Darzalex

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka -léčivo,
inhibitory CD38 Daratumumab je lidská monoklonální protilátka množstvích i na dalších typech buněk a tkání. Protein CD38 má mnohočetné funkce, jako je
receptorem zprostředkovaná adheze, přenos buněčného signálu a enzymatickáaktivita.
Bylo prokázáno, že daratumumab in vivosilně inhibuje růst nádorových buněk exprimujících CD38.
Na základě studií in vitromůže daratumumab využívat mnohočetné efektorové funkce, což vede
kimunitně zprostředkované smrti nádorových buněk. Tyto studie naznačují, že daratumumab může
prostřednictvím na komplementu závislé cytotoxicity protilátkách závislé, buňkami zprostředkované cytotoxicity cytotoxicityu malignit exprimujících CD38 indukovat lýzu nádorových buněk.Podskupina supresorových buněk
odvozených zmyeloidní buňky lymfocytů buněčnou lýzou.O T-lymfocytech vzávislosti na stupni svého vývoje a úrovni aktivace. Významný nárůst celkového počtu CD4 + a
CD8 + T-lymfocytů a procent lymfocytů byl pozorován v periferní plné krvi a kostní dřeni při léčbě
daratumumabem. Kromě toho sekvenováním DNA buněčného receptoru T-lymfocytů bylo ověřeno,
že klonalitaT-lymfocytů byla zvýšena podáváním daratumumabu, což naznačuje jeho imunitní
modulační účinky, které mohou přispět ke klinické odpovědi.
Po zesíťování Daratumumab navíc moduloval enzymatickouaktivitu CD38, kdy inhiboval cyklázovou enzymatickou
aktivitu a stimuloval hydrolázovou aktivitu. Význam těchto in vitroúčinků v klinickém nastavení a
důsledky pro růst nádoru nejsou dobře objasněny.
Farmakodynamické účinky
Počty NK buněkJe známo, že NK buňky exprimují velké množství CD38 a jsou tak náchylné kbuněčné lýze
zprostředkované daratumumabem. Při léčbě daratumumabembylo pozorováno snížení absolutního
počtu a procenta celkových NK buněk vperiferní krvi a kostní dřeni. Výchozí počet NK buněk však souvislost s klinickou odpovědí
nevykázal.
Imunogenita
U pacientů léčených v klinických studiích intravenózním daratumumabem se u méně než 1% z nich
vyvinuly protilátky proti daratumumabu vyvolané léčbou.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
Kombinovaná léčba lenalidomidema dexamethasonem u pacientů,u kterých není vhodnáautologní
transplantacekmenových buněk
StudieMMY3008, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala u pacientů snově diagnostikovaným mnohočetným myelomem léčbu přípravkem
DARZALEX 16mg/kg vkombinaci slenalidomidem a dexamethasonem vnízkých dávkáchsléčbou lenalidomidema dexamethasonem vnízkých dávkáchdenně perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních [4týdenních] cyklůnebo intravenózním dexamethasonem vnízké dávce40mg/týdenupacientů>75let nebo sindexem tělesné hmotosti[BMI]<18,5DARZALEX byla jako premedikacepodána dávkadexamethasonu. Úpravy dávkování lenalidomidua
dexamethasonu byly prováděnypodle informací o přípravku poskytnutých výrobcem. Léčba vobou
ramenech pokračovala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Bylo randomizováno celkem 737pacientů: 368 do rameneDRda 369 do rameneRd. Výchozí
demografickécharakteristiky a charakteristiky nemoci byly mezi oběma léčebnými skupinami
podobné. Medián věku byl73 Většina byla bělošiOncology Group skóre ≥2 dleECOG.Dvacet sedm procent mělo onemocnění stadia I dle International Staging System
progrese onemocněnícelkového přežití Při mediánu sledování 28měsíců prokázalaprimární analýzaPFS ve studiiMMY3008zlepšení
vrameni DRdvporovnání s ramenem Rd; mediánuPFS nebylo v rameni DRddosaženo a v rameni
Rd byl31,9měsíceupacientů léčených DRd představuje 44% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí. Výsledky
aktualizované analýzy PFSpři mediánu sledování 64měsíců nadále vykazujízlepšení PFS upacientů
vrameni DRd vporovnání sramenem Rd. Medián PFS byl 61,9měsíce vrameni DRd a 34,4měsíce
vrameni Rd Obrázek1:Kaplanova-Meierova křivka PFSve studii MMYPřimediánu sledování56měsícůprokázalo rameno DRd výhodu vOSoprotirameniRd95%CI: 0,53;0,86; p=0,0013vykazovalyzlepšeníupacientů vrameniDRdvporovnání sramenemRd. MediánuOS nebylo
dosaženo vrameni DRd a vrameni Rd byl65,5měsíce Obrázek2:Kaplanova-Meierova křivkaOS ve studiiMMYVtabulce 7níže jsou uvedeny dodatečné výsledky účinnosti ze studieMMYTabulka7:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3008a
DRd Hodnota pb<0,Striktní úplná odpověď Úplná odpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď CR nebo lepšíHodnota pb<0,VGPR nebo lepšíHodnota pb<0,Výskytnegativity MRDa,cn95% CIPoměr šancí s95% CId4.04 intervalspolehlivosti
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost DRd.
eHodnota p z Fisherova exaktního testu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi1,05měsíceDRd a 1,05měsíceskupině DRd dosaženo a ve skupině Rd byl 34,7měsícestanovitKombinovaná léčba bortezomibem, melfalanem a prednisonem vhodná autologní transplantace kmenových buněk
Studie MMY3007, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie fáze III
porovnávala léčbu přípravkem DARZALEX 16mg/kg vkombinaci s bortezomibem, melfalanem a
prednisonem Bortezomib se podával subkutánní injekcí vdávce 1,3mg/m2plochy tělesného povrchu dvakrát týdně
v1., 2., 4. a 5. týdnu vprvním 6týdenním cyklu týdně v1., 2., 4. a 5. týdnu vdalších osmi 6týdenních cyklech Melfalan vdávce 9mg/m2a prednison vdávce 60mg/m2byly podávány perorálně 1 až 4. den devíti
6týdenních cyklů onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 706pacientů: 350 do rameneléčenémD-VMPa 356 do rameneléčeném
VMP. Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocněníbyly mezi oběma léčenými
skupinami podobné. Medián věku byl 71 ≥75let. Většina byli bělošimělo výkonnostní skóre 1 dle ECOG a 25%mělo výkonnostní skóre 2 dle ECOG. Pacienti měli
myelom s IgG/IgA/lehkým řetězcem v64%/22%/10% případů, 19% mělo stadium nemociIdle
ISS, 42% mělo stadium nemoci II dle ISS, 38% mělo stadium nemoci III dle ISS a84% mělo
cytogenetiku se standarním rizikem. Účinnost byla hodnocena pomocí PFS na základě kritérií IMWG
a celkového přežití Při mediánu doby sledování 16,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studii MMY3007 zlepšení
vrameniléčenémD-VMP vporovnání sramenemléčenýmVMP; mediánuPFS nebylo vrameni
léčenémD-VMPdosaženo, vrameniléčenémVMPbyl18,1 měsícespolehlivosti: 0,38, 0,65; p<0,0001sledování 40měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů vrameniléčenémD-VMP
vporovnání sramenemléčenýmVMP. Medián PFS vrameniléčenémD-VMP byl 36,4měsíce a
vrameniléčenémVMP 19,3měsíce což u pacientů léčených D-VMP představuje 58% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtí.
Obrázek3:Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studiiMMYPo mediánu doby sledování 40měsíců prokázalaD-VMP výhodu v OS nad ramenemléčenýmVMP
D-VMP představuje 40% snížení rizika úmrtí. MediánuOSnebylo ani v jednom ramenidosaženo.
Obrázek4:Kaplanova-Meierova křivka OS vestudiiMMYDalší výsledky účinnosti ze studie MMY3007 jsou uvedeny vtabulce 8níže.
Tabulka8:Další výsledky účinnosti ze studie MMY3007a
D-VMP reziduálníchoroba; CI=intervalspolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota pz Cochran Mantel-Haenszelovachí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dPoužilose Mantel-Haenszelovaodhadu běžnéhopoměru šancípro stratifikované tabulky. Odds ratio >1 ukazuje na
výhodnost D-VMP.
eHodnota pz Fisherovaexaktníhotestu.
U respondérů byl medián doby do odpovědi 0,79měsíceléčené přípravkem DARZALEX v kombinaci s D-VMPa 0,82měsíceskupině léčené VMP. Mediánu trvání odpovědi nebylo ve skupině sD-VMP dosaženo, ve skupině
sVMPbyl 21,3měsíce Byla provedena analýza podskupinypacientů ve věku nejméně 70.let nebo pacientů ve věku 65až
69let svýkonnostním skóre 2 dle ECOG nebomladších než 65.let svýznamnou komorbiditou nebo
s.výkonnostním skóre 2 dle ECOGpodskupiny byly konzistentní scelkovou populací. Utéto podskupiny nebylo ve skupině D-VMP
mediánu PFS dosaženo, ve skupině VMPbyl 17,9měsíce spolehlivosti: 0,42, 0,75; p<0,000174% ve skupině léčené VMP22% ve skupině D-VMPa 18% ve skupině VMP; míra sCR: 20% ve skupině D-VMPa 7% ve
skupině VMPpopulací. Dále byly analýzy bezpečnosti u podskupiny pacientů svýkonnostním skóre 2 dle ECOG
Kombinovaná léčba bortezomibem, thalidomidema dexamethasonemvhodná autologní transplantace kmenových buněkStudieMMY3006je část 2, otevřená, randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná studie
fáze III. Část 1porovnávala indukční a konsolidační léčbu přípravkem DARZALEX 16mg/kg
vkombinaci s bortezomibem, thalidomidema dexamethasonemthalidomidema dexamethasonemvhodná ASCT.Konsolidační fáze léčby byla zahájena minimálně30dní po ASCT, poté, co se pacient
dostatečně zotavil, a přijetí transplantátu bylo úplné.Včásti 2 byly subjekty s alespoň částečnou
odpovědí daratumumabu nebo pozorování. Dále jsou popsány pouze výsledky z části Bortezomib sepodával subkutánní injekcí nebo intravenózní injekcí v dávce1,3mg/m2tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu 2 týdnůindukčních léčebných cyklechASCT po 4. cyklu. Thalidomid sepodával perorálně v dávce 100mg denně během šesti cyklů
podáváníbortezomibu. Dexamethason 8., 9., 15., 16., 22.a 23.den1. a 2. cyklua v dávce 40mg 1. a 2. dena v dávce 20mg v následujících
dnech podávání15., 16.den 5. a 6. cyklu. Ve dnech infuze přípravku DARZALEX se dávka dexamethasonupodávala
intravenózně jako premedikace. Úpravy dávkování bortezomibu, thalidomidua dexamethasonu byly
provedenypodle informací opřípravcích poskytnutých výrobcem.
Bylo randomizováno celkem 1085pacientů: 543 do rameneD-VTd a 542 do rameneVTd. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u obou léčebných skupin podobné.
Medián věku byl 58 věkové skupině ≥60-65let, 41% bylo ve věkové skupině ≥50-60let a 16% bylo do50let. Většina
byli mužiECOG1 a10% mělo výkonnostní skóre dle ECOG2.Čyřicet procent mělo onemocnění stupně I dle
International Staging System onemocnění stupně III dle ISS.
Účinnost byla hodnocena pomocí výskytustriktníúplné odpovědi PFS.
Tabulka9:Výsledky účinnosti ve studii MMY3006a
D-VTd Hodnocení odpovědi 100dní po
transplantaci
Striktní úplná odpověďlepšíVýskytnegativity MRDc,dnPoměr šancí s95% CIe2,27 nebo lepšícn183 Míra pravděpodobnostis95% CIe2,06 reziduální choroba; CI=interval spolehlivosti.
aZaloženo na populaci všech léčených pacientů.
bHodnota p z Cochran Mantel-Haenszelova chí-kvadrát testu.
cZaloženo na prahu 10-dBez ohledu na odpověď dle IMWG.
ePoužilo se Mantel-Haenszelova odhadu běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky.
Smediánem doby sledování18,8měsíceukázalaprimárníanalýzaPFS scenzorováním pacientů, kteří
bylirandomizováni kudržování daratumumabempři druhé randomizaci, kdatu druhé randomizace
HR = 0,50; 95% CI:0,34; 0,75; p = 0,0005.Výsledky aktualizované analýzy PFS smediánem doby
sledování44,5měsícescenzorováním pacientů, kteří byli randomizovaní kudržování daratumabem
při druhérandomizaci, ukázalyHR=0,43; 95%CI:0,33;0,55; p<0,0001. MediánPFS nebyl dosažen
vrameni sD-VTda byl37,8měsíce vrameni sVTd.
Obrázek5:Kaplanova-Meierova křivkaPFS ve studii MMYRelabující/refrakterní mnohočetný myelom
Monoterapie:
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku DARZALEXv monoterapiipři léčbě dospělých pacientů
srelabujícíma refrakterním mnohočetným myelomem,jejichž předcházející terapie zahrnovala
proteazomovýinhibitor a imunomodulační látku,u kterých došlo při poslední terapii kprogresi
onemocnění,byla prokázána ve dvou otevřených studiích.
Ve studii MMY2002 dostávalo do progrese onemocnění106pacientů s relabujícíma refrakterním
mnohočetným myelomem 16mg/kg přípravku DARZALEX.Medián věku pacientů byl 63,5roku
předchozích linií léčby, které pacienti dostali, byl 5. Osmdesát procent pacientů předtím podstoupilo
autologní transplantaci kmenových buněk terapie zahrnovaly bortezomib Při zařazení do studie bylo 97% pacientů refrakterních na poslední linii léčby, 95% bylo refrakterních
jak na léčbu inhibitoremproteazomu refrakterních na alkylační činidla, 63% bylo refrakterních na pomalidomid a 48% pacientů bylo
refrakterních na léčbu karfilzomibem.
V tabulce 10níže jsou uvedeny výsledky účinnosti předem plánované předběžné analýzy založené na
vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí.
Tabulka10:Výsledky účinnosti vyhodnocené nezávislou posudkovou komisí ve studii
MMYKritérium účinnostiDARZALEX16mg/kg
n=Celkovývýskytodpovědi1Medián doby do odpovědi [měsíce CI=interval spolehlivosti; NE=nebylo stanoveno; MR=minimální odpověď
Celkový výskytodpovědi léčby myelomu.
Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 14,7měsíce byl medián
OS 17,5měsíce Ve studii GEN501 dostávalo do progrese onemocnění42pacientů s relabujícíma refrakterním
mnohočetným myelomem přípravek DARZALEXvdávce 16mg/kg. Medián věku pacientů byl 64let
pacienti dostali, byl 4. Sedmdesát čtyři procenta pacientů předtím podstoupilo ASCT. Předchozí
terapie zahrnovaly bortezomib refrakterních jak na léčbu inhibitoremproteazomu pacientů bylo refrakterních na léčbu karfilzomibem.
Předem plánovaná předběžná analýza ukázala, že léčba daratumumabem v dávce 16mg/kg vedla
k36% celkovém výskytuodpovědičástečných odpovědítrvání léčebné odpovědi nebyl dosažen Při aktualizaci výsledků přežití s mediánem trvání doby následného sledování 15,2měsíce nebylo
mediánu celkového přežití dosaženo 74% subjektů bylo stále naživu.
Kombinovaná léčba slenalidomidem
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolovanéstudii fáze 3 porovnána léčba přípravkem DARZALEX vdávce 16mg/kg v kombinaci s lenalidomidem a nízkou
dávkou dexamethasonu upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetnýmmyelomem, kteří již prošli alespoň jednou
předchozí léčbou. Lenalidomid [4týdenního] cykludávkou 20mg týdně u pacientů starších 75let nebo BMI<18,5infuze přípravku DARZALEX,bylo podáno 20mg dexamethasonu jako premedikacea zbývající část
bylapodánaden po infuzi. Léčba pokračovala v obou ramenech až do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 569 pacientů; ztoho 286 doDRd ramene a 283 do Rd ramene studie.
Demografická charakteristikaa charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání rameneléčenéhopřípravkem DARZALEX a kontrolního ramene. Střední věk pacientů byl
65let PI, 55% pacientů dostalo předchozí léčbu IMid, včetně 18% pacientů, kteří dostalipředchozí léčbu
lenalidomidem,a 44% pacientů bylo léčeno jak PI, tak i IMid. Na počátku studie bylo 27% pacientů
refrakterních na poslední linii léčby. Osmnáct procent pacientů bylo refrakterníchpouze na PI a 21%
bylo refrakterníchna bortezomib. Pacienti, kteří byli refrakternína lenalidomid,byli ze studie
vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 13,5 měsíce prokázala primární analýza PFS ve studiiMMY3003 zlepšení
vDRd ramenive srovnánísRdramenem; v DRd rameninebylo dosaženo mediánu PFSa vrameniRd
byl 18,4měsíce mediánu doby sledování 55měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS upacientů vrameniléčenémDRd
vporovnání sramanemléčenýmRd. Medián PFS byl vrameniléčenémDRd45,0měsíce a vrameni
léčenémRd 17,5měsíce léčených DRd představuje 56% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtíObrázek 6:Kaplanova-Meierovakřivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 80měsíců prokázal DRdvýhodu vOSnad ramenem Rd CI:0,58; 0,91;p=0,0044Obrázek 7:Kaplanova-Meierova křivka OSve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3003 jsou uvedenyvtabulce 11níže.
Tabulka11:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědíDRd p-hodnotaa
Stringentní kompletníodpověď Kompletníodpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
261 Negativní poměr MRD CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-c Za použití Mantel-Haenszelovaodhaduspolečného poměrušancí. Poměr šancí >1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktníhotestu.
Kombinovaná léčba sbortezomibem
V otevřené, randomizované, aktivní látkou kontrolovanéstudii fáze 3 porovnána léčbapřípravkem DARZALEX v dávce 16mg/kg a v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonemnebo refrakternímmnohočetným myelomem, kteří již prošli alespoň jednou předchozí léčbou.
Bortezomib byl podávánsubkutánníinjekcí nebo intravenózníinjekcí v dávce 1,3mg/m2tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů vdávce 20mg ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, a 12 každého z 8 cyklů bortezomibu dvouze tří týdnů cyklu bortezomibunebo s indexem tělesné hmotnosti [BMI] <18,5při známé předchozí netoleranci na léčbu steroidy. Ve dnech infuze přípravku DARZALEX byla
podána dávka 20mg dexamethasonu jakopremedikace. Léčba přípravkem DARZALEX pokračovala
až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Celkem bylo randomizováno 498 pacientů; ztoho 251 vDVd rameni a 247 veVd rameni studie.
Demografická charakteristikaa charakteristika onemocnění na začátku studie byly podobné při
srovnání skupiny léčené přípravkem DARZALEX a kontrolní skupiny. Střední věk pacientů byl 64let
PI lenalidomidprocentpacientů bylo refrakterní pouze vůči IMiD, a 28% bylo refrakterní na lenalidomid. Pacienti,
kteří byli refrakternína bortezomib,byli ze studie vyloučeni.
Při mediánu doby sledování 7,4měsíce, prokázala primární analýza PFS ve studiiMMY3004 zlepšení
vrameniDVd ve srovnání s ramenemVd; vrameniDVd nebylo dosaženo mediánu PFS a vrameni
Vd byl 7, 2měsíce analýzy PFS po mediánu doby sledování 50měsíců nadále vykazovaly zlepšení PFS u pacientů
vrameni léčenémDVd vporovnání sramenemléčenýmVd. Medián PFS byl vrameniléčenémDVd
16,7měsíce a vrameniléčenémVd 7,1měsíce hodnota<0,000169% snížení rizika progrese onemocněnínebo úmrtíObrázek 8:Kaplanova-Meierovakřivka PFS ve studii MMYPomediánu doby sledování 73měsíců prokázal DVdvýhodu vOSnad ramenem Vd CI:0,59;0,92;p=0,0075Obrázek 9:Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii MMYDodatečné výsledky účinnosti ze studie MMY3004 jsou uvedenyvtabulce 12níže.
Tabulka 12:Dodatečné výsledky účinnosti ze studie MMYPočet pacientů shodnotitelnou odpovědíDRd p-hodnotaa
Stringentní kompletníodpověď Kompletníodpověď Velmi dobrá částečná odpověď Částečná odpověď
199 Poměr šancí s95% CIc9,04CI = interval spolehlivosti; NE = není odhadnutelný.
ap-hodnota z Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrát testu.
bZ populace intent-to-treat a limitu 10-c Za použití Mantel-Haenszelovaodhaduspolečného poměrušancí. Poměr šancí >1 svědčí pro výhodu DRd.
dp-hodnota je odvozena zFischerova exaktníhotestu.
Elektrofyziologie srdce
U daratumumabu jako velké bílkoviny je jen nízká pravděpodobnost přímé interakce siontovými
kanály. Účinek daratumumabu na QTcinterval byl hodnocen votevřené studii u83pacientů GEN501QTcF intervalu Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem DARZALEX u všech podskupin pediatrické populace smnohočetným myelomem