Angeliq

Drospirenon
• Absorpce
Po perorálním podání se drospirenon rychle a úplně vstřebává. Při jednorázovém podání se dosahuje
nejvyšších hladin v séru přibližně 21,9 ng/ml asi za 1 hodinu po požití. Při opakovaném podání se
dosahuje maximální koncentrace v ustáleném stavu přibližně 35,9 ng/ml asi za 10 dní po požití. Absolutní
biologická dostupnost je v rozmezí 76 až 85 %. Konkomitantní požití stravy nemá na biologickou
dostupnost žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesají koncentrace drospirenonu ve dvou fázích, které jsou charakterizovány
průměrným poločasem přibližně 35 až 39 hodin. Drospirenon se váže na albumin v séru a neváže se na
pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikoidy vážící globulin (CGB). Jako volný steroid je
přítomno pouze 3 až 5 % celkových koncentrací látky v séru. Průměrný aparentní distribuční objem
drospirenonu je 3,7 až 4,2 l/kg.
Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořený redukcí a následnou sulfatací. Oba hlavní metabolity jsou farmakologicky inaktivní. Drospirenon
také podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému cytochromem CYP34A.
• Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,2 až 1,5 ml/min/kg při 25 % variabilitě mezi
subjekty. Drospirenon je vylučován pouze ve stopových množstvích v nezměněné formě. Metabolity
drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas exkrece metabolitu
močí a stolicí je přibližně 40 hodin.
• Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace drospirenonu ustáleného stavu asi za dní. Koncentrace drospirenonu v séru se kumulovaly přibližně v koeficientu 2 až 3 v důsledku poměru
poločasu a intervalu dávkování. V ustáleném stavu se průměrné koncentrace drospirenonu v séru
pohybují v rozmezí 14 až 36 ng/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika drospirenonu je dávkově
proporcionální v rozsahu dávky 1 až 4 mg.
Estradiol
Absorpce
Po perorálním podání se estradiol rychle a úplně vstřebává. Během absorpce a prvního průchodu játry
prochází estradiol extenzivním metabolismem, čímž se snižuje absolutní biologická dostupnost estrogenu
16/18
po perorálním podání asi na 5 % dávky. Při jednorázovém perorálním podání se dosahuje maximální
koncentrace přibližně 22 pg/ml asi za 6 až 8 hodin. Požití stravy nemá na dostupnost estradiolu žádný vliv
v porovnání s podáním léčiva při prázdném žaludku.
Distribuce
Po perorálním podání Angeliq byly v intervalu podání 24 hodin pozorovány pouze postupně měnící se
koncentrace estradiolu v séru. Kvůli velkému cirkulujícímu množství estrogen sulfátů a glukuronidů na
straně jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé představuje konečný poločas estradiolu složený
parametr, který závisí na všech těchto procesech a pohybuje se v rozsahu 13 až 20 hodin po perorálním
podání.
Estradiol je vázán nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Jako volný steroid je přítomno
pouze asi 1 až 2 % cirkulujícího estradiolu, 40 až 45 % se váže na SHBG. Průměrný aparentní distribuční
objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.
Biotransformace
Estradiol se rychle metabolizuje a kromě estronu a estron sulfátu vzniká velký počet dalších metabolitů a
konjugátů. Estron a estriol jsou známy jako farmakologicky aktivní metabolity estradiolu, přičemž se
v plazmě v relevantních koncentracích vyskytuje pouze estron. Estron dosahuje v séru přibližně
šestinásobně vyšších hladin než estradiol. Sérové koncentrace konjugátů estronu jsou přibližně 26 krát
vyšší než odpovídající koncentrace volných estronů.
Eliminace
Zjistilo se, že metabolická clearance je přibližně 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu jsou vylučovány
močí a žlučí s poločasem přibližně 1 den.
Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace estradiolu ustáleného stavu asi za 5 dní.
Koncentrace estradiolu v séru se kumulují přibližně dvojnásobně. Perorálně podávaný estradiol indukuje
tvorbu SHBG, který ovlivňuje distribuci ve vztahu k sérovým proteinům, což způsobuje zvýšení SHBG
vázané frakce a snížení albumin vázané a nevázané frakce, což je známkou nelineární farmakokinetiky
estradiolu po požití Angeliq. V intervalu dávkování 24 hodin se průměrné hladiny v séru v ustáleném
stavu pohybují v rozmezí 20 až 43 pg/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika estradiolu je dávkově
proporcionální u dávek 1 a 2 mg.
Zvláštní populace
• Porucha funkce jater
Farmakokinetika jediné perorální dávky 3 mg DRSP v kombinaci s 1 mg estradiolu (E2) byla
vyhodnocována u 10 pacientek se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a u deseti
zdravých subjektů ženského pohlaví se shodným věkem, hmotností a anamnézou kouření. Profily
průměrné koncentrace DRSP v séru v čase byly srovnatelné u obou skupin žen během
absorpční/distribuční fáze s podobnými hodnotami Cmax a tmax, což naznačuje, že míra absorpce nebyla
ovlivněna poruchou funkce jater. Průměrný konečný poločas byl přibližně 1,8 krát vyšší u dobrovolníků
se středním poškozením funkce jater a byl zaznamenán přibližně 50 % pokles aparentní perorální
clearance (CL/f) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
• Porucha funkce ledvin
17/18
Vliv renální insuficience na farmakokinetiku DRSP (3mg denně po 14 dnů) byl zkoumán u subjektů
ženského pohlaví s normální funkcí ledvin a s mírnou a střední poruchou funkce ledvin. Při léčbě s
ustáleným stavem DRSP byly hladiny DRSP v séru ve skupině s mírnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu CLcr 50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami ve skupině s normální funkcí ledvin
(CLcr, > 80 ml/min). Hladiny DRSP v séru byly ve skupině se střední poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr 30-50 ml/min) průměrně o 37 % vyšší než hladiny ve skupině s normální funkcí ledvin.
Lineární regresní analýza hodnot DRSP AUC(0-24 hodin) ve vztahu ke clearanci kreatininu ukázala
zvýšení o 3,5 % při snížení clearance kreatininu o 10 ml/min. Neočekává se, že by toto mírné zvýšení
bylo klinicky významné.