Camzyos

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB
Mechanismus účinku

Mavakamten je selektivní, alosterický a reverzibilní inhibitor srdečního myozinu. Mavakamten
moduluje počet myozinových hlavic, které mohou vstupovat do stavu vzniku kontrakce , tím snižuje
příčných můstků při kontrakci. Mavakamten také posouvá veškerý myozin do energeticky úsporného,
superrelaxovaného stavu, který je však možné ihned aktivovat. Nadměrná tvorba příčných můstků
a dysregulace superrelaxovaného stavu myozinu jsou mechanistickými znaky HCM, které mohou vést
k hyperkontraktilitě, poruše relaxace, nadměrné spotřebě energie a napětí stěny myokardu. U pacientů
s HCM inhibice srdečního myozinu pomocí mavakamtenu normalizuje kontraktilitu, snižuje
dynamickou obstrukci LVOT a zlepšuje plnicí tlaky srdce.

Farmakodynamické účinky

LVEF
Ve studii EXPLORER-HCM byla průměrná hodnota v obou léčebných ramenech, snížení průměrné absolutní změny LVEF od výchozího stavu bylo -4 %
30týdenní léčby. V 38. týdnu, 8 týdnů po přerušení podávaní mavakamtenu byla průměrná hodnota
LVEF podobná hodnotě ve výchozím stavu v obou léčebných ramenech.

Obstrukce LVOT
Ve studii EXPLORER-HCM dosáhli pacienti do 4. týdne snížení průměrného klidového
a provokovaného dobu 30 týdnů trvání studie. Ve 30. týdnu byla průměrná změna gradientu v LVOT v klidu a při
Valsalvově manévru oproti výchozímu stavu -39 -43,0mmHg v rameni s placebem. V 38. týdnu, 8 týdnů po vysazení mavakamtenu byly průměrné hodnoty
LVEF a gradientu v LVOT v obou léčebných ramenech podobné výchozím hodnotám.

Elektrofyziologické vyšetření srdce
U HCM může být interval QT přirozeně prodloužen v důsledku základního onemocnění, v souvislosti
s komorovou stimulací nebo v souvislosti s léčivými přípravky, které mohou způsobit prodloužení QT
a které se běžně používají u populace s HCM. Analýza expozice a odpovědi napříč všemi klinickými
studiemi u pacientů s HCM prokázala při podávání mavakamtenu zkrácení QTcF intervalu v závislosti
na koncentraci. Průměrná placebem korigovaná změna oproti výchozí hodnotě u pacientů s oHCM
byla -8,7 ms 452 ng/ml. Největší zkrácení vykazovali pacienti s vyššími výchozími QTcF intervaly.

V souladu s neklinickými nálezy u osob s normálním srdcem byla v jedné klinické studii u zdravých
osob trvalá expozice mavakamtenu v hladinách nad terapeutickým rozmezím, která vedla
k výraznému snížení systolické funkce, spojena s prodloužením QTc Nálezy u osob se zdravým srdcem se přisuzují adaptační odpovědi na mechanické/funkční změny
srdce s normální fyziologií a kontraktilitou LK.

Klinická účinnost a bezpečnost

EXPLORER-HCM
Účinnost mavakamtenu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované,
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 s paralelními rameny, do které bylo zařazeno 251 dospělých
pacientů s oHCM třídy NYHA II a III, LVEF ≥ 55 % a vrcholovým gradientem v LVOT ≥ 50 mmHg
v klidu nebo po provokačním testu v době stanovení diagnózy oHCM a gradientem v LVOT
≥ 30 mmHg Valsalvově manévru ve screeningu. Většina pacientů dostávala základní léčbu HCM,
celkem 96 % v rameni s mavakamtenem a 87 % v rameni s placebem
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď počáteční dávky 5 mg mavakamtenu
byla pravidelně upravována tak, aby se optimalizovala odpověď pacientů při Valsalvově manévrumavakamtenu. V rozmezí dávek 2,5 mg až 15 mg dostávalo celkem 60 pacientů 5 mg a 40 pacientů
10 mg. V průběhu studie mělo 7 pacientů užívajících mavakamten před návštěvou ve 30. týdnu LVEF
< 50 %, 3 pacienti dočasně přerušili léčbu; u 2 pacientů byla léčba znovu zahájena ve stejné dávce
a u 1 pacienta byla dávka snížena z 10 mg na 5 mg.

Přidělení typu léčby bylo stratifikováno podle výchozí třídy NYHA betablokátory k hodnocení maximální spotřeby kyslíku a blokátorem kalciového kanálu nebo disopyramidem či ranolazinem byli ze studie vyloučeni.
Vyloučeni byli také pacienti se známým infiltrativním nebo střádacím onemocněním způsobujícím
srdeční hypertrofii, které napodobuje oHCM, jako je Fabryho choroba, amyloidóza nebo syndrom
Noonanové s hypertrofií LK.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi mavakamtenem
a placebem vyvážené. Průměrný věk byl 59 let, 54 % průměrný index tělesné hmotnosti průměrný krevní tlak 128/76 mmHg a 90 % tvořili běloši. Na začátku studie bylo přibližně 73 %
randomizovaných osob ve třídě NYHA II a 27 % ve třídě NYHA III. Průměrná hodnota LVEF byla
74 % a průměrná hodnota LVOT při Valsalvově manévru byla 73 mmHg. 8 % pacientů mělo
provedenu předchozí septální ablaci, 75 % užívalo betablokátory, 17 % blokátory kalciových kanálů,
14 % mělo v anamnéze fibrilaci síní a 23 % mělo implantabilní kardioverter-defibrilátor studii EXPLORER-HCM bylo 85 pacientů ve věku 65 let a starších, z nich 45 dostávalo mavakamten.

Primárním cílovým ukazatelem byla změna ve 30. týdnu v zátěžové kapacitě měřené pomocí pVOa symptomy měřené pomocí funkční klasifikace NYHA, definované jako zlepšení pVOo ≥ 1,5 ml/kg/min a zlepšení třídy NYHA alespoň o 1 stupeň NEBO zlepšení pVO2 o ≥ 3,0 ml/kg/min
a žádné zhoršení třídy NYHA.

Primární a sekundární cílové parametry splnil ve 30. týdnu větší podíl pacientů léčených
mavakamtenem v porovnání s placebem
Tabulka 4: Analýza primárních složených a sekundárních cílových parametrů ze studie
EXPLORER-HCM

0DYD
NDPWHQ
Q3ODFHER
Q30.Rozdíl v léčbě p-hodnota 0,Změna oproti výchozí hodnotě vrcholového gradientu v LVOT po
cvičení ve 30. týdnu, mmHg n = 123 n = Průměr Rozdíl vpRozdíl vpRozdíl vpRozdíl vp Mava
kamten
n =3ODFHER
QRozdíl v léčbě* p-hodnota < 0,9êFKR]t* Rozdíl průměru nejmenších čtverců
† KCCQ-23 CSS = souhrnné klinické skóre v kansaském dotazníku-23 Cardiomyopathy Questionnaire-23 Clinical Summary Scorez celkového skóre příznaků dotazníku KCCQ-23. Souhrnné klinické skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre
představuje lepší zdravotní stav. Významný účinek léčby na skóre KCCQ-23 CSS ve prospěch mavakamtenu byl
poprvé pozorován v 6. týdnu a zůstal konzistentní až do 30. týdne.
‡ HCMSQ SoB = dotazník příznaků hypertrofické kardiomyopatie týkajících se dušnosti. Subskóre HCMSQ
SoB určuje četnost a závažnost dušnosti. Subskóre HCMSQ SoB se pohybuje od 0 do 18, přičemž nižší skóre
představuje menší dušnost. Významný účinek léčby zachycený v dotazníku HCMSQ SoB ve prospěch
mavakamtenu byl poprvé pozorován ve 4. týdnu a zůstal konzistentní až do 30. týdne.

Byl zkoumán vliv řady demografických charakteristik, charakteristik onemocnění ve výchozím stavu
a léčivých přípravků současně podávaných ve výchozím stavu na výsledky. Výsledky primární
analýzy konzistentně favorizovaly mavakamten ve všech analyzovaných podskupinách.

VALOR-HCM
Účinnost mavakamtenu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, 16týdenní placebem
kontrolované studie fáze 3 u 112 pacientů se symptomatickou oHCM, kteří byli způsobilí k septální
redukční terapii oHCM a NYHA třídy III/IV nebo třídy II s námahovou synkopou nebo presynkopou. Pacienti museli
mít vrcholový gradient v LVOT ≥ 50 mmHg v klidu nebo při provokaci a LVEF ≥ 60 %. Pacienti
museli být v posledních 12 měsících doporučeni k SRT nebo u nich muselo probíhat aktivní zvažování
a plánovaní tohoto zákroku.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě mavakamtenem nebo placebem jednou denně.
Dávka byla pravidelně upravována v rozmezí 2,5 mg až 15 mg, aby se optimalizovala odpověď
pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi mavakamtenem
a placebem vyvážené. Průměrný věk byl 60,3 let, 51 % byli muži, průměrný BMI byl 31 kg/m2,
průměrná srdeční frekvence 64 tepů/min, průměrný krevní tlak 131/74 mmHg a 89 % bylo bělochů.
Na začátku studie bylo přibližně 7 % randomizovaných osob ve třídě NYHA II a 92 % ve třídě
NYHA III. 46 % pacientů užívalo betablokátory v monoterapii, 15 % pacientů užívalo blokátory
kalciových kanálů v monoterapii, 33 % pacientů užívalo kombinaci betablokátorů a blokátorů
kalciových kanálů a 20 % pacientů užívalo disopyramid samotný nebo v kombinaci s jinou léčbou. Ve
studii VALOR-HCM bylo 45 pacientů ve věku 65 let a starších; z nich 24 dostávalo mavakamten.

Ukázalo se, že mavakamten je lepší než placebo v plnění primárního složeného cílového parametru
v 16. týdnu  rozhodnutí pacienta podstoupit SRT před 16. týdnem nebo v 16. týdnu nebo
 pacientů, kteří stále splňovali podmínky pro SRT třídy III–IV nebo třídy II s námahovou synkopou nebo presynkopou
Účinky léčby mavakamtenem na obstrukci LVOT, funkční kapacitu, zdravotní stav a srdeční
biomarkery byly hodnoceny pomocí změny od výchozího stavu do 16. týdne v gradientu v LVOT po
zátěži, podílu pacientů se zlepšením třídy NYHA, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP a srdečního
troponinu I. Ve studii VALOR-HCM prokázalo hierarchické testování sekundárních cílových
parametrů účinnosti významné zlepšení ve skupině s mavakamtenem ve srovnání se skupinou
s placebem
Tabulka 5: Analýza primárních složených a sekundárních cílových parametrů ze studie
VALOR-HCM

Mavakamten
n = Placebo
n = Pacienti, kteří dosáhli primárního složeného cílového parametru
v 16. týdnu, n 10 Rozdíl vpcílového parametruZměna oproti výchozí hodnotě vrcholového gradientu v LVOT po
zátěži v 16. týdnu, mmHg Rozdíl vpRozdíl vpRozdíl vpZměna NT-proBNP z výchozí hodnoty do 16. týdne pp† KCCQ-23 CSS = souhrnné klinické skóre v kansaském dotazníku 23 Questionnaire-23 Clinical Summary Scoreskóre příznaků KCCQ-23. Souhrnné klinické skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší
zdravotní stav.

Ve studii VALOR-HCM ukázaly sekundární cílové parametry NT-proBNP v 16. týdnu trvalé snížení oproti výchozí hodnotě po léčbě mavakamtenem ve srovnání s placebem, které bylo
podobné jako ve studii EXPLORER-HCM ve 30. týdnu.
Exploratorní analýza indexu hmotnosti levé komory ukázala snížení u pacientů léčených mavakamtenem ve srovnání s placebem ve studiích EXPLORER-
HCM a VALOR-HCM.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem CAMZYOS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě HCM