Camzyos

Absorpce

Mavakamten se snadno vstřebává s mediánem tmax 1 hodina podání s přibližně 85% odhadovanou perorální biologickou dostupností v klinickém rozmezí
dávkování. Po podávání mavakamtenu jednou denně mavakamtenu obecně úměrné dávce.

Po jednorázové dávce 15 mg mavakamtenu je Cmax o 47 % vyšší a AUCinf o 241 % vyšší u pomalých
metabolizátorů CYP2C19 v porovnání s normálními matabolizátory. Průměrný poločas je u pomalých
metabolizátorů CYP2C19 delší než u normálních metabolizátorů
FK variabilita mezi jednotlivými subjekty je střední, s variačním koeficientem expozice přibližně 50 % u Cmax a AUC.

Vysoce kalorické jídlo s vysokým obsahem tuku vedlo ke zpoždění absorpce, což vedlo k mediánu tmax
hodiny Podávání s jídlem vedlo k 12% poklesu AUC0-inf, tento pokles však není považován za klinicky
významný. Mavakamten lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Vzhledem k tomu, že mavakamten je titrován na základě klinické odpovědi expozice v ustáleném stavu jsou shrnuty pomocí individualizovaného dávkování podle fenotypu

Tabulka 6 Simulovaná průměrná koncentrace v ustáleném stavu podle dávky a fenotypu
CYP2C19 u pacientů titrovaných k dosažení účinku na základě gradientu v
LVOT při Valsalvově manévru a LVEF

Dávka Medián koncentrace Pomalí
metabolizátoři
Středně rychlí
metabolizátoři
Normální
metabolizátoři
Rychlí
metabolizátoři
Ultrarychlí
metabolizátoři
2,5Distribuce

Vazba mavakamtenu na plazmatické bílkoviny je v klinických studiích 97–98 %. Poměr koncentrace
v krvi a plazmě je 0,79. Zdánlivý distribuční objem studie k posouzení distribuce mavakamtenu nebyly u člověka provedeny, nicméně údaje odpovídají
vysokému distribučnímu objemu.

Na základě údajů od 10 mužských subjektů, kterým byla podávána dávka po dobu až 28 dnů, bylo
množství mavakamtenu distribuované do spermatu považováno za nízké.

Biotransformace

Mavakamten je rozsáhle metabolizován, především prostřednictvím CYP2C19 metabolismus bude probíhat všemi třemi dráhami, a to primárně prostřednictvím CYP2C19 u středně
rychlých, normálních, rychlých a ultrarychlých metabolizátorů CYP2C19. V lidské plazmě byly
zjištěny tři metabolity. Expozice nejhojnějšího metabolitu MYK-1078 v lidské plazmě byla menší než
% expozice mavakamtenu a expozice dalším dvěma metabolitům byla menší než 3 % expozice
mavakamtenu, což naznačuje, že tyto metabolity měly minimální nebo žádný vliv na celkovou aktivitu
mavakamtenu. U pomalých metabolizátorů CYP2C19 je mavakamten metabolizován především
cytochromem CYP3A4. U pomalých metabolizátorů CYP2C19 nejsou k dispozici žádné údaje
o profilu metabolitů.

Vliv mavakamtenu na jiné enzymy CYP
Na základě předklinických údajů není mavakamten při dávce do 5 mg u pomalých metabolizátorů
CYP2C19 a při dávce do 15 mg u středně rychlých až ultrarychlých metabolizátorů CYP2C19
inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 nebo 3A4 v klinicky relevantních koncentracích.

Vliv mavakamtenu na transportéry
Údaje in vitro naznačují, že mavakamten není v terapeutických koncentracích inhibitorem hlavních
efluxních transportérů transportérů [OCT] nebo transportéry organických aniontů [OAT]CYP2C19 a při dávce do 15 mg u středně rychlých až ultrarychlých metabolizátorů CYP2C19.

Eliminace

Mavakamten je z plazmy odstraňován především metabolismem prostřednictvím enzymů cytochromu
P450. Terminální poločas je 6 až 9 dní u normálních metabolizátorů CYP2C19 a 23 dní u pomalých
metabolizátorů CYP2C19.
Odhaduje se, že poločas je 6 dní u ultrarychlých metabolizátorů CYP2C19, 8 dní u rychlých
metabolizátorů CYP2C19 a 10 dní u středně rychlých metabolizátorů CYP2C19.

K akumulaci léčiva u normálních metabolizátorů CYP2C19 dochází s akumulačním podílem přibližně
2násobným u Cmax a přibližně 7násobným u AUC. Akumulace závisí na typu metabolismu pro
CYP2C19, přičemž největší akumulace byla pozorována u pomalých metabolizátorů CYP2C19.
V ustáleném stavu je poměr maximální a minimální plazmatické koncentrace při dávkování jednou
denně přibližně 1,5.

Po jednorázové dávce 25 mg mavakamtenu značeného 14C u normálních metabolizátorů CYP2Cbylo ve stolici zjištěno 7 % a v moči 85 % celkové radioaktivity. Nezměněná účinná látka ve stolici
činila přibližně 1 % podané dávky a v moči přibližně 3 % podané dávky.

Fenotyp CYP2CHlavním enzymem, který se účastní metabolismu mavakamtenu, je polymorfní CYP2C19. Jedinec,
který má dvě normálně funkční alely, je normální metabolizátor CYP2C19 který má dvě nefunkční alely, je pomalý metabolizátor CYP2C19 Výskyt fenotypu pomalého metabolizátora CYP2C19 se pohybuje od přibližně 2 % u bělošské
populace po 18 % u asijské populace.

Linearita/nelinearita

Expozice mavakamtenu se u dávky 2 mg až 48 mg zvyšovala přibližně úměrně a očekává se, že
povede ke zvyšování expozice úměrné k dávce v celém terapeutickém rozsahu 2,5 mg až 5 mg
u pomalých metabolizátorů CYP2C19 a 2,5 mg až 15 mg u středně rychlých až ultrarychlých
metabolizátorů CYP2C19.

Zvláštní populace

Při použití populačního FK modelování na základě věku, pohlaví, rasy nebo etnického původu nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve FK mavakamtenu.

Porucha funkce jater
FK studie s jednou dávkou byla provedena u pacientů s lehkou středně těžkou funkcí jater. Expozice mavakamtenu 3,2krát a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 1,8krát v porovnání s pacienty s normální
funkcí jater. Funkce jater neměla žádný vliv na Cmax, což odpovídá tomu, že se nezměnila rychlost
absorpce ani distribuční objem. Množství mavakamtenu vyloučeného močí ve všech 3 studovaných
skupinách bylo 3 %. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater provedena specializovaná FK studie.

Porucha funkce ledvin
Přibližně 3 % dávky mavakamtenu se vylučují močí jako mateřská látka. Populační FK analýza, která
zahrnovala eGFR do 29,5 ml/min/1,73 m2, neprokázala žádnou korelaci mezi funkcí ledvin a expozicí.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin specializovaná FK studie.