Eviplera

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku Eviplera s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu
200 mg, jednou potahovou tabletou rilpivirinu potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg, byla stanovena po podání jednorázové dávky
zdravým jedincům po jídle. Po perorálním podání přípravku Eviplera zdravým jedincům s jídlem je
emtricitabin rychle a v rozsáhlé míře absorbován s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou po
2,5 hodinách po podání dávky. Maximální koncentrace tenofoviru byly v plazmě pozorovány do
hodin a maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu se obvykle dosahuje do 4–5 hodin. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a je konvertován na tenofovir. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých
tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Perorální biologická dostupnost tenofoviru po podání tablet
tenofovir-disoproxilu pacientům nalačno byla přibližně 25 %. Absolutní biologická dostupnost
rilpivirinu není známa. Podání přípravku Eviplera zdravým dospělým jedincům s lehkým jídlem
srovnání s podáním nalačno. Cmax a AUC rilpivirinu se zvýšily o 34 %, respektive o 9 % a o 26 %, respektive o 16 % o 28 % ovlivněny jídlem. Aby se docílilo optimální absorpce, musí se přípravek Eviplera užívat s jídlem bod 4.2
Distribuce

Distribuční objem po intravenózním podání byl po podání samostatných složek emtricitabinu
a tenofoviru přibližně 1 400 ml/kg a 800 ml/kg. Po perorálním podání samostatných složek
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin a tenofovir široce distribuovány do celého
lidského organizmu. Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala
nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml. In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské
plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do
25 μg/ml byla vazba tenofoviru na proteiny plazmy nebo proteiny séra in vitro méně než 0,7 %, resp.
7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové
skupiny, přičemž vzniká 3‘-sulfoxid diastereoisomer glukuronovou, přičemž vzniká 2‘-O-glukuronid rilpivirin-hydrochlorid primárně prochází oxidačním metabolismem zprostředkovaným systémem
CYP3A. Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro
enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku
zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace
léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5‘-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za
glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázové perorálně podané
dávce [14C]rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity nalézt ve stolici a asi 6,1 % v moči. Z podané
dávky bylo v nezměněné formě rilpivirinu nalezeno 25 % ve stolici. Jenom stopové množství
rilpivirinu v nezměněné formě
Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než stupeň glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní
tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas
eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Farmakokinetika ve zvláštních skupinách pacientů

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve sledovaném věkovém
rozmezí byli ve věku 65 let nebo starší.

Pohlaví
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná jak u pacientů tak u pacientek. U rilpivirinu
nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Etnikum
Nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace
Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících 18 leta dospívajících se studuje. Pro nedostatek údajů nelze u pediatrických pacientů doporučit dávkování

Porucha funkce ledvin
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera jednou denně
pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil přípravku Eviplera však dosud nebyly u pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto má používat u pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin pouze v případě, že se potenciální přínos léčby považuje za převažující její
možné riziko
Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout pomocí
kombinované tablety
Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu
200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch
funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí CrCl ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCL = 50–79 ml/min; středně těžká
porucha funkce při CrCl = 30–49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10–29 ml/min
Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 25 poruchou funkce ledvin.

Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 009 s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin hemodialýzu, se podstatně zvýšila léková expozice v čase mezi dialýzami a to během 72 hodin na
53
U pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci
s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí CrCl mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku
denně, měla 2 až 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu
ledvinami je zanedbatelné. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů v ESRD se
plazmatické koncentrace mohou zvýšit z důvodu změn v absorpci, distribuci a/nebo metabolismu jako
sekundární projev renální dysfunkce. Protože se rilpivirin vysoce váže na proteiny plazmy, je
nepravděpodobné, že by byl významně odstraňován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou bod 4.9
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by se měl přípravek Eviplera používat s opatrností.
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater používání přípravku Eviplera u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve studii porovnávající 8 pacientů
s lehkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater dávkách rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater. Rilpivirin nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce
jater vyloučit významně zvýšená expozice farmakologicky aktivnímu, volnému rilpivirinu.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle CPT
klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru
nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto
jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 s 289 a 305
Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná jako
farmakokinetika u zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HIV.

Farmakokinetická analýza pro tuto populaci naznačuje, že souběžná infekce virem hepatitidy B nebo C
nemá klinicky významný vliv na expozici rilpivirinu.

Přechod z režimu založeného na efavirenzu
Údaje o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 rilpivirinu nemá vliv na antivirovou účinnost přípravku Eviplera. V důsledku poklesu plazmatických
hladin efavirenzu se indukční účinek snížil a koncentrace rilpivirinu se začaly normalizovat. Během
poklesu plazmatických hladin efavirenzu a zvyšování plazmatických hladin rilpivirinu nebyly po
přechodu u žádného z pacientů ve stejnou dobu hladiny efavirenzu nebo rilpivirinu pod jejich
příslušnými hodnotami IC90. Při přechodu z režimu obsahujícího efavirenz není potřebná žádná
úprava dávky.

Těhotenství a období po porodu
Po užití rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně jako součásti antiretrovirového režimu byla celková
expozice rilpivirinu nižší během těhotenství s hodnotami v období po porodu. Snížení expozice nevázané volné frakce rilpivirinu během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu bylo méně výrazné než u celkové expozice
rilpivirinu.

U žen užívajících rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty pro celkové hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin rilpivirinu o 21 %, 29 %, resp.
o 35 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly
hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin o 20 %, 31 %, resp. o 42 % nižší v porovnání s hodnotami v období po
porodu.