EVIPLERA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirinum 25 mg hydrochloridum
Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktosy a 4 mikrogramy hlinitého laku
oranžové žluti
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Fialovo-růžová potahovaná tableta tvaru tobolky o rozměrech 19 mm x 8,5 mm, na jedné straně je
vyraženo „GSI“ a druhá strana je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Eviplera je indikován k léčbě dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu transkriptázy a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml
Použití přípravku Eviplera se má řídit testováním genotypové rezistence a/nebo údaji o rezistenci
v anamnéze

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii přípravkem Eviplera má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka přípravku Eviplera je jedna tableta jednou denně, užívaná perorálně. Přípravek
Eviplera se musí užívat s jídlem
Je-li indikováno přerušení terapie jednou ze složek přípravku Eviplera nebo je-li nezbytná úprava
dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu a tenofovir-
disoproxilu. Údaje o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Eviplera a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Eviplera s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Eviplera a uplynulo více než 12 hodin od
doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit
k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Eviplera, má užít další tabletu s jídlem. Jestliže
pacient zvrací po více než 4 hodinách po užití přípravku Eviplera, nemá až do další pravidelné
naplánované dávky užít další dávku přípravku Eviplera.

Úprava dávkování
Pokud je přípravek Eviplera podáván souběžně s rifabutinem, doporučuje se během období
souběžného užívání rifabutinu dodatečně užívat 25mg tabletu rilpivirinu denně současně s přípravkem
Eviplera
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů starších 65 let. Přípravek Eviplera se má podávat starším
pacientům s opatrností
Porucha funkce ledvin
Léčba přípravkem Eviplera vedla zpočátku k mírnému zvýšení průměrných hladin sérového
kreatininu, které zůstaly po celou dobu léčby stabilní a nepovažují se za klinicky významné bod 4.8
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera pacientům
s lehkou poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti pro složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil přípravku Eviplera však
dosud nebyly u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto
má používat u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby
převažuje její možné riziko
Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout pomocí
kombinované tablety
Porucha funkce jater
O používání přípravku Eviplera u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater podle Child-Pugh-Turcottovy U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku
Eviplera. Přípravek Eviplera se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater. Přípravek Eviplera nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater Z tohoto důvodu se používání přípravku Eviplera nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Eviplera u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem
hepatitidy B bod 4.4

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Těhotenství
Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu proto je třeba pečlivě sledovat virovou nálož. Případně je možné zvážit převedení pacientky na jiný
antiretrovirový režim
Způsob podání

Přípravek Eviplera se musí užívat perorálně, jednou denně, s jídlem přípravek Eviplera spolknout celý a zapít vodou. Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit
nebo dělit, protože to může ovlivnit absorpci přípravku Eviplera.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek Eviplera se nesmí podávat souběžně s následujícími léčivými přípravky, protože to může
významně snížit plazmatické koncentrace rilpivirinu Eviplera:
• antikonvulziva karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
• antimykobakteriální přípravky rifampicin, rifapentin
• inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
rabeprazol
• systémově podávaný glukokortikoid dexamethason, kromě léčby jednorázovou dávkou
• třezalka tečkovaná

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Virologické selhání a vznik rezistence

Přípravek Eviplera nebyl hodnocen u pacientů s dřívějším virologickým selháním při jiné
antiretrovirové léčbě. Nejsou k dispozici dostatečné údaje podporující použití u pacientů s předchozím
selháním léčby NNRTI. Použití přípravku Eviplera se má řídit testováním rezistence a/nebo údaji
o rezistenci v anamnéze
Ve sdružené analýze účinnosti během 96 týdnů ve dvou klinických studiích fáze III a C215 [THRIVE]s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml větší riziko virologického selhání s rilpivirinem oproti 7,6 % s efavirenzem≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml selhání u pacientů léčených kombinací emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu + rilpivirinu ve 48.
a 96. týdnu byla 9,5 %, respektive 11,5 % a 4,2 %, respektive 5,1 % ve skupině užívající kombinaci
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu + efavirenzu. Rozdíl mezi mírou virologických selhání při analýze
od 48. do 96. týdne mezi skupinou užívající rilpivirin a skupinou užívající efavirenz nebyl statisticky
významný. Pacienti s počáteční virovou náloží > 100 000 HIV-1 RNA kopií/ml, u kterých se objevilo
virologické selhání, vykazovali vyšší výskyt vzniku rezistence na třídu NNRTI. Rezistence spojená
s lamivudinem/emtricitabinem se vyvinula u více pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání
při léčbě rilpivirinem, než u pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání při léčbě efavirenzem

Vliv na kardiovaskulární systém

Při podávání supraterapeutických dávek s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Přípravek
Eviplera se má používat s opatrností, pokud je podáván souběžně s léčivými přípravky, u kterých je
známo riziko vzniku arytmie torsade de pointes.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin,
tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid nebo jiná cytidinová analoga, jako je například lamivudin
nutné pro úpravu dávkování při podávání s rifabutinem nemá podávat souběžně s adefovir-dipivoxilem
Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje
Porucha funkce ledvin

Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout pomocí
kombinované tablety bezprostředně po používání nefrotoxických léčivých přípravků přípravku Eviplera a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden body 4.5 a 4.8
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Eviplera podáván
současně s NSAIDs, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy
funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatémie a proximální tubulopatie syndromu
Před zahájením léčby přípravkem Eviplera se u všech pacientů doporučuje provést výpočet CrCl
a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce
ledvin.

Je-li u pacientů užívajících přípravek Eviplera hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl nebo je-li CrCl snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin,
včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči proximální tubulopatiesérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl protože přípravek Eviplera je kombinovaným přípravkem a interval mezi dávkami jeho jednotlivých
složek nelze změnit. Přerušení léčby přípravkem Eviplera se má také zvážit v případě progresivního
poklesu funkce ledvin, kdy nebyla identifikována žádná jiná příčina. Pokud je indikováno přerušení
léčby jednou ze složek přípravku Eviplera nebo pokud je nutná úprava dávkování, jsou k dispozici
samostatné přípravky s obsahem emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu a tenofovir-disoproxilu.

Účinky na kosti

Vliv rilpivirinu na celotělovou hustotu kostních minerálů obsah kostních minerálů a s ohledem na základní režim léčby metodou duální rentgenové absorpciometrie absorptiometry, DXAPodstudie používající metodu DXA prokázaly, že malé, ale statisticky významné snížení hodnot
celotělové BMD a celotělového BMC oproti výchozím hodnotám bylo podobné ve 48. a 96. týdnu pro
rilpivirin i kontrolu. Nebyl pozorován rozdíl v hodnotách celotělové BMD nebo celotělového BMC ve
srovnání s výchozími hodnotami u rilpivirinu porovnávaného s kontrolou v celé populaci ani
u pacientů léčených základním režimem zahrnujícím tenofovir-disoproxil.
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení BMD. V kontrolované klinické studii trvající
144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem
a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles hodnot BMD
v celkovém proximálním femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles hodnot BMD v páteři
a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině
léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles hodnot BMD v kyčli byl významně vyšší v této
skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky
významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené
riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně
infikovaných HIV a HBV.

V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte rovnĕž příslušné souhrny
údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena pro terapii chronické HBV infekce.
Emtricitabin a tenofovir indiviuálně a v kombinaci vykazovaly ve farmakodynamických studiích
aktivitu proti HBV
Přerušení léčby přípravkem Eviplera může být u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV spojeno
s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu
přípravkem Eviplera, musí být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika
měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože
poléčebná exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater.

Onemocnění jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena u pacientů s významnou jaterní poruchou.
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Emtricitabin není
významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater je omezený. U pacientů
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater dávkování rilpivirin-hydrochloridu. Rilpivirin-hydrochlorid nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater funkce jater a úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Je nepravděpodobné, že by u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater byla nutná
úprava dávkování přípravku Eviplera středně těžkou poruchou funkce jater přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované
antiretrovirové terapii abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto
pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby.

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku Eviplera na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí se systémovými
příznaky, včetně, ale nejen vyrážek doprovázených horečkou, tvorby puchýřů, konjunktivitidy,
angioedému, zvýšených hodnot testů funkce jater a/nebo eozinofilie. Tyto příznaky vymizely po
přerušení léčby přípravkem Eviplera. Jakmile se objeví závažné kožní a/nebo slizniční reakce, musí
být léčba přípravkem Eviplera okamžitě přerušena a musí být zahájena příslušná léčba.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipázemies pozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení, jak užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu
HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové
reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná
se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce
a pneumonii způsobenou bakterií Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být
vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidamohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Přípravek Eviplera nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem
Eviplera
Těhotenství

Nižší expozice rilpivirinu byly pozorovány v případě, že byl užíván rilpivirin v dávce 25 mg jednou
denně během těhotenství. V klinických studiích fáze III podobná expozici pozorované během těhotenství, spojována se zvýšeným rizikem virologického
selhání, proto je třeba pečlivě sledovat virovou nálož zvážit převedení pacientky na jiný antiretrovirový režim.

Pomocné látky

Přípravek Eviplera obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Eviplera obsahuje barvivo nazývané hlinitý lak oranžové žluti alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Eviplera obsahuje emtricitabin, rilpivirin-hydrochlorid a tenofovir-disoproxil,
mohou se u přípravku Eviplera objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto léčivých látek
jednotlivě. Studie interakcí s těmito léčivými látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Rilpivirin je primárně metabolizován CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A,
mohou tedy ovlivnit clearance rilpivirinu
Souběžné používání je kontraindikováno

Při souběžném podávání přípravku Eviplera a léčivých přípravků, které indukují CYP3A, bylo
pozorováno snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu, což potenciálně může způsobit ztrátu
terapeutického účinku přípravku Eviplera
Při souběžném podávání přípravku Eviplera a inhibitorů protonové pumpy bylo pozorováno snížení
plazmatických koncentrací rilpivirinu způsobit ztrátu terapeutického účinku přípravku Eviplera
Souběžné podávání se nedoporučuje

Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin,
tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Přípravek Eviplera se nemá podávat souběžně
s rilpivirin-hydrochloridem, pokud to není nutné pro úpravu dávkování při podávání s rifabutinem bod 4.2
Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se přípravek Eviplera nemá podávat souběžně s jinými
cytidinovými analogy, jako je lamivudin s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami, souběžné podávání přípravku
Eviplera s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici
o aktivní tubulární sekreci tenofoviru a/nebo souběžně podávaných léčivých přípravků.

Přípravek Eviplera se nemá používat souběžně nebo bezprostředně po používání nefrotoxických
léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2
Další přípravky ze skupiny NNRTI
Souběžné podávání přípravku Eviplera s dalšími přípravky NNRTI se nedoporučuje.

Souběžné používání přípravků, při kterém se doporučuje opatrnost

Inhibitory enzymů cytochromu PPři souběžném podávání přípravku Eviplera s léčivými přípravky inhibujícími aktivitu enzymů
CYP3A bylo pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací rilpivirinu.

Léčivé přípravky prodlužující interval QT
Přípravek Eviplera se má používat s opatrností, jestliže je podáván souběžně s léčivými přípravky se
známým rizikem vzniku arytmie torsade de pointes. K dispozici jsou pouze omezené údaje o možnosti
farmakodynamické interakce mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují interval QTc na
elektrokardiogramu. Ve studii se zdravými jedinci bylo prokázáno, že supraterapeutické dávky
rilpivirinu bod 5.1
Substráty P-glykoproteinu
Rilpivirin inhibuje P-glykoprotein významně neovlivnil farmakokinetiku digoxinu. Nemusí však být úplně vyloučeno, že rilpivirin může
zvyšovat expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-gp, které jsou citlivější na inhibici
intestinálního P-gp
Rilpivirin je in vitro inhibitor transportéru MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické důsledky těchto nálezů
nejsou v současné době známy.

Další interakce

Interakce mezi přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami a souběžně podávanými
léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže „↔“
Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Eviplera a jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými
přípravky.

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika 
Nukleosidové nebo nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Didanosin/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Souběžné podávání přípravku
Eviplera a didanosinu se
nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy
pankreatitidy a laktátové acidózy,
někdy fatální. Souběžné podávání
tenofovir-disoproxilu a didanosinu
v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s významným snížením
počtu buněk CD4+,
pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného aktivníhodávky didanosinu na 250 mg
souběžně podávaných s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek
vysoký výskyt virologického
selhání v rámci několika
testovaných kombinací léčby
infekce HIV-
Didanosin rilpivirinDidanosin:
AUC: ↑ 12%
Cmin: N/A
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ 
摩满systémové expozice didanosinu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Inhibitory proteázy Atazanavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Souběžné používání přípravku
Eviplera s PI potencovanými
způsobit zvýšení plazmatických
koncentrací rilpivirinu enzymů CYP3A
Není nutná žádná úprava
dávkování.
Atazanavir/ritonavir/rilpivirin Interakce nebyly studovány. 
dennědennějednou denněAtazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%

Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑dennědenněAUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↑ 130%
Cmin: ↑ 178%
Cmax: ↑dennědenněDarunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑䰀䰀潰楮dennědenněLopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑䰀潰楮dennědennějednou denněLopinavir/ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Antagonisté CCRMaravirok/emtricitabin
Není nutná žádná úprava
dávkování.
Maravirok/rilpivirinMaravirok denněAUC: ↔ 
䌀浡砀: ↔
Koncentrace tenofoviru nebyly
měřeny, neočekává se žádný vliv.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Inhibitory přenosu řetězce integrázou 
Raltegravir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Klinicky významné lékové
interakce se neočekávají.

Není nutná žádná úprava
dávkování.
Raltegravir/rilpivirin Raltegravir:
AUC: ↑ 9%
Cmin: ↑ 27%
Cmax: ↑ 10%

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ 
剡denněRaltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%

Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓Další antivirotika
Ledipasvir/sofosbuvir 橥搀dennědisoproxil jednou denněLedipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potenciovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potenciovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Sofosbuvir/velpatasvir
voxilaprevir 100 mg + 100 mg jednou denněrilpivirin/emtricitabin jednou denněnebyly studovány.

Očekává se:
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑
Cmax: ↑
Cmin: ↑ 
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potenciovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Sofosbuvir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Není nutná žádná úprava
dávkování. S潦潳剩Sofosbuvir: 
AUC: ↔
Cmax: ↑ 21%

GS-3310074:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ 
Sofosbuvir/tenofovir剩AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A
Není nutná žádná úprava
dávkování.
Antivirotika proti herpesviru
Famciklovir/emtricitabin Famciklovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A
Není nutná žádná úprava
dávkování.
Antimykotika
Ketokonazol/emtricitabin䔀skupiny azolů může způsobovat
zvýšení plazmatických
koncentrací rilpivirinu enzymů CYP3A
V případě dávky 25 mg
rilpivirinu, není nutná žádná
úprava dávkování.
Ketokonazol denněAUC: ↓ 24%
Cmin: ↓ 66%
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↑ 49%
Cmin: ↑ 76%
Cmax: ↑䘀ItrakonazolPosakonazolVorikonazolKetokonazol/tenofovirLéčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Antimykobakteriální přípravky 
Rifabutin/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Souběžné podání může vést
k významnému poklesu
plazmatických koncentrací
rilpivirinu CYP3AEviplera podáván souběžně
s rifabutinem, doporučuje se
během období souběžného užívání
rifabutinu dodatečně užívat 25mg
tabletu rilpivirinu denně současně
s přípravkem Eviplera bod 4.5Rifabutin denněAUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

25-O-desacetyl-rifabutin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Rifabutin denněRilpivirin:
AUC: ↓ 42%
Cmin: ↓ 48%
Cmax: ↓ 31%

Rifabutin denněRilpivirin:
AUC: ↑ 16%*
Cmin: ↔*
Cmax: ↑ 43%*
*ve srovnání s rilpivirinem 25 mg
jednou denně podávaným
samostatně
Rifabutin/tenofovir-disoproxil ,QWHUDNFHRifampicin/emtricitabin ,QWHUDNFHSRXåtYDWs rifampicinem, jelikož souběžné
podání může vést k významnému
poklesu plazmatických
koncentrací rilpivirinu enzymů CYP3Anásledek ztrátu terapeutického
účinku přípravku Eviplera bod 4.3Rifampicin denněAUC: ↔
Cmin: N/A
Cmax: ↔

25-desacetyl-rifampicin:
AUC: ↓ 9%
Cmin: N/A
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↓ 80%
Cmin: ↓ 89%
Cmax: ↓剩dennějednou denněRifampicin:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔ 
剩Eviplera.
Přípravek Eviplera se nesmí
používat v kombinaci
s rifapentinem, jelikož souběžné
podání může vést k významnému
poklesu plazmatických
koncentrací rilpivirinu enzymů CYP3Anásledek ztrátu terapeutického
účinku přípravku Eviplera bod 
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
Makrolidová antibiotika 
Klarithromycin
Erythromycin
Nebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Kombinace přípravku Eviplera
antibiotiky může způsobit zvýšení
plazmatických koncentrací
rilpivirinu CYP3A
Je-li to možné, musí se zvážit
alternativy, jako například
azithromycin.
ANTIKONVULZIVA
.DUEDPD]HSLQ
Oxkarbazepin
Fenobarbital
Fenytoin
Nebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Přípravek Eviplera se nesmí
používat v kombinaci s těmito
antikonvulzivy, jelikož souběžné
podání by mohlo vést
k významnému poklesu
plazmatických koncentrací
rilpivirinu CYP3Anásledek ztrátu terapeutického
účinku přípravku Eviplera bod 
GLUKOKORTIKOIDY
'H[DPHWKDVRQs výjimkou jednorázové dávkyNebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Přípravek Eviplera se nemá
používat v kombinaci se
systémově podávaným
dexamethasonem jednorázové dávkysouběžné podání by mohlo vést
v závislosti na dávce
k významnému poklesu
plazmatických koncentrací
rilpivirinu CYP3Anásledek ztrátu terapeutického
účinku přípravku Eviplera bod 4.3
Zejména pro dlouhodobé užívání
je nutné zvážit jiné alternativy.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol/emtricitabin ,QWHUDNFHSRXåtYDWprotonové pumpy, jelikož
souběžné podání může vést
k významnému poklesu
plazmatických koncentrací
rilpivirinu zvýšení hodnoty pH v žaludkuTo může mít za následek ztrátu
terapeutického účinku přípravku
Eviplera Omeprazol denně$8&Cmin: N/A
Cmax: ↓ 14%

Rilpivirin:
AUC: ↓ 40%
Cmin: ↓ 33%
Cmax: ↓䰀刀䔀伀Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORŮ
Famotidin/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Kombinace přípravku Eviplera
a antagonistů H2-receptorů se má
používat se zvláštní opatrností,
protože souběžné podání může
způsobit významný pokles
plazmatických koncentrací
rilpivirinu zvýšení hodnoty pH v žaludkuMůžou se používat pouze
antagonisté H2-receptorů, které je
možné dávkovat pouze jednou
denně. Je třeba dodržovat přesný
dávkovací plán s podáním
antagonistů H2-receptorů
s odstupem alespoň 12 hodin před
nebo alespoň 4 hodiny po užití
přípravku Eviplera.
Famotidin podaná 12 hodin před užitím
rilpivirinuCimetidinNizatidinRanitidinRilpivirin:
AUC: ↓ 9%
Cmin: N/A
Cmax: ↔
Famotidin podaná 2 hodiny před užitím
rilpivirinuAUC: ↓ 76%
Cmin: N/A
Cmax: ↓䘀rilpivirinuAUC: ↑ 13%
Cmin: N/A
Cmax: ↑䘀ANTACIDA
Antacida hořečnatý, uhličitan vápenatýNebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Kombinace přípravku Eviplera
s opatrností, protože souběžné
podání může způsobit významný
pokles plazmatických koncentrací
rilpivirinu zvýšení hodnoty pH v žaludkuAntacida se mají užívat
s odstupem alespoň 2 hodin před
nebo alespoň 4 hodiny po užití
přípravku Eviplera.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
0HWKDGRQHPWULFLWDELQ ,QWHUDNFH~SUDYDSRGiYiQtEviplera. Doporučuje se však
klinické sledování, jelikož je
možné, že u některých pacientů
bude potřeba upravit udržovací
léčbu methadonem.
Methadon individuálně stanovená
dávkaRAUC: ↓ 16%
Cmin: ↓ 22%
Cmax: ↓ 14%

Rilpivirin:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
*založeno na historických
kontrolách
Methadon/tenofovirAUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ 
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
ANALGETIKA
Paracetamol/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Není nutná žádná úprava
dávkování. Paracetamol dávkaAUC: ↔
Cmin: N/A
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 26%
Cmax: ↔ 
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Ethinylestradiol/norethisteron/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.dávkování.
Ethinylestradiol denněEthinylestradiol:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↑ 17%

NorethisterondenněNorethisteron:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
*založeno na historických
kontrolách
Ethinylestradiol/norethisteron/
tenofovir-disoproxil
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔ 
一摩一AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ 
Není nutná žádná úprava
dávkování.
ANTIARYTMIKA
Digoxin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.dávkování. Digoxin/rilpivirin Digoxin:
AUC: ↔
Cmin: N/A
Cmax: ↔ 
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát Nebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Riziko zvýšení koncentrací dabigatranu nelze
vyloučit P-gp
Kombinace přípravku Eviplera
a dabigatran-etexilátu se má
používat sIMUNOSUPRESIVA
Takrolimus/tenofovir-
disoproxil/emtricitabin
Takrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: N/A
Není nutná žádná úprava
dávkování.
ANTIDIABETIKA
Metformin/emtricitabindávkování. Metformin 搀Metformin: 
AUC: ↔
Cmin: N/A
Cmax: ↔ 
Metformin/tenofovirROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná 
Nebyly studovány interakce
s žádnou složkou přípravku
Eviplera.
Přípravek Eviplera se nesmí užívat
obsahujícími třezalku tečkovanou,
jelikož souběžné podání může vést
k významnému poklesu
plazmatických koncentrací
rilpivirinu. To může mít za
následek ztrátu terapeutického
účinku přípravku Eviplera bod 
INHIBITORY HMG-COA REDUKTÁZY
Atorvastatin/emtricitabin ,QWHUDNFHGiYNRYiQt Atorvastatin denněAUC: ↔
Cmin: ↓ 15%
Cmax: ↑ 35%

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↓Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na hladiny
léčivých přípravků
Průměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
souběžného podávání
s přípravkem Eviplera
INIHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 Sildenafil/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Není nutná žádná úprava
dávkování. Sildenafil 搀$8&Cmin: N/A
Cmax: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔ 
VardenafilTadalafilSildenafil/tenofovir一一Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší, než je doporučovaná dávka rilpivirin-hydrochloridu s cílem posoudit
maximální účinek na souběžně použitý přípravek. Doporučení k dávkování platí pro doporučenou dávku rilpivirinu
25 mg jednou denně.
Jedná se o léčivé přípravky jedné třídy, kde lze předpokládat podobné interakce.
Tato studie interakcí byla provedena s dávkou vyšší, než je doporučovaná dávka rilpivirin-hydrochloridu s cílem posoudit
maximální účinek na souběžně použitý přípravek.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných u pacientů
infikovaných virem hepatitidy C Studie provedená s fixní dávkou emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-alafenamidu v kombinované tabletě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Používání přípravku Eviplera musí být provázeno používáním účinné antikoncepce.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Eviplera nebo jeho
složek u těhotných žen. Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen 1000 ukončených těhotenstvírilpivirinu proto je třeba pečlivě sledovat virovou nálož. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen než 1000 ukončených těhotenstvítoxicitu emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky
jednotlivých složek přípravku Eviplera
O podávání přípravku Eviplera v těhotenství lze v případě nutnosti uvažovat.

Kojení

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil se vylučují do lidského mateřského mléka. Není známo, zda se
rilpivirin vylučuje do lidského mateřského mléka. Rilpivirin se vylučuje do mléka potkanů.

Informace o účincích přípravku Eviplera na novorozence/děti jsou nedostatečné.

Kvůli potenciálním nežádoucím účinkům u kojených dětí je nutné ženy poučit, aby nekojily v případě,
že užívají přípravek Eviplera.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.

Fertilita

O účincích přípravku Eviplera na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu nebo tenofovir-disoproxilu na
fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Eviplera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti však musí být informováni o tom, že při léčbě složkami přípravku Eviplera byly zaznamenány
stavy únavy, závratě a ospalost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-disoproxilu podávaných jako jednotlivé složky byla
studována u dosud neléčených pacientů tablety pacientů, kteří na něj přešli z režimu obsahujícího PI potencovaný ritonavirem GS-US-264-0106fáze IIb GS-US-264-0111účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s rilpivirin-hydrochloridem
a emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, nauzea hlavy viz bod 5.1hlášenými nežádoucími účinky, které možná nebo pravděpodobně souvisejí s přípravkem Eviplera,
únava 264-0106s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když se každá z nich podávala s jinými antiretrovirotiky.

U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání
ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie vedly ke kostním abnormalitám přípravek Eviplera se doporučuje sledování funkce ledvin
Přerušení léčby přípravkem Eviplera může být u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV spojeno
s těžkou akutní exacerbací hepatitidy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh, které přinejmenším možná
souvisejí s léčbou složkami přípravku Eviplera, jsou uvedeny v tabulce 2 dále, v rozdělení podle
orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté < 1/10
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s přípravkem Eviplera na
základě zkušeností z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh u přípravkem Eviplera
a jeho jednotlivými složkami.

Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: neutropenie1, snížený početMéně časté:Časté:Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: zvýšená hodnota celkového cholesterolu Časté:Méně časté:Vzácné:Psychiatrické poruchy
Velmi častéVelmi časté:Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:zvýšení hladiny amylázy, včetně zvýšení hladiny pankreatické amylázy1, zvýšení 桬flatulence3, sucho v ústechMéně časté:Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté:Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:0pQ
9HOPL0pQ
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: proximální renální tubulopatie včetně Fanconiho Vzácné: selhání ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:Nežádoucí účinek hlášený pro emtricitabin.
Nežádoucí účinek hlášený pro rilpivirin-hydrochlorid.
Nežádoucí účinek hlášený pro tenofovir-disoproxil.
Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl vzácně hlášen pro tenofovir-disoproxil. Tento nežádoucí účinek byl pro emtricitabin
identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Eviplera
u dospělých a dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu
založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
Tento nežádoucí účinek byl u přípravku Eviplera v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Eviplera pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla
odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří byli vystaveni účinku přípravku
Eviplera nebo všech jeho složek v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích vybraných nežádoucích účinků.
Tento nežádoucí účinek byl pro tenofovir-disoproxil identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-
disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém
počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném
programu tenofovir-disoproxilu
Abnormality v laboratorních vyšetřeních

Lipidy
V 96. týdnu sdružených studiích fáze III C209 a C215 u dosud neléčených pacientů byla ve skupině
léčené rilpivirinem průměrná změna oproti výchozí hodnotě u celkového cholesterolu mg/dl, u cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou lipoproteinech s nízkou hustotou 48. týdnu studie fáze III GS-US-264-0106 u virologicky suprimovaných pacientů, kteří přešli na
přípravek Eviplera z režimu obsahujícího PI potencovaný ritonavirem, byla průměrná změna oproti
výchozí hodnotě u celkového cholesterolu −2 mg/dl, u cholesterolu LDL
Popis vybraných nežádoucích účinků

Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Eviplera může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin
nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však CrCl úplně
nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin
pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyi přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu samotného nebo v kombinaci s jinými
antiretrovirotiky. Pacienti s predisponujícími faktory, jako jsou pacienti s dekompenzovaným jaterním
onemocněním, pacienti užívající současně podávané léky, o nichž je známo, že laktátovou acidózu
vyvolávají, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou laktátovou acidózou během léčby tenofovir-
disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí se při zahájení CART může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby bod 4.4
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravku Eviplera na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí se systémovými
příznaky, včetně, ale nejen vyrážek doprovázených horečkou, tvorby puchýřů, konjunktivitidy,
angioedému, zvýšených hodnot testů funkce jater a/nebo eozinofilie

Pediatrická populace

Pro děti ve věku do 18 let neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti. Podávání přípravku Eviplera této
populaci se nedoporučuje
U pediatrických pacientů léčených emtricitabinem nežádoucích účinků hlášených u dospělých navíc hlášeny: časté anemie barvy kůže
Další zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Eviplera nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem
Eviplera
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Eviplera se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin
Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV
Nežádoucí účinky na emtricitabin, rilpivirin-hydrochlorid a tenofovir-disoproxil u pacientů souběžně
infikovaných HIV/HBV nebo HIV/HCV byly podobné jako nežádoucí účinky pozorované u pacientů
infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto
pacientů častěji než obecně u populace infikované HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HIV a souběžně infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické
i laboratorní příznaky hepatitidy
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami se zvyšuje riziko
nežádoucích účinků.

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity potřeby zahájena standardní podpůrná léčba, včetně pozorování klinického stavu pacienta a sledování
vitálních funkcí a EKG
Na předávkování přípravkem Eviplera neexistuje žádný specifický protilék. Až 30 % dávky
emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda
může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. Jelikož se rilpivirin silně váže
na proteiny, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla k významnému odstranění léčivé látky. Další
léčba má probíhat dle klinické indikace nebo podle doporučení Toxikologického informačního
střediska.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový tak tenofovir mají specifický účinek na HIV-1, HIV-2 a HBV.

Rilpivirin je diarylpyrimidinový NNRTI viru HIV-1. Aktivitu rilpivirinu zprostředkovává
nekompetitivní inhibice reverzní transkriptázy
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-
li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují RT
HIV-1, což vede k ukončení řetězce DNA.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA
polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.
Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β ani mitochondriální DNA polymerázu γ.

Antivirová aktivita in vitro

Při trojkombinaci emtricitabinu, rilpivirinu a tenofoviru byla v buněčné kultuře pozorována synergická
antivirová aktivita.

Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI-CCR5 a na mononukleárních
buňkách periferní krve. 50 %-ní účinná koncentrace 0,64 μM.

Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči subtypům HIV-1 A, B, C, D, E, F
a G aktivitu
Ve studiích s kombinacemi emtricitabinu s přípravky ze skupiny NRTI lamivudin, stavudin, tenofovir a zidovudin
Rilpivirin vykazoval aktivitu vůči laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu v akutně infikované
T-buněčné linii s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM in vitro omezenou aktivitu vůči HIV-2 s hodnotami EC50 v rozmezí od 2 510 do 10 830 nM 970 ng/mlk dispozici klinické údaje.

Rilpivirin také vykazoval antivirovou aktivitu vůči širokému spektru primárních izolátů HIV-skupiny M 0,37 ng/ml3,10 ng/ml
Antivirová aktivita tenofoviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na
lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly mezi 0,04 až 8,5 μM.

Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčných kulturách vůči HIV-1 podtypů A, B, C, D, E, F,
G a O
Ve studiích s kombinacemi tenofoviru s přípravky ze skupiny NRTI lamivudin, stavudin a zidovudin
Rezistence

Vezmou-li se v úvahu všechny údaje in vitro a údaje získané u dosud neléčených pacientů, mohou
následující mutace RT HIV-1 spojené s rezistencí, pokud jsou přítomny ve výchozím stavu, ovlivnit
aktivitu přípravku Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,
V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L
a kombinace L100I a K103N.

Negativní účinek NNRTI mutací jiných, než které jsou uvedeny výše L100I jako jednotlivých mutacípacientů in vivo.

Stejně jako u ostatních antiretrovirových léčivých přípravků se má použití přípravku Eviplera řídit
testováním rezistence a/nebo údaji o rezistenci v anamnéze
V buněčné kultuře
Rezistence na emtricitabin nebo tenofovir pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných
HIV-1 byla způsobena substitucí M184V nebo M184I v RT při léčbě emtricitabinem nebo substitucí
K65R v RT při léčbě tenofovirem. Substituce K70E u RT HIV-1 byla kromě toho selektována
tenofovirem a vede ke snížené citlivosti nízké úrovně na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin.
Žádné další cesty vzniku rezistence k emtricitabinu nebo tenofoviru nebyly odhaleny. Viry rezistentní
na emtricitabin s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na
didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována
abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a na lamivudin, emtricitabin
a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R by neměli užívat tenofovir-disoproxil. HIV-mutace K65R, M184V a K65R+M184V si plně uchovávají citlivost na rilpivirin.

V buněčné kultuře byly selektovány kmeny rezistentní na rilpivirin počínaje HIV-1 divokého typu
různého původu a podtypů a včetně HIV-1 rezistentní na NNRTI. Nejčastěji pozorované mutace
spojené s rezistencí zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C
a M230I.

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-Pro analýzy rezistence byla použita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu
účinnosti. V kumulativní analýze rezistence sdružených údajů bylo v 96. týdnu u pacientů léčených
rilpivirinem v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem pozorováno vyšší riziko
virologického selhání v prvních 48 týdnech těchto studií u pacientů ve skupině s rilpivirinem ve skupině s rilpivirinem a 4,2 % ve skupině s efavirenzempozorovány nízké míry virologického selhání, které byly podobné u obou léčebných skupin
s efavirenzemu pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml.

Ve sdružené analýze rezistence v 96. týdnu u pacientů užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil +
rilpivirin-hydrochlorid v klinických studiích C209 and C215 fáze III se u 78 pacientů projevilo
virologické selhání, při informacích o genotypové rezistenci dostupných pro 71 z těchto pacientů.
V této analýze byly mutace spojené s rezistencí na NNRTI, které se nejčastěji vyvinuly u těchto
pacientů, následovné: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Nejčastější
mutace byly stejné při analýze ve 48. i v 96. týdnu. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I ve
výchozím stavu neovlivnila odpověď na léčbu. Substituce E138K se nejčastěji vyskytla při léčbě
rilpivirinem, běžně v kombinaci se substitucí M184I. U 52 % pacientů s virologickým selháním ve
skupině s rilpivirinem se vyvinuly současně mutace spojené s rezistencí na NNRTI a NRTI. Mutace
spojené s rezistencí na NRTI, které se během léčby vyvinuly u 3 nebo více pacientů, byly: K65R,
K70E, M184V/I a K219E.

Do 96. týdne se ve skupině s rilpivirinem vyskytly substituce spojené s rezistencí a/nebo fenotypová
rezistence na rilpivirin u menšího počtu pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml
u kterých došlo k rozvoji rezistence na rilpivirin, mělo 4/7 pacientů s počáteční virovou náloží
≤ 100 000 kopií/ml a 28/30 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/ml zkříženou
rezistenci na jiné NNRTI.

Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-Studie GS-US-264-Ze 469 pacientů, léčených přípravkem Eviplera [317 pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na
začátku studie přičemž u všech pacientů byly dostupné genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týdne se u dvou
pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera na začátku studie pacienta, který zůstal na režimu s PI potencovaným ritonavirem [skupina se zachováním základního
režimu – Stayed on Baseline Regimen, SBRfenotypová rezistence na studované přípravky. Po 24. týdnu se vyvinula rezistence HIV-1 u dalších
pacientů ze skupiny s přípravkem Eviplera do 48. týdne U zbývajících 3 pacientů léčených přípravkem Eviplera nedošlo k rozvoji rezistence.

Nejčastěji rozvíjejícími se mutacemi spojenými s rezistencí u pacientů léčených přípravkem Eviplera
byly mutace RT M184V/I a E138K. Všichni pacienti zůstali citliví na tenofovir. Ze 24 pacientů
léčených přípravkem Eviplera, jejichž HIV-1 obsahoval ve výchozím stavu substituci K103N spojenou
s NNRTI, si 17 z 18 pacientů ve skupině s přípravkem Eviplera během 48 týdnů a 5 z 6 pacientů ve
skupině SBR během 24 týdnů léčby zachovalo virologickou supresi i po přechodu na přípravek
Eviplera. U jednoho pacienta s mutací K103N přítomnou ve výchozím stavu došlo do 48. týdne
k virologickému selhání s rozvojem další rezistence.

Studie GS-US-264-0111
Během 48 týdnů se nevyvinula žádná rezistence u 2 pacientů s virologickým selháním, kteří patřili do
skupiny s přechodem na léčbu přípravkem Eviplera z léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-
disoproxilem
Zkřížená rezistence

Nebyly prokázány žádné významné zkřížené rezistence mezi variantami HIV-1 rezistentními na
rilpivirin a emtricitabinem nebo tenofovirem nebo mezi variantami rezistentními na emtricitabin nebo
na tenofovir a rilpivirinem.

V buněčné kultuře
Emtricitabin
Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, avšak
uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Viry obsahující substituce způsobující sníženou citlivost na stavudin a zidovudin – mutace spojené
s tymidinovými analogy L210W, T215Y/F, K219Q/Ecitlivý na emtricitabin.

Rilpivirin-hydrochlorid
V rámci 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací na pozici RT spojenou
s rezistencí na NNRTI, včetně nejčastěji nalezených mutací K103N a Y181C, vykázal rilpivirin
antivirovou aktivitu vůči 64 ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V/I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížení
citlivosti na rilpivirin, kombinace K103N a L100I však vedla k 7násobnému snížení citlivosti na
rilpivirin. V další studii vedla substituce Y188L k 9násobně snížené citlivosti na rilpivirin u klinických
izolátů a k 6násobnému výskytu mutací specifických pro příslušnou pozici.

Tenofovir-disoproxil
Substituce K65R a také K70E vede ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin,
emtricitabin a tenofovir, ale uchovává si citlivost na zidovudin.

Pacienti s HIV-1, který exprimoval tři nebo více TAM, které zahrnovaly substituci RT buď M41L
nebo L210W, vykazovali sníženou odpověď na terapii tenofovir-disoproxilem.

Virologická odpověď na tenofovir-disoproxil nebyla snížena u pacientů s HIV-1, který exprimoval
substituci M184V spojenou s rezistencí na abakavir/emtricitabin/lamivudin.

HIV-1 obsahující K103N, Y181C nebo substituce spojené s rilpivirinem s rezistencí na přípravky ze
skupiny NNRTI, byly citlivé na tenofovir.

Dosud neléčení pacienti
Výsledky testování rezistence, včetně zkřížené rezistence na jiná NNRTI, u pacientů užívajících
rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem ve studiích fáze III
v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Výsledky testování fenotypové rezistence a zkřížené rezistence ze studií C209 a Cs emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem v 96. týdnu
U pacientů
s dostupnými
fenotypovými údaji
8 SDFLHQW
$
V počáteční virovou
náloží ≤ 100 kopií/ml 8 SDFLHQW
$
V počáteční virovou
náloží > 100 kopií/ml Rezistence na rilpivirin1 31/66 4/22 Zkřížená rezistence2 na
etravirin 28/31 3/4 efavirenz 27/31 3/4 nevirapin 13/31 1/4 Rezistence na
emtricitabin/lamivudin 40/66 9/22 Rezistence na tenofovir Fenotypová rezistence
Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-Ve studii GS-US-264-0106 měli 4 ze 469 pacientů, kteří přešli z režimu s ihibitorem proteázy potencovaným ritonavirem na přípravek Eviplera, do 48. týdne HIV-1 se sníženou citlivostí nejméně
na jednu složku přípravku Eviplera. Byla pozorována nově vzniklá rezistence na
emtricitabin/lamivudin ve 4 případech, a ve 2 případech také na rilpivirin, s následnou zkříženou
rezistencí na efavirenz
Vliv na elektrokardiogram

Vliv rilpivirin-hydrochloridu při doporučené dávce 25 mg jednou denně na QTcF interval byl
hodnocen v randomizované, placebem a aktivně zkřížené studii u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními během 24 hodin v ustáleném stavu. Rilpivirin-
hydrochlorid při doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem
na QTc.

Když byly studovány supraterapeutické dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg
jednou denně u zdravých dospělých, byly maximální průměrné časově přizpůsobené horní hranici intervalu spolehlivostipodle výchozí hodnoty 10,7 denně a 300 mg jednou denně podávané v ustáleném stavu, vedly k průměrné hodnotě Cmax přibližně
2,6 krát, resp. 6,7 krát vyšší než je průměrná hodnota Cmax v ustáleném stavu pozorovaná u doporučené
dávky rilpivirin-hydrochloridu 25 mg jednou denně.

Klinické zkušenosti

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-Informace o účinnosti přípravku Eviplera jsou založeny na analýze údajů získaných během 96 týdnů
ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích C209 a C215. Zařazeni byli
pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky koncentraci HIV-1 RNA ≥ 5 000 kopií/ml a byli vyšetřeni na citlivost na Nspecifických mutací spojených s rezistencí na NNRTI. Obě studie měly identický design s výjimkou
základních režimů léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupin s podáváním rilpivirin-
hydrochloridu 25 mg k základním režimům léčby. Ve studii C209 emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Ve studii C215 zkoušejícím zvolených Nlamivudinu/zidovudinu
Ve sdružené analýze studií C209 a C215 pro pacienty, kteří dostávali jako základní režim léčby
emtricitabin/tenofovir-disoproxil, byly demografické charakteristiky a charakteristiky výchozího stavu
ve skupině s rilpivirinem a s efavirenzem vyrovnané. Tabulka 4 ukazuje vybrané demografické údaje
a charakteristiky výchozího stavu onemocnění. Medián plazmatické HIV-1 RNA byl 5,a 5,0 log10 kopií/ml a medián počtu buněk CD4+ byl 247 x 106 buněk/l a 261 x 106 buněk/l pro
pacienty randomizované do skupiny s rilpivirinem resp. efavirenzem.

Tabulka 4: Demografické a výchozí charakteristiky antiretrovirové léčby dosud neléčených
dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích C209 a C215 pacienty užívající rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem
Rilpivirin +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Efavirenz +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
n = 550 n = Demografické vlastnosti
Medián věku Rilpivirin +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Efavirenz +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
n = 550 n = Pohlaví
Muži 78 % 79 %
Ženy 22 % 21 %
Etnikum
Běloch 64 % 61 %
Černoch/Afroameričan 25 % 23 %
Asiat 10 % 13 %
Jiné 1 % 1 %
Z důvodu místních předpisů se
nelze dotazovat
% 1 %
Výchozí charakteristiky onemocnění
Medián výchozí hodnoty
HIV-1 RNA log NRSLtPO5,0 5,0HGLiQ&'247 Procento pacientů se souběžnou
infekcí HBV/HCV 
 
Podskupinová analýza virologické odpovědi a virologického selhání podle výchozí virové nálože C209 a C215, pro pacienty užívající jako základní režim léčby emtricitabin/tenofovir-disoproxilshrnuta v tabulce 5. Míra výskytu odpovědí < 50 HIV-1 RNA kopií/mls efavirenzem. Výskyt virologického selhání v 96. týdnu byl ve skupině s rilpivirinem vyšší než ve
skupině s efavirenzem, přičemž k většině virologických selhání došlo během prvních 48 týdnů léčby.
Přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo v 96. týdnu častější ve skupině s efavirenzem než ve
skupině s rilpivirinem.

Tabulka 5: Virologické výsledky randomizované léčby ve studiích C209 a C215 od pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem
Rilpivirin +
emtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Efavirenzemtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Rilpivirinemtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Efavirenzemtricitabin/
tenofovir-disoproxil
nCelková odpověď
< 50 kopií/ml
83,5 % Podle výchozí hodnoty virové nálože ≤ 100 000 89,6 % >Podle výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ < 50 51,7≥ Rilpivirin +
emtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Efavirenzemtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Rilpivirinemtricitabin/
tenofovir-
disoproxil 
Efavirenzemtricitabin/
tenofovir-disoproxil
n≥ 200–350 86,3 % ≥ 350 89,1 % Bez odpovědi 
Virologické selhání
9,5 % Podle výchozí hodnoty virové nálože ≤> 100 000 15,3 % Úmrtí 0 0,2 % Přerušeno z důvodu
nežádoucího účinku
2,2 % Přerušeno z jiných
důvodů než
vzhledem
k nežádoucím
účinkůme
4,9a ITT TLOVR = doba do ztráty virologické odpovědi všech pacientů zařazených do studie virologic responseb Rozdíl v míře výskytu odpovědi je 1 % c Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 17 novým virologickým selháním virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 11 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/mlve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického
selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.
d Mezi primární analýzou ve 48. týdnu a 96. týdnem došlo k 10 novým virologickým selháním virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a 7 pacientů s počáteční virovou náloží > 100 000 kopií/mlve 48. týdnu byly rovněž provedeny změny klasifikace, přičemž nejčastější byla změna klasifikace z virologického
selhání na přerušení léčby z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům.
e např. ztráta možnosti sledování, nedodržení pokynů, odvolání souhlasu.

Bylo prokázáno, že kombinace emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu+ rilpivirin-hydrochloridu je
v dosahování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml srovnatelná s kombinací emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu + efavirenzu.

V 96. týdnu byly průměrné změny v počtu buněk CD4+ ve srovnání s výchozí hodnotou u pacientů
užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil jako základní režim léčby +226 x 106 buněk/l v skupině
s rilpivirinem a +222 x 106 buněk/l v skupině s efavirenzem.

V 96. týdnu nebyly zjištěny žádné nové vzorce zkřížené rezistence oproti 48. týdnu. Výsledky
testování rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a fenotypovou rezistencí
definovaných protokolem studie jsou uvedeny v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky testování fenotypové rezistence ze studií C209 a C215 pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem
Rilpivirin +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
Efavirenz +
emtricitabin/tenofovir-disoproxil
n = 550 n = Rezistence na
emtricitabin/lamivudin
7,3 % 剥刀敺 
唀přípravek Eviplera se obvykle objevila i zkřížená rezistence na ostatní schválené přípravky ze skupiny
NNRTI
Virologicky suprimovaní pacienti infikovaní HIV-Studie GS-US-264-Účinnost a bezpečnost přechodu z PI potencovaného ritonavirem v kombinaci se dvěma NRTI na STR
režim s přípravkem Eviplera byly vyhodnoceny v randomizované, otevřené studii u virologicky
suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti museli být na jejich prvním nebo druhém
režimu antiretrovirové léčby a museli být bez virologického selhání v anamnéze, nesměli mít
v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a po dobu
nejméně 6 měsíců před skríningem museli být stabilně suprimováni Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k přechodu na přípravek Eviplera na začátku studie
dobu 24 týdnů 88 % byli muži, 77 % byli běloši, 17 % byli černoši a 17 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrný
výchozí počet buněk CD4 byl 584 x 106 buněk/l stratifikována podle užívání tenofovir-disoproxilu a/nebo lopinavir/ritonaviru v základním režimu.

Výsledky léčby po 24 týdnech jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-264-0106 ve 24. týdnua

Skupina s přípravkem
Eviplera
nSkupina se zachováním
základního režimu nVirologická úspěšnost po 24HIVVirologické selhánícŽádné virologické údaje vStudovaná léčba přerušena kvůli nežádoucím
účinkům nebo úmrtíd
% Studovaná léčba přerušena zHIV�搀慪nadále na studované léčbě 
　Medián nárůstu buněk CD4 oproti výchozí
hodnotě +10b Snapshot analýza.
c Zahrnuje pacienty, kteří měli v období 24. týdne HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, a pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli NÚ či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne až do období 24. týdne, což
vedlo k chybějícím virologickým údajům o léčbě v průběhu určeného období.
e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli NÚ, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě
účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

Přechod na přípravek Eviplera byl srovnatelný ohledně udržování hodnoty HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
v porovnání s pacienty, kteří zůstali na režimu s PI potencovaným ritonavirem v kombinaci se dvěma
NRTI [rozdíl mezi léčbou
Z pacientů ve skupině SBR, kteří zůstali po dobu 24 týdnů na základním režimu a poté přešli na
užívání přípravku Eviplera, 92 % přípravku Eviplera, což bylo konzistentní s výsledky ze 24 týdnů u pacientů, kteří přešli na přípravek
Eviplera na začátku studie.

Ve 48. týdnu 89 % studie Z 26 pacientů bez údajů dostupných v období 48. týdne 7 pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucímu
účinku avšak pacienti byli nadále na studované léčbě. Medián změny počtu buněk CD4 ve 48. týdnu při
analýze během léčby byl +17 x 106 buněk/l.

Ve skupině užívající přípravek Eviplera 7/317 pacientů 6/152 pacientů s léčbou. Ve skupině SBR neukončil studovanou léčbu z důvodu nežádoucího účinku souvisejícího
s léčbou žádný pacient.

Studie GS-US-264-Účinnost, bezpečnost a farmakokinetika přechodu z STR režimu
s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem na STR režim s přípravkem Eviplera byly
vyhodnoceny v otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1. Pacienti
museli dříve užívat jako první režim antiretrovirové léčby pouze efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil po dobu nejméně tří měsíců a žádat změnu režimu kvůli nesnášenlivosti efavirenzu. Pacienti
museli být po dobu nejméně 8 týdnů před vstupem do studie stabilně suprimováni, nesměli mít
v anamnéze aktuálně ani v minulosti rezistenci na žádnou ze tří složek přípravku Eviplera a museli při
screeningu mít HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Pacienti přešli z efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu na přípravek Eviplera bez eliminačního období. Ze 49 pacientů, kteří obdrželi nejméně
jednu dávku přípravku Eviplera, zůstalo 100 % pacientů suprimováno ve 12. a 24. týdnu. Ve 48. týdnu zůstalo 94 % považováno za virologická selhání k dispozici údaje z období 48. týdne; studovaná léčba byla přerušena kvůli nedodržení pokynů z jiného důvodu než jsou nežádoucí účinky nebo úmrtíHIV-1 RNA byl < 50 kopií/ml.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem
Eviplera u všech podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 u pediatrické populace viz bod 4.2
Těhotenství

Rilpivirin režimu u 3 z 19 pacienteka 3. trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokazují, že celková expozice jakožto součásti antiretrovirového režimu byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání
s obdobím po porodu z 12 pacientek, které dokončily studii, u 10 pacientek byla na konci studie pozorována suprese;
u dalších 2 pacientek bylo pozorováno zvýšení virové nálože pouze v období po porodu, u nejméně
pacientky kvůli podezření na suboptimální dodržování pokynů. U žádného z 10 novorozenců
narozených matkám, které dokončily klinickou studii a byly infikovány virem HIV, nedošlo k přenosu
viru z matky na dítě. Rilpivirin byl dobře snášen během těhotenství a v období po porodu. V porovnání
se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u dospělých infikovaných virem HIV-1 se neobjevily
žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku Eviplera s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu
200 mg, jednou potahovou tabletou rilpivirinu potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg, byla stanovena po podání jednorázové dávky
zdravým jedincům po jídle. Po perorálním podání přípravku Eviplera zdravým jedincům s jídlem je
emtricitabin rychle a v rozsáhlé míře absorbován s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou po
2,5 hodinách po podání dávky. Maximální koncentrace tenofoviru byly v plazmě pozorovány do
hodin a maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu se obvykle dosahuje do 4–5 hodin. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a je konvertován na tenofovir. Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých
tobolek 200 mg byla odhadnuta na 93 %. Perorální biologická dostupnost tenofoviru po podání tablet
tenofovir-disoproxilu pacientům nalačno byla přibližně 25 %. Absolutní biologická dostupnost
rilpivirinu není známa. Podání přípravku Eviplera zdravým dospělým jedincům s lehkým jídlem
srovnání s podáním nalačno. Cmax a AUC rilpivirinu se zvýšily o 34 %, respektive o 9 % a o 26 %, respektive o 16 % o 28 % ovlivněny jídlem. Aby se docílilo optimální absorpce, musí se přípravek Eviplera užívat s jídlem bod 4.2
Distribuce

Distribuční objem po intravenózním podání byl po podání samostatných složek emtricitabinu
a tenofoviru přibližně 1 400 ml/kg a 800 ml/kg. Po perorálním podání samostatných složek
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin a tenofovir široce distribuovány do celého
lidského organizmu. Vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy in vitro byla < 4 % a probíhala
nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml. In vitro vazba rilpivirinu na proteiny lidské
plazmy, hlavně na albumin, je přibližně 99,7 %. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do
25 μg/ml byla vazba tenofoviru na proteiny plazmy nebo proteiny séra in vitro méně než 0,7 %, resp.
7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové
skupiny, přičemž vzniká 3‘-sulfoxid diastereoisomer glukuronovou, přičemž vzniká 2‘-O-glukuronid rilpivirin-hydrochlorid primárně prochází oxidačním metabolismem zprostředkovaným systémem
CYP3A. Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro
enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku
zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými izoformami CYP450, účastnícími se biotransformace
léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5‘-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za
glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázové perorálně podané
dávce [14C]rilpivirinu lze v průměru 85 % radioaktivity nalézt ve stolici a asi 6,1 % v moči. Z podané
dávky bylo v nezměněné formě rilpivirinu nalezeno 25 % ve stolici. Jenom stopové množství
rilpivirinu v nezměněné formě
Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než stupeň glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní
tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas
eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Farmakokinetika ve zvláštních skupinách pacientů

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve sledovaném věkovém
rozmezí byli ve věku 65 let nebo starší.

Pohlaví
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná jak u pacientů tak u pacientek. U rilpivirinu
nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Etnikum
Nebyl zjištěn žádný klinicky významný farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace

Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících 18 leta dospívajících se studuje. Pro nedostatek údajů nelze u pediatrických pacientů doporučit dávkování

Porucha funkce ledvin
Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání přípravku Eviplera jednou denně
pacientům s lehkou poruchou funkce ledvin složky emtricitabin a tenofovir-disoproxil přípravku Eviplera však dosud nebyly u pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin vyhodnoceny. Přípravek Eviplera se proto má používat u pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin pouze v případě, že se potenciální přínos léčby považuje za převažující její
možné riziko
Přípravek Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
intervalu mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout pomocí
kombinované tablety
Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu
200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch
funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí CrCl ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCL = 50–79 ml/min; středně těžká
porucha funkce při CrCl = 30–49 ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = 10–29 ml/min
Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 25 poruchou funkce ledvin.

Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 3 064 009 s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin hemodialýzu, se podstatně zvýšila léková expozice v čase mezi dialýzami a to během 72 hodin na
53
U pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci
s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí CrCl mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku
denně, měla 2 až 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Vylučování rilpivirinu
ledvinami je zanedbatelné. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů v ESRD se
plazmatické koncentrace mohou zvýšit z důvodu změn v absorpci, distribuci a/nebo metabolismu jako
sekundární projev renální dysfunkce. Protože se rilpivirin vysoce váže na proteiny plazmy, je
nepravděpodobné, že by byl významně odstraňován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou bod 4.9
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování, avšak
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater by se měl přípravek Eviplera používat s opatrností.
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater používání přípravku Eviplera u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience.

Rilpivirin-hydrochlorid se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve studii porovnávající 8 pacientů
s lehkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater dávkách rilpivirinu o 47 % vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater a o 5 % vyšší u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater. Rilpivirin nebyl studován u pacientů se těžkou poruchou funkce
jater vyloučit významně zvýšená expozice farmakologicky aktivnímu, volnému rilpivirinu.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle CPT
klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru
nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto
jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 s 289 a 305
Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná jako
farmakokinetika u zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HIV.

Farmakokinetická analýza pro tuto populaci naznačuje, že souběžná infekce virem hepatitidy B nebo C
nemá klinicky významný vliv na expozici rilpivirinu.

Přechod z režimu založeného na efavirenzu
Údaje o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 rilpivirinu nemá vliv na antivirovou účinnost přípravku Eviplera. V důsledku poklesu plazmatických
hladin efavirenzu se indukční účinek snížil a koncentrace rilpivirinu se začaly normalizovat. Během
poklesu plazmatických hladin efavirenzu a zvyšování plazmatických hladin rilpivirinu nebyly po
přechodu u žádného z pacientů ve stejnou dobu hladiny efavirenzu nebo rilpivirinu pod jejich
příslušnými hodnotami IC90. Při přechodu z režimu obsahujícího efavirenz není potřebná žádná
úprava dávky.

Těhotenství a období po porodu
Po užití rilpivirinu v dávce 25 mg jednou denně jako součásti antiretrovirového režimu byla celková
expozice rilpivirinu nižší během těhotenství s hodnotami v období po porodu. Snížení expozice nevázané volné frakce rilpivirinu během těhotenství v porovnání s obdobím po porodu bylo méně výrazné než u celkové expozice
rilpivirinu.

U žen užívajících rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné
intraindividuální hodnoty pro celkové hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin rilpivirinu o 21 %, 29 %, resp.
o 35 % nižší v porovnání s hodnotami v období po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly
hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin o 20 %, 31 %, resp. o 42 % nižší v porovnání s hodnotami v období po
porodu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu
a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Neklinické údaje o rilpivirin-hydrochloridu získané na základě farmakologických studií bezpečnosti,
lékové dispozice, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Byla pozorovaná jaterní toxicita související
s indukcí jaterních enzymů u hlodavců. U psů byly pozorovány účinky podobné cholestáze.

Studie kancerogenity s rilpivirinem u potkanů a myší odhalily kancerogenní potenciál specifický pro
tyto druhy, ale tyto údaje nejsou považovány za významné pro člověka.

Studie na zvířatech prokázaly omezený průchod rilpivirinu placentou. Není známo, zda dochází
k přenosu rilpivirinu placentou u těhotných žen. Nebyl prokázán žádný teratogenní účinek rilpivirinu
u potkanů a králíků.

Neklinické údaje o tenofovir-disoproxilu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání
u potkanů, psů a opic po systémové expozici vyšší nebo rovné expozici při klinickém podávání a které
mohou být důležité pro klinické použití, zahrnují změny na ledvinách a kostech a pokles koncentrace
fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie a psi
Ve studiích genotoxicity a studiích po opakovaném podávání s použitím kombinace emtricitabinu
a tenofovir-disproxilu, trvajících jeden měsíc nebo kratších, nebyla ve srovnání se studiemi
s jednotlivými složkami nalezena exacerbace toxikologických účinků.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Polysorbát Povidon
Předbobtnalý kukuřičný škrob

Potahová vrstva

Hypromelosa
Hlinitý lak indigokarmínu
Monohydrát laktosy
Makrogol
Červený oxid železitý
Hlinitý lak oranžové žluti Oxid titaničitý
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými
tabletami a krabička s 90 velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 22. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg potahované tablety
emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirinum 25 mg hydrochloridum

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy a hlinitý lak oranžové žluti

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet.
90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/737/001 30 potahovaných tablet
EU/1/11/737/002 90

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Eviplera [pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [Pouze na vnějším obalu]


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
[pouze na vnějším obalu]























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE



Příbalová informace: informace pro uživatele

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg potahované tablety
emtricitabinum/rilpivirinum/tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
– Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
– Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
– Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
– Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Eviplera a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eviplera užívat
3. Jak se přípravek Eviplera užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Eviplera uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Eviplera a k čemu se používá


Přípravek Eviplera obsahuje tři léčivé látky, které se používají k léčbě infekce virem lidské
imunodeficience
• Emtricitabin, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy • Rilpivirin, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy • Tenofovir-disoproxil, nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy
Tyto léčivé látky, nazývané jako antiretrovirové přípravky, působí tak, že ovlivňují enzym „reverzní transkriptáza“
Přípravek Eviplera snižuje množství viru HIV ve Vašem těle. Tím se zlepší Váš imunitní systém
a sníží riziko vzniku onemocnění souvisejících s infekcí virem HIV.

Přípravek Eviplera se používá k léčbě infekce virem lidské imunodeficience věku 18 let a starších.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eviplera užívat


Neužívejte přípravek Eviplera

• Jestliže jste alergickýdalší složku tohoto přípravku
 Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře.

• Jestliže v současnosti užíváte kterýkoli z následujících léčivých přípravků
• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin epilepsie a prevenci záchvatů• rifampicin a rifapentin například tuberkulóza• omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a esomeprazol pumpy, což jsou přípravky užívané k prevenci a léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy,
refluxní choroby jícnu• dexamethason užívaný perorálně nebo ve formě injekcí • přípravky obsahující třezalku tečkovanou užívaný k léčbě deprese a stavů úzkosti
Upozornění a opatření

Během léčby přípravkem Eviplera zůstáváte v péči svého lékaře.

• Tento léčivý přípravek neléčí infekci HIV. Během užívání přípravku Eviplera se u Vás i nadále
může vyvinout infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.

• Informujte svého lékaře, jestliže máte onemocnění ledvin nebo pokud Vaše testy ukazovaly
na problémy s ledvinami. Přípravek Eviplera může ovlivňovat ledviny. Před zahájením a během
léčby Vám může Váš lékař nechat provést krevní testy, aby vyhodnotil funkci ledvin. Užívání
přípravku Eviplera se nedoporučuje, jestliže máte středně těžké nebo těžké onemocnění ledvin.

Přípravek Eviplera obvykle není užíván s jinými léčivými přípravky, které mohou poškodit
ledviny Váš lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.

• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte v anamnéze onemocnění jater, včetně hepatitidy.
HIV pacienti s onemocněním jater antiretrovirotiky, mají vyšší riziko výskytu závažných a potenciálně smrtelných jaterních
komplikací. Máte-li hepatitidu B, Váš lékař pečlivě zváží nejlepší léčebný režim pro Vás. Dvě
z léčivých látek v přípravku Eviplera aktivitu proti viru hepatitidy B. Máte-li v anamnéze onemocnění jater nebo chronickou
hepatitidou B, lékař může vyžadovat provádění krevních testů za účelem sledování funkce jater.

Jestliže trpíte infekcí virem hepatitidy B, mohou se jaterní problémy zhoršit poté, co přestanete
užívat přípravku Eviplera. Je důležité nepřestat užívat přípravek Eviplera, aniž byste se
poradil
• Informujte ihned svého lékaře a přestaňte užívat přípravku Eviplera, pokud se u Vás
objeví kožní vyrážka s následujícími příznaky: horečka, puchýře, zarudnutí očí a otok
obličeje, úst nebo těla. Tyto příznaky mohou vést k závažným nebo život ohrožujícím stavům.

• Informujte svého lékaře, jste-li starší než 65 let. Přípravek Eviplera nebyl studován
u dostatečného počtu pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán přípravek
Eviplera, lékař Vás bude pečlivě sledovat.

Po dobu užívání přípravku Eviplera
Jakmile začnete užívat přípravek Eviplera, sledujte:

• jakoukoli známku infekce nebo zánětu
• kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkysvého lékaře.

Tenofovir-disoproxil Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
pacientů jsou celkově nejisté. Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře.
U pacientů s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.

 Jestliže zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nedávejte dětem a dospívajícím mladším 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Eviplera

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívala léčivých přípravků vydávaných bez lékařského předpisu.

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte:

• Jakýkoli jiný lék obsahující:
• emtricitabin
• rilpivirin
• tenofovir-disoproxil
• tenofovir-alafenamid
• a jakékoliv jiné antivirové léky, které obsahují lamivudin nebo adefovir-dipivoxil

Přípravek Eviplera a jiné léčivé přípravky se mohou vzájemně ovlivňovat. Následkem toho může být
ovlivněna hladina přípravku Eviplera nebo jiných přípravků v krvi. To může způsobit, že léčivé
přípravky přestanou správně působit nebo že se zhorší některé nežádoucí účinky. V některých
případech může Váš lékař změnit dávkování přípravků a bude kontrolovat jejich hladiny v krvi.

• Léčivé přípravky, které mohou poškodit ledviny, jako například:
• aminoglykosidy k léčbě bakteriální infekce• foskarnet, ganciklovir, cidofovir • amfotericin B, pentamidin • interleukin-2, nazývaný také aldesleukin • nesteroidní protizánětlivá léčiva nebo svalů
• Léčivé přípravky obsahující didanosin s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi
a snížit počet buněk CD4+. Při souběžném užívání léčiv obsahujících tenofovir-disoproxil
a didanosin byly vzácně hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza mléčné v krviléčivými přípravky používanými k léčbě infekce HIV k léčbě infekce HIV
• Další léčivé přípravky užívané k léčbě infekce HIV: Nenukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy Eviplera nesmí kombinovat s dalšími léčivými přípravky tohoto typu. Lékař Vám poradí, jestli
budete potřebovat jiný léčivý přípravek.

• Rifabutin, léčivý přípravek, který se používá k léčbě některých bakteriálních infekcí. Tento
léčivý přípravek může snižovat množství rilpivirinu Váš lékař Vám může podat dodatečnou dávku rilpivirinu na léčbu Vaší infekce HIV
• Antibiotika užívaná k léčbě bakteriální infekce, včetně tuberkulózy:
• klaritromycin
• erytromycin
Tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat množství rilpivirinu krvi. Lékař může změnit dávkování antibiotik nebo Vám podá jiná antibiotika.

• Léky na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, jako jsou například:
• antacida • H2-antagonisté Tyto léčivé přípravky mohou snižovat množství rilpivirinu krvi. Jestliže užíváte některý z těchto léčivých přípravků, lékař Vám buď podá jiný léčivý
přípravek na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu nebo Vám doporučí, jak
a kdy máte přípravek užívat.

• Jestliže užíváte antacidum alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Eviplera přípravek Eviplera užívá
• Jestliže užíváte H2-antagonistu jícnuJestliže užíváte přípravek Eviplera, smíte užívat H2-antagonistu pouze jednou denně. Hantagonisté se nesmí užívat v režimech s podáváním dvakrát denně. Poraďte se se svým lékařem
o alternativních režimech léčby
• Metadon, léčivý přípravek, který se užívá k léčbě opiátové závislosti, protože může být nutné,
aby lékař upravil dávky metadonu.

• Dabigatran-etexilát, léčivý přípravek, který se užívá k léčbě srdečních onemocnění, protože
lékař bude sledovat hladiny tohoto přípravku ve Vaší krvi.

 O užívání těchto léčivých přípravků informujte svého lékaře. Neukončujte léčbu bez konzultace
se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• V průběhu léčby přípravkem Eviplera používejte účinnou antikoncepci.
• Ihned informujte svého lékaře, pokud otěhotníte nebo pokud plánujete otěhotnět. Pokud
jste těhotná, poraďte se o užívání přípravku Eviplera se svým lékařem. Poraďte se se svým
lékařem o možných přínosech a rizicích terapie přípravkem Eviplera pro Vás a pro Vaše dítě.
• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Eviplera, může lékař požadovat v zájmu
sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly
v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích
účinků.

V průběhu léčby přípravkem Eviplera nekojte. Důvodem je, že léčivé látky obsažené v tomto
léčivu přecházejí do mateřského mléka.

U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pocítíte-li při užívání léčivého přípravku únavu, ospalost nebo závratě, neřiďte dopravní prostředek ani
neobsluhujte stroje.

Přípravek Eviplera obsahuje laktosu, hlinitý lak oranžové žluti
• Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete
tento léčivý přípravek užívat.
• Informujte svého lékaře, pokud máte alergii na hlinitý lak oranžové žluti Eviplera obsahuje hlinitý lak oranžové žluti, nazývaný také „E110“, který může způsobovat
alergické reakce.
• Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.



3. Jak se přípravek Eviplera užívá


Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je jedna tableta užívaná denně ústně. Tableta se musí užít spolu s jídlem. Je to
důležité, aby se do Vašeho těla dostala správná hladina léčivé látky. Samotný nutriční nápoj jídlo
nenahradí.

Tabletu polykejte celou a zapijte ji vodou.

Tabletu nekousejte, nedrťte ani nedělte – pokud tak učiníte, může to ovlivnit způsob, jakým se
uvolňuje lék do těla.

Pokud se Váš lékař rozhodne ukončit podávání jedné složky přípravku Eviplera nebo změnit
dávkování přípravku Eviplera, může Vám být podán emtricitabin, rilpivirin a/nebo tenofovir-
disoproxil samostatně nebo s jinými léčivými přípravky pro léčbu infekce HIV.

Jestliže užíváte antacidum, například léky, které obsahují hořčík nebo draslík, užívejte ho alespoň
hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Eviplera.

Jestliže užíváte H2-antagonistu, jako je famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin, užívejte ho
alespoň 12 hodin před nebo alespoň 4 hodiny po užití přípravku Eviplera. Jestliže užíváte přípravek
Eviplera, smíte užívat H2-antagonistu pouze jednou denně. H2-antagonisté se nesmí užívat v režimech
s podáváním dvakrát denně. Poraďte se se svým lékařem o alternativních režimech léčby.

Jestliže užíváte rifabutin lékař může podat dodatečnou dávku rilpivirinu. Užívejte tablety rilpivirinu ve stejnou dobu jako
přípravek Eviplera. Pokud si nejste jistý
Jestliže jste užil
Pokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku přípravku Eviplera, může se zvýšit riziko
možných nežádoucích účinků tohoto léku
Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost a požádejte o radu. Vezměte
s sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomněl
Je důležité, abyste žádnou dávku přípravku Eviplera nezapomněl
Jestliže jste vynechal• Jestliže si vzpomenete do 12 hodin od doby, kdy přípravek Eviplera obvykle užíváte, vezměte
si tabletu co nejdříve. Tabletu užijte vždy s jídlem. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• Jestliže si vzpomenete za 12 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Eviplera obvykle
užíváte, vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu
s jídlem.

Zvracíte-li za méně než 4 hodiny po užití přípravku Eviplera, užijte s jídlem další tabletu.
Zvracíte-li za více než 4 hodiny po užití přípravku Eviplera, není potřeba užívat další tabletu až do
následující naplánované dávky.

Nepřestávejte užívat přípravek Eviplera

Nepřestávejte užívat přípravek Eviplera, aniž byste informovalpřípravkem Eviplera může nepříznivě ovlivnit odpověď na budoucí léčbu. Jestliže léčbu přípravkem
Eviplera z nějakého důvodu ukončíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat
tablety přípravku Eviplera. Máte-li problémy nebo potřebujete upravit dávkování přípravku, může se
lékař rozhodnout podat Vám jednotlivé složky přípravku samostatně.

Jestliže Vám zásoba přípravku Eviplera začne docházet, obstarejte si včas další přípravek od svého
lékaře nebo lékárníka. Je to velmi důležité, neboť množství viru se může při přerušení užívání
přípravku, a to i na krátkou dobu, významně zvýšit. Může pak být obtížnější onemocnění léčit.

Trpíte-li infekcí HIV a hepatitidou B, je obzvláště důležité neukončovat léčbu přípravkem Eviplera,
aniž byste to nejdříve konzultovalnebo příznaky naznačovaly, že po ukončení léčby emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem tří léčivých látek přípravku EvipleraEviplera ukončena, lékař Vám může doporučit obnovení léčby hepatitidy B. V období 4 měsíců po
ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy, aby se zjistila funkce jater. U některých pacientů
s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se ukončení léčby nedoporučuje, protože to
může vést ke zhoršení hepatitidy, které může ohrožovat život.

 Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře
• Laktátová acidóza některých přípravků užívaných k léčbě infekce HIV, který může ohrožovat život. Laktátová
acidóza se vyskytuje častěji u žen – zejména s nadváhou a u osob s onemocněním jater.
Následující nežádoucí účinky mohou být známkami laktátové acidózy:
• hluboké, rychlé dýchání
• únava a pocit ospalosti
• pocit na zvracení • bolesti žaludku
 Domníváte-li se, že byste mohl
Jakékoliv známky zánětu nebo infekce. U některých pacientů s infekcí HIV v pokročilém stádiu
se mohou známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí objevit brzy po zahájení léčby HIV.
Předpokládá se, že tyto příznaky jsou zapříčiněny zlepšením imunitní odpovědi těla, což umožňuje tělu
bojovat s infekcí, která mohla být přítomna i bez zřetelných příznaků.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních
infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění zdravé tkánězaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách
a nohách a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím,
informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.
 Jestliže zaznamenáte známky a příznaky zánětu nebo infekce, ihned informujte svého lékaře.

Velmi časté nežádoucí účinky
• průjem, zvracení, pocit na zvracení • nespavost • závratě, bolest hlavy
• vyrážka
• pocity slabosti.

Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny fosfátů v krvi
• zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi, což může mít za následek bolest a slabost svalů
• zvýšení hladiny cholesterolu a/nebo pankreatické amylázy v krvi
• zvýšení hladiny jaterních enzymů v krvi
 Jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků zhorší, informujte svého lékaře.

Časté nežádoucí účinky
• snížená chuť k jídlu
• deprese a depresivní nálada
• únava, pocit ospalosti • ospalost
• bolesti, bolesti břicha nebo nepříjemný pocit v břiše, pocit nafouknutí, sucho v ústech
• neobvyklé sny, poruchy spánku
• problémy s trávením vedoucí k nepříjemnému pocitu po jídle, nadýmání • vyrážky mohou být alergickou reakcí, svědění, změny barvy kůže, včetně skvrnitého ztmavnutí kůže
• jiné alergické reakce, jako sípání, otoky nebo pocit závrati

Testy mohou rovněž ukázat:
• nízký počet bílých krvinek • nízký počet krevních destiček • pokles hemoglobinu v krvi • zvýšení mastných kyselin • problémy se slinivkou břišní
 Jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků zhorší, informujte svého lékaře.

Méně časté nežádoucí účinky
• anémie • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní
• rozpad svalové tkáně, bolest ve svalech či svalová slabost
• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
• známky a příznaky zánětu a infekce
• závažné kožní reakce, včetně vyrážky doprovázené horečkou, otokem a problémy s játry
• poškození buněk ledvinných kanálků

Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny draslíku v krvi
• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi
• změny moči
 Jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků zhorší, informujte svého lékaře.

Vzácné nežádoucí účinky
• laktátová acidóza • bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin. Lékař si
může vyžádat krevní testy, aby zjistil, zda Vaše ledviny pracují správně.
• zvýšený tuk v játrech
• žlutá kůže nebo oči, svědění nebo bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater
• zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně
• měknutí kostí
Z důvodu poškození buněk ledvinných kanálků se může objevit rozpad svalové tkáně, měknutí kostí
hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi.

 Jestliže se kterýkoli z nežádoucích účinků zhorší, informujte svého lékaře.

Další účinky, které mohou být pozorovány v průběhu léčby HIV

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa
• Problémy s kostmi. U některých pacientů užívajících kombinované antiretrovirové přípravky,
jako je přípravek Eviplera, se může vyvinout onemocnění kostí nazývané osteonekróza
tohoto typu, užívání kortikosteroidů, pití alkoholu, velmi slabý imunitní systém a nadváha jsou
některými z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Známkami
osteonekrózy jsou:
• ztuhlost kloubů
• bolesti kloubů • potíže při pohybu
 Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoliv z těchto příznaků, informujte svého lékaře.

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak přípravek Eviplera uchovávat


Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře
uzavřené lahvičce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co přípravek Eviplera obsahuje

• Léčivými látkami jsou emtricitabinum, rilpivirinum a tenofovirum disoproxilum. Jedna
potahovaná tableta přípravku Eviplera obsahuje emtricitabinum 200 mg, rilpivirinum 25 mg formě rilpivirini hydrochloridumdisoproxili fumaras
• Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, povidon, předbobtnalý kukuřičný škrob,
polysorbát 20, sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát.

Potahová vrstva:
Hypromelosa, hlinitý lak indigokarmínu, monohydrát laktosy, makrogol, červený oxid železitý,
hlinitý lak oranžové žluti
Jak přípravek Eviplera vypadá a co obsahuje toto balení

Eviplera potahované tablety jsou fialovo-růžové potahované tablety ve tvaru tobolky, na jedné straně
je vyraženo „GSI“, druhá strana je hladká. Přípravek Eviplera je dodáván v lahvičkách obsahujících
30 tablet a v balení obsahujícím 3 lahvičky, každá po 30 tabletách. Každá lahvička obsahuje
vysoušedlo silikagel, které musí zůstávat v lahvičce, protože chrání tablety. Vysoušedlo silikagel je
obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a není určeno k užití.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRLTél/Tel: + 32 Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC 
Тел.:Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRLTél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o. 
呥氺Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC 
吀敬.: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB 
呬Malta
Gilead Sciences Ireland UC 
呥氺‫Deutschland
Gilead Sciences GmbH 
呥氺Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V. 
呥氺‫Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB 
呬Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. 
Τηλ: +Österreich
Gilead Sciences GesmbH 
呥氺‫España
Gilead Sciences, S.L. 
呥氺‫Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. 
Tel.: + 
France
Gilead Sciences 
吀Portugal
Gilead Sciences, Lda. 
呥氺‫Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC 
呥氺‫România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC 
呥氺‫Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC 
呥氺‫Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: +Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o. 
呥氺‫Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB 
偵栀Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. 
Τηλ: +Sverige
Gilead Sciences Sweden AB 
呥氺‫Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.