,3 ± 15,6 písmen. Mezi pacienty léčenými častěji si jich 85,5 %
udrželo vizus, tj. ztratilo méně než 15 písmen a 19,4 % získalo 15 nebo více písmen. Bezpečnostní
profil pacientů léčených častěji než každých 8 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními údaji ze studií
VIEW 1 a VIEW 2.

Makulární edém v důsledku CRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných předstíranou s makulárním edémem v důsledku CRVO léčenými a hodnotitelnými pro účinnost randomizovaných k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 18 % věku 75 let nebo starších. V obou studiích byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do léčby
přípravkem Eylea 2 mg podávaného každé 4 týdny předstírané


Po 6 po sobě následujících měsíčních injekcích dostali pacienti léčbu pouze, pokud splnili předem
specifikovaná kritéria pro opětovnou léčbu, kromě pacientů v kontrolní skupině ve studii GALILEO,
kteří dále dostávali předstírané injekce všichni pacienti léčeni, pokud byla splněna předem specifikovaná kritéria.

V obou studiích byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří získali minimálně
15 písmen na BCVA v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem. Sekundárním cílovým ukazatelem
účinnosti byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve srovnání s výchozím stavem.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea v obou
studiích. Maximálního zlepšení zrakové ostrosti bylo dosaženo v měsíci 3 s následnou stabilizací
zrakové ostrosti a CRT až do 6 měsíců. Statisticky významný rozdíl byl udržen až do týdne 52.

Podrobné výsledky z analýzy obou studií jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 2 níže.


Tabulka 3: Parametry účinnosti v týdnu 24, 52 a 76/100
Parametry účinnosti COPERNICUS GALILEO
24 týdnů 52 týdnů 100 týdnů 24 týdnů 52 týdnů 76 týdnů
Eylea
mg QKontr
ola

Eylea
mg
Kontrola
E
Eylea Fmg
Kontrola
E,F
Eylea
mg QKontrola

Eylea
mg
Kontrola

Eylea Gmg
Kontrola
G
Podíl pacientů se ziskem ≥
15 písmen od výchozího stavu 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 %
Vážený rozdílA,Bp = 0,
38,3 %
27,9 %
42,7
28,0 %
42,6p = 0,
p-hodnota p < 0,0001 p = 0,0006 p < 0,0001 p = 0,0004
Průměrná změna v BCVACměřená podle skóre písmen
ETDRSC17,-4,16,3,13,1,18,3,16,3,13,6,Rozdíl v průměru LS A,C,Dp < 0,
14,18,7 13,2 p = ,
p-hodnota p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

ABa Evropa vs Asie/Pacifik pro studii GALILEOCETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje
SD: Standard Deviation - Standardní odchylka
LS: Least Square - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
DAsie/Pacifik pro studii GALILEOE

Ftýdne 96; pacienti měli povinné čtvrtletní návštěvy, ale mohli mít návštěvy každé 4 týdny, podle potřeby
Gtýdne 68; pacienti měli povinné návštěvy každých 8 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 76/100 podle léčebné
skupiny ve studiích COPERNICUS a GALILEO


Ve studii GALILEO mělo 86,4 % pacientů v rameni s předstíranou bylo 91,8 % Týdny
Týdny
Kontrolní skupina
Ukazuje převedení kontrolní skupiny na PRN léčbu přípravkem EYLEA 2 mg
Průměrná změna zrakové ostrosti

Průměrná změna zrakové ostrosti

Fixní měsíční
dávkování
Fixní měsíční
dávkování
PRN s měsíčními
intervaly sledování
PRN s měsíčními
intervaly sledování
PRN s prodlouženými
intervaly sledování
PRN s prodlouženými
intervaly sledování
léčbou. Tyto podíly byly udrženy v týdnu 76 s 84,3 %
Ve studii COPERNICUS mělo 67,5 % pacientů ve skupině s předstíranou Eylea a 78 % týdne 24 nárok na léčbu přípravkem Eylea.

Příznivý účinek léčby přípravkem Eylea na zrakovou funkci byl u základních podskupin pacientů
s perfuzí a bez perfuze obdobný. Léčebné účinky v ostatních hodnotitelných podskupinách podle věku, pohlaví, rasy, výchozí zrakové ostrosti, doby trvání CRVOobecně výsledkům u celkové populace.

V kombinované analýze dat ze studií GALILEO a COPERNICUS prokázal přípravek Eylea klinicky
významné změny oproti výchozímu stavu v předem specifikovaném sekundárním cílovém ukazateli
účinnosti dotazníku Národního očního institutu pro oční funkci Function Questionnaire, NEI VFQ-25studiích, což odpovídalo zisku 15 písmen u nejlépe korigované zrakové ostrosti Acuity, BCVA
Makulární edém v důsledku BRVO

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s makulárním edémem v důsledku BRVO
účinnosti 181 pacientů s průměrným věkem 65 let. Ve studii BRVO bylo přibližně 58 % léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 23 % starších. V této studii byli pacienti náhodně přiřazeni v poměru 1:1 buď k léčbě přípravkem Eylea mg aplikovaným každých 8 týdnů po 6 úvodních injekcích aplikovaných jednou měsíčně nebo k léčbě
fotokoagulací laserem aplikované na počátku léčby kontrolní skupině léčené laserem mohli být na počátku týdne 12 dodatečně léčeni fotokoagulací
laserem specifikovaných kritérií mohli pacienti ve skupině léčené laserem od týdne 24 obdržet záchrannou
léčbu přípravkem Eylea 2 mg, podávanou každé 4 týdny po dobu 3 měsíce následovanou léčbou
každých 8 týdnů.

Ve studii VIBRANT byl primárním cílovým parametrem poměr pacientů, kteří dosáhli hodnotu
alespoň 15 písmen v BCVA v týdnu 24 ve srovnání se stavem na počátku léčby, a skupina léčená
přípravkem Eylea byla lepší
Sekundární cílový parametr účinnosti ve studii VIBRANT byla změna zrakové ostrosti v týdnu 24 ve
srovnání se stavem na počátku léčby, která byla statisticky významná ve prospěch přípravku Eylea.
Průběh zlepšení zraku byl rychlý a maxima bylo dosaženo ve 3 měsících s udržením účinku až do 12.
měsíce.

67 pacientů ve skupině léčené laserem dostávalo záchrannou léčbu přípravkem Eylea na počátku týdne
24 o 5 písmen.

Podrobné výsledky z analýzy studie VIBRANT jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 níže.

Tabulka 4: Parametry účinnosti v týdnu 24 a v týdnu 52 VIBRANT

Parametry účinnosti VIBRANT
24 týdnů 52 týdnů
Eylea 2mg QAktivní kontrola
Eylea 2mg QAktivní
kontrola
2mgEPodíl pacientů se ziskem
≥15 písmen oproti
výchozímu stavu 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 %
Vážený rozdíl A,B p-hodnota
26,6 %
p=0, 16,2 %
p=0,
Průměrná změna BCVA
podle měření pomocí
skóre písmen ETDRS od
výchozího stavu 17,6,17,12,2 Rozdíl v průměru LS A,C
p-hodnota
10,p<0, 5,p=0,0035F
ABupraveného na region Cvýchozí kategorie BCVA a výchozí BCVA jako kovariát
DEEylea, pokud splňovaly alespoň jedno předem specifikované kritérium zařaditelnosti. Celkem 67 subjektů
v této skupině obdrželo přípravek Eylea jako záchrannou léčbu. Fixní režim pro přípravek Eylea jako
záchrannou léčbu byl tři krát Eylea 2 mg každé 4 týdny následované injekcemi každých 8 týdnů.
F
Obrázek 3: Průměrná změna BCVA podle měření pomocí skóre písmen ETDRS od výchozího stavu
do týdne 52 ve studii VIBRANT


Na počátku léčby byl poměr pacientů s perfuzí ve skupině s přípravkem Eylea 60 % a ve skupině
léčené laserem 68 %. V týdnu 24 byl tento poměr 80 % a 67 %. Ve skupině s přípravkem Eylea byl
poměr pacientů s perfuzí udržován do týdne 52. Ve skupině léčené laserem, kde byli pacienti vhodní
pro záchrannou léčbu přípravkem Eylea od týdne 24, se do týdne 52 zvýšil poměr pacientů s perfuzí
na 78 %.

Diabetický makulární edém

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických,
dvojitě zaslepených studiích s aktivní kontrolou u pacientů s DME 862 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost, 576 přípravkem Eylea. Věk pacientů se
pohyboval od 23 do 87 let s průměrným věkem 63 let. V DME studiích bylo přibližně 47 % pacientů přiřazených k léčbě přípravkem Eylea ve věku 65 let nebo starších a přibližně 9 % ve věku 75 let nebo starších. Většina pacientů v obou studiích měla diabetes mellitus II.typu.
V obou studiích byli pacienti náhodně zařazeni v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů dávkování:
12Q823Od 24. týdne byli pacienti, kteří splnili předem specifikovaný práh zrakové ztráty, zařaditelní do
dodatečné léčby: pacienti ve skupinách léčených přípravkem Eylea mohli dostat laserovou léčbu a
pacienti v kontrolní skupině mohli dostat přípravek Eylea.

V obou studiích byla primárním cílovým ukazatelem účinnosti průměrná změna od výchozího stavu v
BCVA v týdnu 52, a obě skupiny přípravku Eylea 2Q8 a Eylea 2Q4 prokázaly statistickou
významnost a byly lepší týdne 100.

Podrobné výsledky z analýzy studií VIVIDDME a VISTADME jsou uvedeny v tabulce 5 a na obrázku níže.
Kontrolní skupina Týdny
Průměrná změna zrakové ostrosti


Tabulka 5: Parametry účinnosti v týdnu 52 a v týdnu 100
Parametry účinnosti VIVIDDME VISTADME
52 týdnů 100 týdnů 52 týdnů 100 týdnů
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Eylea
mg Q8 A
Eylea
mg QAktivní
kontrola
Průměrná změna v
BCVA měřená podle
skóre písmen ETDRS E
od výchozího stavu
10,
10,
1,
9,4 11,4 0,7 10,
12,
0,
11,1 11,5 0,Rozdíl v průměru
LSB,C,E
9,
9,

8,
10,
10,
12,

10,
10,

Podíl pacientů se
ziskem ≥15 písmen od
výchozího stavu 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 %

33,1%

38,3 %

13,0 %
Upravený
rozdíl D,C,E

24 %
34,9
23 %


19 %

26,1 %


23 %

34 %


20,1 %

25,8 %



A Po zahájení léčby 5 injekcemi aplikovanými v měsíčním intervalu B Průměr minimálních čtverců C Rozdíl u přípravku Eylea minus aktivní kontrola D Rozdíl s intervalem spolehlivosti JaponskoE BCVA: Best Corrected Visual Acuity - Nejlépe korigovaná zraková ostrost
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward - Poslední získané údaje
LS: Least Square Means - Průměry minimálních čtverců odvozených z modelu ANCOVA
CI: Confidence Interval - Interval spolehlivosti
Obrázek 4: Průměrná změna BCVA podle měření skóre písmen ETDRS od výchozího stavu do
týdne 100 ve studiích VIVIDDME a VISTADME



Léčebné účinky u hodnotitelných podskupin zraková ostrost, předchozí anti-VEGF léčbaodpovídaly výsledkům u celkové populace.

Ve studiích VIVIDDME a VISTADME dostávalo 36 léčbu, v uvedeném pořadí, s 3měsíční nebo delší dobou bez léčby v podskupině pacientů, kteří měli předchozí léčbu VEGF inhibitorem, byly podobné jako u pacientů,
kteří léčbu VEGF inhibitorem neměli.

Pacienti s bilaterálním onemocněním byli zařaditelní do léčby pomocí anti-VEGF na jejich druhém
oku, pokud bylo posouzeno lékařem, že je to nutné. Ve studii VISTADME dostalo 217 pacientů léčených přípravkem Eylea bilaterální injekce přípravku Eylea do týdne 100; ve studii
VIVIDDME dostalo 97 druhého oka.

Nezávislá srovnávací studie striktních kritérií při měření OCT a kritérií pro opětovnou léčbu zraku. Ve skupině léčené
afliberceptem VISTADME, zatímco celková účinnost ve skupině léčené afliberceptem ve studii Protocol T byla
Průměrná změna zrakové ostrosti


Průměrná změna zrakové ostrosti


Týdny
Týdny
EYLEA 2mg Q8 týdny EYLEA 2mg Q4 týdny
Aktivní kontrola srovnatelná se skupinou Eylea 2Q8 ve studiích VIVIDDME and VISTADME. Ve studii Protocol T byl
pozorován průměrný zisk 13,3 písmen, přičemž 42 % pacientů získalo nejméně 15 písmen ve srovnání
s výchozím stavem. Výsledky týkající se bezpečnosti ukázaly, že celková incidence očních a neočních
nežádoucích účinků studiích a mezi studiemi.

Studie VIOLET, 100týdenní multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná studie u
pacientů s DME srovnávala 3 různé dávkovací režimy přípravku Eylea 2 mg v léčbě DME po
proběhlém nejméně jednom roce léčby ve fixních intervalech, kdy léčba byla zahájena 5 po sobě
jdoucími měsíčními dávkami následovanými dávkováním každé 2 měsíce. Studie hodnotila non-
inferioritu přípravku Eylea 2 mg dávkovaného podle režimu treat and extend mezi injekcemi byly udržovány na minimu 8 týdnů a postupně prodlužovány na základě anatomických
a klinických výsledkůsledování každé 4 týdny a dostávali injekci dle potřeby na základě klinických a anatomických
výsledkůtřetím roce léčby.

Primární ukazatel účinnosti skupině 2T&E a 1,7 ± 6,8 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,4 ± 6,7 písmen ve skupině 2Q8,
ukázal statistickou non-inferioritu od výchozí hodnoty do týdne 100 byly konzistentní s výsledky v 52. týdnu: -0,1 ± 9,1 písmen ve
skupině 2T&E a 1,8 ± 9,0 písmen ve skupině 2PRN ve srovnání s 0,1 ± 7,2 písmen ve skupině 2Q8.
Průměrný počet injekcí v průběhu 100 týdnů byl 12,3; 10,0 a 11,5 pro 2Q8 fix, 2T&E a 2PRN.

Oční a systémový bezpečnostní profil u všech 3 léčebných skupin byl podobný profilu pozorovanému
v pivotních studiích VIVID a VISTA.

Ve skupině 2T&E bylo prodloužení a zkrácení intervalů na zvážení lékaře; ve studii bylo doporučeno
prodlužování o 2 týdny.

Myopická chorioideální neovaskularizace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eylea byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené studii kontrolované „sham“ ramenem u dosud neléčených myopickou CNV. Celkem 121 pacientů bylo léčených a hodnotitelných pro účinnost Eyleastudii bylo přibližně 36 % nebo starších a přibližně 10 %
Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 3:1 do léčby buď 2 mg přípravku Eylea intravitreálně nebo
do léčby předstíranými podávanými měsíčně v případě přetrvávání onemocnění nebo jeho rekurence do týdne 24, kdy byl
hodnocen primární cílový ukazatel. V týdnu 24 byli pacienti, kteří byli v úvodu randomizováni do
předstírané obou skupinách dále zařaditelní do podání dalších injekcí v případě přetrvávání nebo rekurence
onemocnění.

Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný ve prospěch přípravku Eylea pro primární
cílový ukazatel kteří získali 15 písmen v BCVAukazatelích byly udrženy do týdne 48.

Podrobné výsledky z analýzy studie MYRROR jsou uvedeny v tabulce 6 a na obrázku 5 níže.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 24 pro plnou analýzu s LOCFA
Výsledky účinnosti MYRROR
24 týdnů 48 týdnů
Eylea 2 mg
Sham
Eylea 2 mg
Sham/
Eylea 2 mg
Průměrná změna v BCVABskóre písmen ETDRS od výchozího stavu
12,-2,13,3,Rozdíl v průměru LS C,D,E 14,9,Podíl pacientů se ziskem ≥15 písmen od
výchozího stavu 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %
Vážený rozdíl D,F29,2 %
21,0 %
ABETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: Standard Deviation - Standardní odchylka
CDEFzemě
Obrázek 5: Průměrný změna zrakové ostrosti od výchozího stavu do týdne 48 podle léčebné
skupiny pro studii MYRROR



EYLEA 2 mg Kontrolní skupina
Průměrná změna zrakové ostrosti


Týdny
Pediatrická populace

Retinopatie nedonošených
Účinnost, bezpečnost a snášenlivost přípravku Eylea 0,4 mg při léčbě ROP u předčasně narozených
dětí byla hodnocena na základě 6měsíčních údajů z multicentrické, randomizované, 2ramenné,
otevřené studie FIREFLEYE s paralelními skupinami, která byla navržena tak, aby hodnotila
přípravek Eylea 0,4 mg podávaný intravitreální injekcí ve srovnání s laserovou fotokoagulační terapií
Mezinárodní klasifikace pro retinopatii nedonošených Prematurity
• ROP zóna I, stadium 1+, 2+, 3 nebo 3+ nebo
• ROP zóna II, stadium 2+ nebo 3+ nebo
• AP-ROP
Pacienti vhodní k zařazení do studie měli maximální gestační věk při narození 32 týdnů nebo
maximální porodní hmotnost 1 500 g. Pacienti v den léčby vážili > 800 g.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě intravitreálně podaným přípravkem Eylea 0,4 mg
nebo k terapii laserem. Všech 113 pacientů léčených na začátku studie n = 38
Úspěch léčby byl definován jako absence aktivní ROP a výsledných nepříznivých strukturálních změn
v obou očích po 24 týdnech od zahájení léčby ve studii. Kritérium úspěšnosti přípravkem Eylea 0,04 mg oproti konvenční terapii laseremúspěšnost léčby byla numericky mírně vyšší u přípravku Eylea 0,4 mg NEXT tendenci potvrdit dlouhodobou účinnost přípravku Eylea 0,4 mg.

Většina pacientů léčených přípravkem Eylea 0,4 mg dostala jednu injekci na léčené oko a většina byla léčena bilaterálně
Tabulka 7: Výsledky v týdnu 24
Úspěch léčby
Léčba Odhadovaná
pravděpodobnost
odpovědi90% CI2 Porovnání Léčebný
rozdíl90% CI2, Eylea 0,4 mg
85,5 % 91,3 %Eylea 0,4 mg
vs. laser
3,4 % 16,2 %Laser
82,1 % 90,8 %
Výsledky na základě Bayesovské analýzy s použitím neinformativních předběžných distribucí.
Medián posteriorní distribuce
CI: interval důvěryhodnosti Kritérium úspěchu: dolní limit 90% CI nad -5 %

Během 24 týdnů studie přešel na jinou léčebnou metodu z důvodu nedostatečné odpovědi nižší podíl
pacientů ve skupině s přípravkem Eylea 0,4 mg než ve skupině s laserem Nepříznivé strukturální výsledky byly hlášeny u podobného podílu pacientů ve skupině s přípravkem
Eylea 0,4 mg
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Eylea u všech podskupin pediatrické populace u vlhké formy VPMD, CRVO, BRVO,
DME a myopické CNV pro léčivé přípravky navíc rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Eylea u následujících podskupin pediatrické populace s ROP: novorozenci narození v termínu,
kojenci, děti a dospívající.