1/18
Sp. zn. suklsA k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Angeliq 1 mg /2 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolu (ve formě hemihydrátu estradiolu) a 2 mg
drospirenonu
Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 46 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Středně červené, kulaté, bikonvexní tablety, které mají na jedné straně vyražená písmena DL
v pravidelném šestiúhelníku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční léčba (HRT) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které jsou
více než 1 rok po menopauze.
Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích zlomenin, které netolerují
nebo mají kontraindikovanou léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy (viz také bod
4.4).
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Ženy, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT) nebo ženy, které přejdou z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku, mohou začít s léčbou kdykoliv. Ženy přecházející z cyklického,
sekvenčního kombinovaného režimu HRT by měly začít s léčbou následující den po dokončení
předchozího režimu.
Dávkování
Denně se užívá jedna tableta. Každý blistr je určen pro 28 dnů léčby.
2/18
Způsob podání
Tablety se musí spolknout celé a zapít tekutinou nezávisle na příjmu stravy. Léčba je kontinuální, což
znamená, že se užívá jedno balení bezprostředně za druhým bez přerušení. Tablety by se měly užívat
každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacientka na tabletu zapomene, měla by ji užít co nejdříve.
Jestliže uplynulo více než 24 hodin, není třeba užívat žádné tablety navíc. Jestliže se vynechá několik
tablet, může dojít k vaginálnímu krvácení.
Při léčbě postmenopauzálních symptomů je třeba použít co nejnižší účinnou dávku.
Při zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a při jejím pokračování je třeba užívat nejnižší účinnou
dávku po co nejkratší dobu (viz rovněž bod 4.4).
Další informace o použití u speciální populace
Pediatrická populace
Přípravek Angeliq není určen pro použití u dětí a dospívajících.
Starší osoby
Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek.
Pacientky s poruchou funkce jater
U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater je drospirenon dobře tolerován (viz bod
5.2). Přípravek Angeliq je u žen s vážným jaterním onemocněním kontraindikován (viz bod 4.3). U žen
s poruchou funkce jater je nutné pozorné sledování a v případě změny ukazatelů jaterních funkcí se má
užívání HRT ukončit (viz bod 4.4).
Pacientky s poruchou funkce ledvin
U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno lehké zvýšení
koncentrace drospirenonu, které ale není klinicky relevantní (viz bod 5.2). Přípravek Angeliq je u žen s
vážným onemocněním ledvin kontraindikován (viz bod 4.3).
4.3 Kontraindikace
• Nediagnostikované krvácení z genitálií
• Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. endometriální karcinom)
• Neléčená endometriální hyperplazie
• Předchozí či současná venózní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)
• Aktivní či nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu)
• Akutní onemocnění jater nebo anamnéza onemocnění jater po dobu, dokud testy jaterních funkcí
nevykazují normální hodnoty
• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4).
• Porfyrie
• Těžká insuficience ledvin nebo akutní ledvinové selhání
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
3/18
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by se HRT měla zahajovat pouze u symptomů, které nepříznivě
ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je nutno provést pečlivé zhodnocení rizik a výhod, a to
nejméně jednou ročně a v HRT by se mělo pokračovat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem
k nízké úrovni absolutního rizika u mladých žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/sledování
Před zahájením či obnovením HRT se musí zjistit úplná osobní a rodinná zdravotní anamnéza. Somatické
vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se musí řídit informacemi z anamnézy, kontraindikacemi a
upozorněními pro použití. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly, jejichž častost a povaha se
upraví pro každou ženu individuálně. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny na prsech mají hlásit
svému lékaři či zdravotní sestře. Vyšetření včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie se
musí provádět ve shodě se současně platnými screeningovými postupy, přizpůsobenými klinickým
potřebám jednotlivých pacientek.
Stavy vyžadující dohled
Jestliže se již dříve vyskytl kterýkoliv z následujících stavů a/nebo se zhoršil během těhotenství či
předchozí hormonální léčby, pacientku je třeba pečlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že se tyto stavy
mohou během léčby přípravkem Angeliq znovu vyskytnout nebo se zhoršit, což zvláště platí u:
Leiomyomů (děložních fibroidů) nebo endometriózy
Rizikových faktorů pro tromboembolická onemocnění (viz dále)
Rizikových faktorů pro výskyt estrogen-dependentních tumorů (např. dědičnost prvního stupně u
karcinomu prsu)
Hypertenze
Onemocnění jater (např. adenom jater)
Diabetes mellitus s postižením cév či bez něj
Cholelithiázy
Migrény nebo (silné) bolesti hlavy
Systémového lupus erythematodes
Anamnézy endometriální hyperplazie (viz dále)
Epilepsie
Astmatu
Otosklerózy
Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčbu je nutno přerušit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících případech:
Žloutenka či zhoršení funkce jater
Významné zvýšení krevního tlaku
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
Těhotenství
4/18
Endometriální hyperplazie a karcinom
U žen s intaktní dělohou je riziko endometriální hyperplazie a karcinomu zvýšeno v případě, že se
estrogeny podávají samostatně delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které
samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce doby podávání a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po
ukončení léčby může riziko zůstat zvýšeno po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu nejméně po dobu 12 dnů v každém měsíčním/28 denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestegenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
Během prvních měsíců léčby může docházet k intermenstruačnímu krvácení a špinění. Jestliže se
intermenstruační krvácení či špinění objevují po určité době léčby nebo přetrvávají i po přerušení léčby,
je třeba zjistit důvod. Takové vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria, aby se vyloučila
endometriální malignita.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po
přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz 4.8).
HRT obsahující pouze samotný estrogen
Studie WHI nezjistila žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen po hysterektomii užívajících pouze
estrogen. Během observačních studií bylo zaznamenáno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu,
které je nižší než u pacientek užívajících kombinaci estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT
užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což
může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Žilní tromboembolismus
HRT je doprovázena vyšším 1,3-3 násobným rizikem rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké
žilní trombózy či plicní embolie. Výskyt tromboembolických příhod je pravděpodobnější v prvním roce
užívání HRT než později (viz bod 4.8).
Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, osobní
či rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematodes (SLE) a onkologické onemocnění. Ohledně možné úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje
jednotný názor.
Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE. HRT může k tomuto riziku přispívat. U těchto
pacientek je HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
5/18
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační
VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze
část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů
rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C
nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů
a rizik léčby HRT.
Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky je třeba poučit, aby se
okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaku potenciální tromboembolie (např.
bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dušnost).
Onemocnění věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen
se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen. Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-
progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry
závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku,
celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s
podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na
více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
6/18
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a pacientky s kardiální nebo renální insuficiencí je tedy třeba
pečlivě sledovat.
Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě sledovat ženy
s preexistující hypertriglyceridémií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto žen pozorovány vzácné
případy výrazného vzestupu plasmatických triglyceridů vedoucího k pankreatitidě.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin celkových
hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny (PBI), hladin T(sloupcovou analýzou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovené radioimunoanalýzou).
Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a
T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vážících proteinů v séru, tj. kortikoidy vážící globulin
(CBG), pohlavní hormony vážící globulin (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a
pohlavních steroidních hormonů v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů nejsou
změněny. Jiné plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném riziku
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Progestinová složka přípravku Angeliq je antagonistou aldosteronu se slabými kalium šetřícími
vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává žádný vzestup hladin kalia v séru. V klinické studii však u
některých pacientek s lehkou či střední poruchou funkce ledvin při konkomitantním podávání kalium
šetřících léčivých přípravků (jako jsou ACE inhibitory, antagonisté angiotensin II receptorů nebo
nesteroidní antirevmatika), sérové koncentrace kalia lehce, nikoliv však signifikantně vzrostly během
podávání drospirenonu. Proto se během prvního měsíce léčby doporučují kontroly sérových hladin
draslíku u pacientek s poruchou funkce ledvin, které vykazují již před léčbou hladiny draslíku při horní
hranici referenčního rozmezí, obzvláště za současného užívání kalium šetřících léčiv. Viz také bod 4.5.
U žen se zvýšeným krevním tlakem může při léčbě přípravkem Angeliq dojít k jeho snížení (viz bod 5.1).
Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny dle
doporučených postupů pro léčbu hypertenze.
Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které
jsou náchylné ke vzniku chloasma, by se měly během užívání HRT vyvarovat expozici slunečnímu či
ultrafialovému záření.
V každé potahované tabletě tohoto přípravku je obsaženo 46 mg laktosy. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo glukoso-galaktosovou
malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.
7/18
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány informace současně užívaných
léků.
Působení jiných léčivých přípravků na Angeliq
Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snižují účinnost enzymovou indukcí)
Metabolismus estrogenů (a progestagenů) může být zvýšen současným podáváním léčiv, o nichž je
známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizování léčiv, a to zvláště enzymy cytochromu P450,
jako jsou antikonvulziva (např. barbituráty, fenytoin, primidon, karbamazepin) a antiinfektiva (např.
rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) a možná také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a
rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
v profilu děložního krvácení.
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.
Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů:
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, může mnoho kombinací inhibitorů
HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV
inhibitory, snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek
těchto změn může být v některých případech klinicky významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení.
Látky snižující clearance pohlavních hormonů (inhibitory enzymů)
Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin), diltiazem a
grapefruitová šťáva mohou zvýšit plazmatickou koncentraci progestinu, estrogenu nebo obou. Ve studii s
opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně) / estradiol (1,5 mg denně) souběžné
podávání silného CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC(0 24h) drospirenonu
2,3krát (90% CI: 2,08, 2,54). Pro estradiol nebyly pozorovány žádné změny, i když AUC(0 24h) jeho
méně silného metabolitu estronu se zvýšilo 1,39krát (90% CI: 1,27, 1,52).
Účinek přípravku Angeliq na jiné léčivé přípravky
In vitro je drospirenon schopný slabě až středně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 cytochromu P450.
Na základě studií interakce in vivo u dobrovolnic užívajících omeprazol, simvastatin nebo midazolam
jako markerový substrát, jsou nepravděpodobné klinicky významné interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s ostatními léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450.
Není pravděpodobné, že by kombinace užívání přípravku Angeliq a nesteroidních antirevmatik (NSAID)
nebo ACE inhibitorů/antagonistů angiotensin II receptorů zvyšovala koncentraci draslíku v séru.
Současné užívání všech těchto tří typů léčiv může způsobit mírné zvýšení sérového draslíku, více
8/18
vyjádřené u žen diabetiček. Hypertenzní ženy užívající Angeliq spolu s antihypertenzívy mohou
zaznamenat další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na
více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
Laboratorní vyšetření
Užívání pohlavních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů
(vazebných) např. globulinu vázajícího pohlavní hormony a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů
sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v rozmezí normálních
laboratorních referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a
plasmatického aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Angeliq není během těhotenství indikován. Jestliže dojde během užívání Angeliq k otěhotnění,
léčbu je nutno okamžitě přerušit. Pro drospirenon neexistují žádné klinické údaje o účincích v těhotenství.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Do současné doby výsledky většiny epidemiologických studií, relevantní pro neúmyslnou expozici plodu
kombinacím estrogenů s jinými progestageny neprokázaly teratogenní či fetotoxický účinek.
Kojení
Přípravek Angeliq není během kojení indikován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Angeliq nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle klasifikace dle orgánových systémů (MedDRA).
Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií. Nežádoucí reakce byly zaznamenány v sedmi
studiích fáze III (n = 2424 žen) a jejich souvislost s užíváním Angeliq (E2 1mg /DRSP 0,5, 1, 2 nebo mg) byla hodnocena alespoň jako možná.
Nejčastěji zaznamenané nežádoucí reakce byly bolest prsů (>10%) a během několika prvních měsíců
léčby krvácení a špinění (>10%). Nepravidelnosti v krvácení obvykle ustupují během pokračující léčby
(viz bod 5.1). Frekvence krvácení se snižuje s délkou léčby.
9/18
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
1/100 až < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
1/1000 až < Vzácné
nežádoucí účinky
< Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšení hmotnosti nebo
snížení hmotnosti, anorexie,
zvýšená chuť k jídlu,
hyperlipémie
Psychiatrické poruchy Deprese,
emoční labilita,
nervozita
Poruchy spánku, úzkost
snížení libida
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy
Parestézie, porucha
koncentrace, nestabilita
Závrať
Poruchy oka Oční poruchy, poruchy
zraku
Poruchy ucha a labyrintu Ušní šelesty
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Embolie,
venózní trombóza,
hypertenze,
migréna,
tromboflebitida,
varikózní žíly
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti břicha, nauzea,
zvětšení břicha
Gastrointestinální poruchy,
průjem, zácpa, zvracení,
sucho v ústech, nadýmání,
poruchy chuti
Poruchy jater a žlučových
cest
Abnormální hodnoty
jaterních funkcí
Cholelithiáza
Poruchy kůže a podkoží Kožní poruchy, akné,
alopecie, pruritus,
vyrážka, hirsutismus,
poruchy vlasů
Poruchy pohybového
systému a pojivové tkáně
Bolesti v končetinách,
bolesti zad, artralgie,
svalové křeče
Myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močových cest
Infekce močových cest
10/18
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
1/100 až < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
1/1000 až < Vzácné
nežádoucí účinky
< Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Benigní novotvary prsů,
zvětšení prsů, zvětšení
děložních fibroidů,
benigní novotvary
děložního hrdla,
menstruační poruchy,
vaginální výtok
Karcinom prsu,
endometriální hyperplázie,
benigní novotvary dělohy,
fibrocystóza prsů, poruchy
dělohy, ovariální poruchy,
poruchy děložního hrdla,
bolesti v pánvi,
vulvovaginální poruchy,
vaginální kandidóza,
vaginitis, suchost vagíny
Salpingitis,
galaktorea
Celkové a jinde
nezařazené poruchy a
lokální reakce po podání
Asténie, lokalizovaný
edém
Generalizovaný edém,
bolest na hrudi, malátnost,
zvýšené pocení
Zimnice
Pro výčet určitých reakcí, jejich synonym a přidružených stavů jsou použity nejvhodnější termíny podle databáze
MedDRA.
Další informace týkající se zvláštních skupin pacientek
Následující nežádoucí účinky, jejichž souvislost s užíváním přípravku Angeliq byla zkoušejícím
klasifikována alespoň jako možná, byly zaznamenány ve dvou studiích u hypertenzních žen.
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperkalémie
Srdeční poruchy
Srdeční selhání, flutter síní, prodloužený QT interval, kardiomegalie
Abnormální klinické a laboratorní nálezy
Zvýšený aldosteron v krvi.
Následující nežádoucí účinky byly popsány v asociaci s HRT přípravky:
erythema nodosum, erythema multiforme, chloasma a hemoragická dermatitis.
Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobné riziko diagnózy karcinomu prsu.
Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
11/18
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
období (50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po
pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8, *Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn. Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2).
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly v desetiletém
období (50-59 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
po desetiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen,ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v 5ti letém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0) a
Estrogen+progestagen (CEE + MPA) b
50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 - 9)
a) WHI studie u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
b) Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné
žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které
HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
12/18
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce
estrogenu se zvýšení rizika v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů
diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–
1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),
tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním
roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v tabulce:
WHI Studies – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT
Samotný perorální etsrogen a
50 - 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50 - 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
a Studie u žen bez dělohy
Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-
progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen-progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragiské mozkové příhody se během
léčby HRT nezvyšuje.
13/18
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na
věku závisí, bude se celkové riziko mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem
zvyšovat, viz bod 4.4.
WHI Studies – dodatečné riziko ischemické mozkové příhody a) při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT po dobu 5 let
50 - 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
a Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura.
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V klinických studiích dobrovolníci mužského pohlaví dobře snášeli dávky až do 100 mg drospirenonu.
Předávkování může způsobit nevolnost a zvracení a u některých žen se může objevit krvácení z vysazení.
Specifická antidota nejsou známa, léčba má být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Progestageny a estrogeny, kombinace; ATC kód G03FAEstradiol
Angeliq obsahuje syntetický 17ß-estradiol, který je chemicky a biologicky identický s endogenním
humánním estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u menopauzálních žen a zmírňuje
menopauzální symptomy. Estrogeny brání ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii.
Drospirenon:
14/18
Drospirenon je syntetický progestagen.
Protože estrogeny podporují růst endometria, estrogeny bez přídavků zvyšují riziko endometriální
hyperplazie a karcinomu. Přídavek progestagenu snižuje, avšak neodstraňuje riziko endometriální
hyperplazie vyvolané estrogenem u žen, u nichž nebyla provedena hysterektomie.
Drospirenon vykazuje aktivitu antagonisty aldosteronu. Proto lze pozorovat zvýšenou exkreci sodíku a
vody a sníženou exkreci kalia.
Ve studiích prováděných na zvířatech neměl drospirenon žádnou estrogenní, glukokortikoidní či
antiglukokortikoidní aktivitu.
Informace z klinických studií
• Úleva od symptomů nedostatku estrogenů a mechanismus krvácení
Úlevy od menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.
Amenorea byla pozorována u 73 % žen v průběhu 10 až 12 měsíců léčby. Intermenstruační
krvácení a/nebo špinění se objevilo u 59 % žen během prvních tří měsíců léčby a u 27 % během
10 až 12 měsíců léčby.
• Prevence osteoporózy
Deficience estrogenu v menopauze je spojena se zvýšením kostního obratu a poklesem kostní
hmoty. Účinek estrogenu na kostní denzitu je závislý na dávce. Zdá se, že ochrana je efektivní po
dobu pokračování léčby. Po přerušení HRT je míra ztráty kostní hmoty podobná jako u
neléčených žen.
Důkaz ze studie WHI a meta analyzovaných studií ukazuje, že současné používání HRT, samotná
HRT či v kombinaci s progestagenem - podávaná převážně zdravým ženám - snižuje riziko
zlomeniny kyčle, obratlů a dalších osteoporotických zlomenin. HRT může rovněž zabránit vzniku
fraktur u žen s nízkou kostní hustotou a/nebo existující osteoporózou, ale důkazy o tom jsou
omezené.
Po 2 letech léčby přípravkem Angeliq bylo dosaženo zvýšení kostní denzity kyčle (BMD) 3,+/- 3,15 % (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 2,78 +/- 1,89 % (průměr +/- SD) u
pacientek bez osteopenie. Procento žen, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v oblasti kyčlí
během léčby, bylo 94,4 % u pacientek s osteopenií a 96,4 % u pacientek bez osteopenie.
Angeliq má rovněž vliv na BMD lumbální páteře. Po 2 letech bylo dosaženo zvýšení 5,61 +/-3,% (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 4,92 +/-3,02 % (průměr +/- SD) u pacientek bez
osteopenie. Procento žen s osteopenií, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v lumbální oblasti
během léčby, bylo 100% u pacientek s osteopenií, zatímco toto procento dosáhlo 96,4 % u
pacientek bez osteopenie.
• Antimineralokortikoidní aktivita
DRSP má vlastnosti antagonisty aldosteronu, což může mít za následek pokles krevního tlaku u
hypertenzních žen. V dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii postmenopauzální
pacientky se zvýšeným krevním tlakem, léčené Angeliq po dobu 8 týdnů (n=123), zaznamenaly
signifikantní snížení systolických/diastolických hodnot krevního tlaku (při změření tlaku
v ordinaci pomocí manžety hodnoty -12 /-9 mm Hg oproti základnímu tlaku, oproti placebu -3 /-mm Hg, při 24 hodinovém ambulantním měření -5 /-3 mm Hg oproti základnímu tlaku a -3 /-mm Hg oproti placebu).
15/18
Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny
dle doporučených postupů pro léčbu hypertenze.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Drospirenon
• Absorpce
Po perorálním podání se drospirenon rychle a úplně vstřebává. Při jednorázovém podání se dosahuje
nejvyšších hladin v séru přibližně 21,9 ng/ml asi za 1 hodinu po požití. Při opakovaném podání se
dosahuje maximální koncentrace v ustáleném stavu přibližně 35,9 ng/ml asi za 10 dní po požití. Absolutní
biologická dostupnost je v rozmezí 76 až 85 %. Konkomitantní požití stravy nemá na biologickou
dostupnost žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesají koncentrace drospirenonu ve dvou fázích, které jsou charakterizovány
průměrným poločasem přibližně 35 až 39 hodin. Drospirenon se váže na albumin v séru a neváže se na
pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikoidy vážící globulin (CGB). Jako volný steroid je
přítomno pouze 3 až 5 % celkových koncentrací látky v séru. Průměrný aparentní distribuční objem
drospirenonu je 3,7 až 4,2 l/kg.
Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořený redukcí a následnou sulfatací. Oba hlavní metabolity jsou farmakologicky inaktivní. Drospirenon
také podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému cytochromem CYP34A.
• Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,2 až 1,5 ml/min/kg při 25 % variabilitě mezi
subjekty. Drospirenon je vylučován pouze ve stopových množstvích v nezměněné formě. Metabolity
drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas exkrece metabolitu
močí a stolicí je přibližně 40 hodin.
• Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace drospirenonu ustáleného stavu asi za dní. Koncentrace drospirenonu v séru se kumulovaly přibližně v koeficientu 2 až 3 v důsledku poměru
poločasu a intervalu dávkování. V ustáleném stavu se průměrné koncentrace drospirenonu v séru
pohybují v rozmezí 14 až 36 ng/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika drospirenonu je dávkově
proporcionální v rozsahu dávky 1 až 4 mg.
Estradiol
Absorpce
Po perorálním podání se estradiol rychle a úplně vstřebává. Během absorpce a prvního průchodu játry
prochází estradiol extenzivním metabolismem, čímž se snižuje absolutní biologická dostupnost estrogenu
16/18
po perorálním podání asi na 5 % dávky. Při jednorázovém perorálním podání se dosahuje maximální
koncentrace přibližně 22 pg/ml asi za 6 až 8 hodin. Požití stravy nemá na dostupnost estradiolu žádný vliv
v porovnání s podáním léčiva při prázdném žaludku.
Distribuce
Po perorálním podání Angeliq byly v intervalu podání 24 hodin pozorovány pouze postupně měnící se
koncentrace estradiolu v séru. Kvůli velkému cirkulujícímu množství estrogen sulfátů a glukuronidů na
straně jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé představuje konečný poločas estradiolu složený
parametr, který závisí na všech těchto procesech a pohybuje se v rozsahu 13 až 20 hodin po perorálním
podání.
Estradiol je vázán nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Jako volný steroid je přítomno
pouze asi 1 až 2 % cirkulujícího estradiolu, 40 až 45 % se váže na SHBG. Průměrný aparentní distribuční
objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.
Biotransformace
Estradiol se rychle metabolizuje a kromě estronu a estron sulfátu vzniká velký počet dalších metabolitů a
konjugátů. Estron a estriol jsou známy jako farmakologicky aktivní metabolity estradiolu, přičemž se
v plazmě v relevantních koncentracích vyskytuje pouze estron. Estron dosahuje v séru přibližně
šestinásobně vyšších hladin než estradiol. Sérové koncentrace konjugátů estronu jsou přibližně 26 krát
vyšší než odpovídající koncentrace volných estronů.
Eliminace
Zjistilo se, že metabolická clearance je přibližně 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu jsou vylučovány
močí a žlučí s poločasem přibližně 1 den.
Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace estradiolu ustáleného stavu asi za 5 dní.
Koncentrace estradiolu v séru se kumulují přibližně dvojnásobně. Perorálně podávaný estradiol indukuje
tvorbu SHBG, který ovlivňuje distribuci ve vztahu k sérovým proteinům, což způsobuje zvýšení SHBG
vázané frakce a snížení albumin vázané a nevázané frakce, což je známkou nelineární farmakokinetiky
estradiolu po požití Angeliq. V intervalu dávkování 24 hodin se průměrné hladiny v séru v ustáleném
stavu pohybují v rozmezí 20 až 43 pg/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika estradiolu je dávkově
proporcionální u dávek 1 a 2 mg.
Zvláštní populace
• Porucha funkce jater
Farmakokinetika jediné perorální dávky 3 mg DRSP v kombinaci s 1 mg estradiolu (E2) byla
vyhodnocována u 10 pacientek se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a u deseti
zdravých subjektů ženského pohlaví se shodným věkem, hmotností a anamnézou kouření. Profily
průměrné koncentrace DRSP v séru v čase byly srovnatelné u obou skupin žen během
absorpční/distribuční fáze s podobnými hodnotami Cmax a tmax, což naznačuje, že míra absorpce nebyla
ovlivněna poruchou funkce jater. Průměrný konečný poločas byl přibližně 1,8 krát vyšší u dobrovolníků
se středním poškozením funkce jater a byl zaznamenán přibližně 50 % pokles aparentní perorální
clearance (CL/f) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
• Porucha funkce ledvin
17/18
Vliv renální insuficience na farmakokinetiku DRSP (3mg denně po 14 dnů) byl zkoumán u subjektů
ženského pohlaví s normální funkcí ledvin a s mírnou a střední poruchou funkce ledvin. Při léčbě s
ustáleným stavem DRSP byly hladiny DRSP v séru ve skupině s mírnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu CLcr 50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami ve skupině s normální funkcí ledvin
(CLcr, > 80 ml/min). Hladiny DRSP v séru byly ve skupině se střední poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr 30-50 ml/min) průměrně o 37 % vyšší než hladiny ve skupině s normální funkcí ledvin.
Lineární regresní analýza hodnot DRSP AUC(0-24 hodin) ve vztahu ke clearanci kreatininu ukázala
zvýšení o 3,5 % při snížení clearance kreatininu o 10 ml/min. Neočekává se, že by toto mírné zvýšení
bylo klinicky významné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na zvířatech s estradiolem a drospirenonem prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní účinky.
Neexistují žádné předklinické údaje relevantní pro předepisujícího lékaře, které již nebyly začleněny do
jiných částí tohoto souhrnu údajů o přípravku.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Předželatinovaný kukuřičný škrob
Povidon Magnesium-stearát (E470b)
Obal tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol 6000
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
18/18
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z průhledné polyvinylové fólie (250 μm)/hliníkové fólie (20 μm) obsahující 28 potahovaných
tablet s vytištěnými zkratkami dnů v týdnu.
Velikost balení: 1 x 28 potahovaných tablet a 3 x 28 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/102/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20. 4. 2005 / 6. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 4.
Sp. zn. suklsA k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Angeliq 1 mg /2 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg estradiolu (ve formě hemihydrátu estradiolu) a 2 mg
drospirenonu
Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 46 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Středně červené, kulaté, bikonvexní tablety, které mají na jedné straně vyražená písmena DL
v pravidelném šestiúhelníku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční léčba (HRT) příznaků nedostatku estrogenu u postmenopauzálních žen, které jsou
více než 1 rok po menopauze.
Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích zlomenin, které netolerují
nebo mají kontraindikovanou léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy (viz také bod
4.4).
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Ženy, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT) nebo ženy, které přejdou z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku, mohou začít s léčbou kdykoliv. Ženy přecházející z cyklického,
sekvenčního kombinovaného režimu HRT by měly začít s léčbou následující den po dokončení
předchozího režimu.
Dávkování
Denně se užívá jedna tableta. Každý blistr je určen pro 28 dnů léčby.
2/18
Způsob podání
Tablety se musí spolknout celé a zapít tekutinou nezávisle na příjmu stravy. Léčba je kontinuální, což
znamená, že se užívá jedno balení bezprostředně za druhým bez přerušení. Tablety by se měly užívat
každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacientka na tabletu zapomene, měla by ji užít co nejdříve.
Jestliže uplynulo více než 24 hodin, není třeba užívat žádné tablety navíc. Jestliže se vynechá několik
tablet, může dojít k vaginálnímu krvácení.
Při léčbě postmenopauzálních symptomů je třeba použít co nejnižší účinnou dávku.
Při zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a při jejím pokračování je třeba užívat nejnižší účinnou
dávku po co nejkratší dobu (viz rovněž bod 4.4).
Další informace o použití u speciální populace
Pediatrická populace
Přípravek Angeliq není určen pro použití u dětí a dospívajících.
Starší osoby
Nejsou žádné údaje, které by naznačovaly potřebu upravit dávkování u starších pacientek.
Pacientky s poruchou funkce jater
U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater je drospirenon dobře tolerován (viz bod
5.2). Přípravek Angeliq je u žen s vážným jaterním onemocněním kontraindikován (viz bod 4.3). U žen
s poruchou funkce jater je nutné pozorné sledování a v případě změny ukazatelů jaterních funkcí se má
užívání HRT ukončit (viz bod 4.4).
Pacientky s poruchou funkce ledvin
U žen s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno lehké zvýšení
koncentrace drospirenonu, které ale není klinicky relevantní (viz bod 5.2). Přípravek Angeliq je u žen s
vážným onemocněním ledvin kontraindikován (viz bod 4.3).
4.3 Kontraindikace
• Nediagnostikované krvácení z genitálií
• Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu
• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. endometriální karcinom)
• Neléčená endometriální hyperplazie
• Předchozí či současná venózní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)
• Aktivní či nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu)
• Akutní onemocnění jater nebo anamnéza onemocnění jater po dobu, dokud testy jaterních funkcí
nevykazují normální hodnoty
• Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4).
• Porfyrie
• Těžká insuficience ledvin nebo akutní ledvinové selhání
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
3/18
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pro léčbu postmenopauzálních symptomů by se HRT měla zahajovat pouze u symptomů, které nepříznivě
ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je nutno provést pečlivé zhodnocení rizik a výhod, a to
nejméně jednou ročně a v HRT by se mělo pokračovat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem
k nízké úrovni absolutního rizika u mladých žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/sledování
Před zahájením či obnovením HRT se musí zjistit úplná osobní a rodinná zdravotní anamnéza. Somatické
vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se musí řídit informacemi z anamnézy, kontraindikacemi a
upozorněními pro použití. Během léčby se doporučují pravidelné kontroly, jejichž častost a povaha se
upraví pro každou ženu individuálně. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny na prsech mají hlásit
svému lékaři či zdravotní sestře. Vyšetření včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie se
musí provádět ve shodě se současně platnými screeningovými postupy, přizpůsobenými klinickým
potřebám jednotlivých pacientek.
Stavy vyžadující dohled
Jestliže se již dříve vyskytl kterýkoliv z následujících stavů a/nebo se zhoršil během těhotenství či
předchozí hormonální léčby, pacientku je třeba pečlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že se tyto stavy
mohou během léčby přípravkem Angeliq znovu vyskytnout nebo se zhoršit, což zvláště platí u:
Leiomyomů (děložních fibroidů) nebo endometriózy
Rizikových faktorů pro tromboembolická onemocnění (viz dále)
Rizikových faktorů pro výskyt estrogen-dependentních tumorů (např. dědičnost prvního stupně u
karcinomu prsu)
Hypertenze
Onemocnění jater (např. adenom jater)
Diabetes mellitus s postižením cév či bez něj
Cholelithiázy
Migrény nebo (silné) bolesti hlavy
Systémového lupus erythematodes
Anamnézy endometriální hyperplazie (viz dále)
Epilepsie
Astmatu
Otosklerózy
Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčbu je nutno přerušit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících případech:
Žloutenka či zhoršení funkce jater
Významné zvýšení krevního tlaku
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
Těhotenství
4/18
Endometriální hyperplazie a karcinom
U žen s intaktní dělohou je riziko endometriální hyperplazie a karcinomu zvýšeno v případě, že se
estrogeny podávají samostatně delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u
uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které
samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce doby podávání a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po
ukončení léčby může riziko zůstat zvýšeno po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu nejméně po dobu 12 dnů v každém měsíčním/28 denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestegenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
Během prvních měsíců léčby může docházet k intermenstruačnímu krvácení a špinění. Jestliže se
intermenstruační krvácení či špinění objevují po určité době léčby nebo přetrvávají i po přerušení léčby,
je třeba zjistit důvod. Takové vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria, aby se vyloučila
endometriální malignita.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (Women’s Health Initiative, WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po
přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz 4.8).
HRT obsahující pouze samotný estrogen
Studie WHI nezjistila žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen po hysterektomii užívajících pouze
estrogen. Během observačních studií bylo zaznamenáno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu,
které je nižší než u pacientek užívajících kombinaci estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT
užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, zvláště estrogen - progestagen kombinovaná léčba, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což
může nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Žilní tromboembolismus
HRT je doprovázena vyšším 1,3-3 násobným rizikem rozvoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké
žilní trombózy či plicní embolie. Výskyt tromboembolických příhod je pravděpodobnější v prvním roce
užívání HRT než později (viz bod 4.8).
Mezi všeobecně uznávané rizikové faktory VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, osobní
či rodinná anamnéza, těžká obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematodes (SLE) a onkologické onemocnění. Ohledně možné úlohy varixů při vzniku VTE neexistuje
jednotný názor.
Pacientky se známou trombofilií mají zvýšené riziko VTE. HRT může k tomuto riziku přispívat. U těchto
pacientek je HRT kontraindikována (viz bod 4.3).
5/18
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační
VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze
část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů
rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, proteinu C
nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů
a rizik léčby HRT.
Pokud dojde ke vzniku VTE po zahájení léčby, lék by měl být vysazen. Pacientky je třeba poučit, aby se
okamžitě spojily se svým lékařem, jestliže si všimnou příznaku potenciální tromboembolie (např.
bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi či dušnost).
Onemocnění věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen
se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT
obsahující samotný estrogen. Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-
progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry
závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-
progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku,
celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s
podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na
více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
6/18
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a pacientky s kardiální nebo renální insuficiencí je tedy třeba
pečlivě sledovat.
Během hormonální substituční terapie nebo během substituce estrogeny je nutné pečlivě sledovat ženy
s preexistující hypertriglyceridémií, protože při léčbě estrogeny byly u těchto žen pozorovány vzácné
případy výrazného vzestupu plasmatických triglyceridů vedoucího k pankreatitidě.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Estrogeny zvyšují hladiny tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení hladin celkových
hormonů štítné žlázy v cirkulaci na základě stanovení jódu vázaného na bílkoviny (PBI), hladin T(sloupcovou analýzou či radioimunoanalýzou) nebo hladin T3 (stanovené radioimunoanalýzou).
Vychytávání T3 pryskyřicí je snížené, což svědčí pro zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a
T3 nejsou alterovány. Může dojít k elevaci i dalších vážících proteinů v séru, tj. kortikoidy vážící globulin
(CBG), pohlavní hormony vážící globulin (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů a
pohlavních steroidních hormonů v cirkulaci. Koncentrace volných a biologicky aktivních hormonů nejsou
změněny. Jiné plasmatické bílkoviny mohou být zvýšeny (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-
antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje o zvýšeném riziku
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Progestinová složka přípravku Angeliq je antagonistou aldosteronu se slabými kalium šetřícími
vlastnostmi. Ve většině případů se neočekává žádný vzestup hladin kalia v séru. V klinické studii však u
některých pacientek s lehkou či střední poruchou funkce ledvin při konkomitantním podávání kalium
šetřících léčivých přípravků (jako jsou ACE inhibitory, antagonisté angiotensin II receptorů nebo
nesteroidní antirevmatika), sérové koncentrace kalia lehce, nikoliv však signifikantně vzrostly během
podávání drospirenonu. Proto se během prvního měsíce léčby doporučují kontroly sérových hladin
draslíku u pacientek s poruchou funkce ledvin, které vykazují již před léčbou hladiny draslíku při horní
hranici referenčního rozmezí, obzvláště za současného užívání kalium šetřících léčiv. Viz také bod 4.5.
U žen se zvýšeným krevním tlakem může při léčbě přípravkem Angeliq dojít k jeho snížení (viz bod 5.1).
Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny dle
doporučených postupů pro léčbu hypertenze.
Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které
jsou náchylné ke vzniku chloasma, by se měly během užívání HRT vyvarovat expozici slunečnímu či
ultrafialovému záření.
V každé potahované tabletě tohoto přípravku je obsaženo 46 mg laktosy. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo glukoso-galaktosovou
malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.
7/18
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány informace současně užívaných
léků.
Působení jiných léčivých přípravků na Angeliq
Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snižují účinnost enzymovou indukcí)
Metabolismus estrogenů (a progestagenů) může být zvýšen současným podáváním léčiv, o nichž je
známo, že indukují enzymy podílející se na metabolizování léčiv, a to zvláště enzymy cytochromu P450,
jako jsou antikonvulziva (např. barbituráty, fenytoin, primidon, karbamazepin) a antiinfektiva (např.
rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) a možná také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a
rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
v profilu děložního krvácení.
Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.
Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů:
Při současném podávání společně s pohlavními hormony, může mnoho kombinací inhibitorů
HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV
inhibitory, snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinů. Účinek
těchto změn může být v některých případech klinicky významný.
Proto by měly být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce, a příslušná doporučení.
Látky snižující clearance pohlavních hormonů (inhibitory enzymů)
Silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klarithromycin, erythromycin), diltiazem a
grapefruitová šťáva mohou zvýšit plazmatickou koncentraci progestinu, estrogenu nebo obou. Ve studii s
opakovanými dávkami kombinace drospirenon (3 mg denně) / estradiol (1,5 mg denně) souběžné
podávání silného CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu po dobu 10 dní zvýšilo AUC(0 24h) drospirenonu
2,3krát (90% CI: 2,08, 2,54). Pro estradiol nebyly pozorovány žádné změny, i když AUC(0 24h) jeho
méně silného metabolitu estronu se zvýšilo 1,39krát (90% CI: 1,27, 1,52).
Účinek přípravku Angeliq na jiné léčivé přípravky
In vitro je drospirenon schopný slabě až středně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 cytochromu P450.
Na základě studií interakce in vivo u dobrovolnic užívajících omeprazol, simvastatin nebo midazolam
jako markerový substrát, jsou nepravděpodobné klinicky významné interakce drospirenonu v dávce 3 mg
s ostatními léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450.
Není pravděpodobné, že by kombinace užívání přípravku Angeliq a nesteroidních antirevmatik (NSAID)
nebo ACE inhibitorů/antagonistů angiotensin II receptorů zvyšovala koncentraci draslíku v séru.
Současné užívání všech těchto tří typů léčiv může způsobit mírné zvýšení sérového draslíku, více
8/18
vyjádřené u žen diabetiček. Hypertenzní ženy užívající Angeliq spolu s antihypertenzívy mohou
zaznamenat další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na
více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
Laboratorní vyšetření
Užívání pohlavních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů
(vazebných) např. globulinu vázajícího pohlavní hormony a lipid/lipoproteinové frakce, parametrů
sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v rozmezí normálních
laboratorních referenčních hodnot. Drospirenon způsobuje zvýšení plasmatické aktivity reninu a
plasmatického aldosteronu svoji mírnou antimineralokortikoidní aktivitou.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Angeliq není během těhotenství indikován. Jestliže dojde během užívání Angeliq k otěhotnění,
léčbu je nutno okamžitě přerušit. Pro drospirenon neexistují žádné klinické údaje o účincích v těhotenství.
Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.
Do současné doby výsledky většiny epidemiologických studií, relevantní pro neúmyslnou expozici plodu
kombinacím estrogenů s jinými progestageny neprokázaly teratogenní či fetotoxický účinek.
Kojení
Přípravek Angeliq není během kojení indikován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Angeliq nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle klasifikace dle orgánových systémů (MedDRA).
Frekvence jsou založeny na údajích z klinických studií. Nežádoucí reakce byly zaznamenány v sedmi
studiích fáze III (n = 2424 žen) a jejich souvislost s užíváním Angeliq (E2 1mg /DRSP 0,5, 1, 2 nebo mg) byla hodnocena alespoň jako možná.
Nejčastěji zaznamenané nežádoucí reakce byly bolest prsů (>10%) a během několika prvních měsíců
léčby krvácení a špinění (>10%). Nepravidelnosti v krvácení obvykle ustupují během pokračující léčby
(viz bod 5.1). Frekvence krvácení se snižuje s délkou léčby.
9/18
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
1/100 až < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
1/1000 až < Vzácné
nežádoucí účinky
< Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšení hmotnosti nebo
snížení hmotnosti, anorexie,
zvýšená chuť k jídlu,
hyperlipémie
Psychiatrické poruchy Deprese,
emoční labilita,
nervozita
Poruchy spánku, úzkost
snížení libida
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy
Parestézie, porucha
koncentrace, nestabilita
Závrať
Poruchy oka Oční poruchy, poruchy
zraku
Poruchy ucha a labyrintu Ušní šelesty
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Embolie,
venózní trombóza,
hypertenze,
migréna,
tromboflebitida,
varikózní žíly
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti břicha, nauzea,
zvětšení břicha
Gastrointestinální poruchy,
průjem, zácpa, zvracení,
sucho v ústech, nadýmání,
poruchy chuti
Poruchy jater a žlučových
cest
Abnormální hodnoty
jaterních funkcí
Cholelithiáza
Poruchy kůže a podkoží Kožní poruchy, akné,
alopecie, pruritus,
vyrážka, hirsutismus,
poruchy vlasů
Poruchy pohybového
systému a pojivové tkáně
Bolesti v končetinách,
bolesti zad, artralgie,
svalové křeče
Myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močových cest
Infekce močových cest
10/18
Třídy orgánových
systémů
Časté nežádoucí
účinky
1/100 až < 1/10
Méně časté nežádoucí
účinky
1/1000 až < Vzácné
nežádoucí účinky
< Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Benigní novotvary prsů,
zvětšení prsů, zvětšení
děložních fibroidů,
benigní novotvary
děložního hrdla,
menstruační poruchy,
vaginální výtok
Karcinom prsu,
endometriální hyperplázie,
benigní novotvary dělohy,
fibrocystóza prsů, poruchy
dělohy, ovariální poruchy,
poruchy děložního hrdla,
bolesti v pánvi,
vulvovaginální poruchy,
vaginální kandidóza,
vaginitis, suchost vagíny
Salpingitis,
galaktorea
Celkové a jinde
nezařazené poruchy a
lokální reakce po podání
Asténie, lokalizovaný
edém
Generalizovaný edém,
bolest na hrudi, malátnost,
zvýšené pocení
Zimnice
Pro výčet určitých reakcí, jejich synonym a přidružených stavů jsou použity nejvhodnější termíny podle databáze
MedDRA.
Další informace týkající se zvláštních skupin pacientek
Následující nežádoucí účinky, jejichž souvislost s užíváním přípravku Angeliq byla zkoušejícím
klasifikována alespoň jako možná, byly zaznamenány ve dvou studiích u hypertenzních žen.
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperkalémie
Srdeční poruchy
Srdeční selhání, flutter síní, prodloužený QT interval, kardiomegalie
Abnormální klinické a laboratorní nálezy
Zvýšený aldosteron v krvi.
Následující nežádoucí účinky byly popsány v asociaci s HRT přípravky:
erythema nodosum, erythema multiforme, chloasma a hemoragická dermatitis.
Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobné riziko diagnózy karcinomu prsu.
Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
11/18
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
období (50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT po
pětiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2, Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8, *Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn. Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2).
Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly v desetiletém
období (50-59 let)*
Poměr rizik Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT
po desetiletém období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Americká studie WHI – dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen,ve
skupině užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT v 5ti letém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50 - 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 - 0) a
Estrogen+progestagen (CEE + MPA) b
50 - 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 - 9)
a) WHI studie u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu.
b) Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné
žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které
HRT neužívaly.
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
12/18
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce
estrogenu se zvýšení rizika v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů
diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
MWS nezvýšilo toto riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–
1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),
tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním
roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v tabulce:
WHI Studies – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT
Samotný perorální etsrogen a
50 - 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50 - 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)
a Studie u žen bez dělohy
Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen-
progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen-progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením
relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragiské mozkové příhody se během
léčby HRT nezvyšuje.
13/18
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na
věku závisí, bude se celkové riziko mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem
zvyšovat, viz bod 4.4.
WHI Studies – dodatečné riziko ischemické mozkové příhody a) při pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na 1000 žen, které
užívaly HRT po dobu 5 let
50 - 59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1 – 5)
a Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Onemocnění žlučníku
- Poruchy kůže a podkoží: chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém, vaskulární purpura.
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
V klinických studiích dobrovolníci mužského pohlaví dobře snášeli dávky až do 100 mg drospirenonu.
Předávkování může způsobit nevolnost a zvracení a u některých žen se může objevit krvácení z vysazení.
Specifická antidota nejsou známa, léčba má být symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Progestageny a estrogeny, kombinace; ATC kód G03FAEstradiol
Angeliq obsahuje syntetický 17ß-estradiol, který je chemicky a biologicky identický s endogenním
humánním estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u menopauzálních žen a zmírňuje
menopauzální symptomy. Estrogeny brání ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii.
Drospirenon:
14/18
Drospirenon je syntetický progestagen.
Protože estrogeny podporují růst endometria, estrogeny bez přídavků zvyšují riziko endometriální
hyperplazie a karcinomu. Přídavek progestagenu snižuje, avšak neodstraňuje riziko endometriální
hyperplazie vyvolané estrogenem u žen, u nichž nebyla provedena hysterektomie.
Drospirenon vykazuje aktivitu antagonisty aldosteronu. Proto lze pozorovat zvýšenou exkreci sodíku a
vody a sníženou exkreci kalia.
Ve studiích prováděných na zvířatech neměl drospirenon žádnou estrogenní, glukokortikoidní či
antiglukokortikoidní aktivitu.
Informace z klinických studií
• Úleva od symptomů nedostatku estrogenů a mechanismus krvácení
Úlevy od menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.
Amenorea byla pozorována u 73 % žen v průběhu 10 až 12 měsíců léčby. Intermenstruační
krvácení a/nebo špinění se objevilo u 59 % žen během prvních tří měsíců léčby a u 27 % během
10 až 12 měsíců léčby.
• Prevence osteoporózy
Deficience estrogenu v menopauze je spojena se zvýšením kostního obratu a poklesem kostní
hmoty. Účinek estrogenu na kostní denzitu je závislý na dávce. Zdá se, že ochrana je efektivní po
dobu pokračování léčby. Po přerušení HRT je míra ztráty kostní hmoty podobná jako u
neléčených žen.
Důkaz ze studie WHI a meta analyzovaných studií ukazuje, že současné používání HRT, samotná
HRT či v kombinaci s progestagenem - podávaná převážně zdravým ženám - snižuje riziko
zlomeniny kyčle, obratlů a dalších osteoporotických zlomenin. HRT může rovněž zabránit vzniku
fraktur u žen s nízkou kostní hustotou a/nebo existující osteoporózou, ale důkazy o tom jsou
omezené.
Po 2 letech léčby přípravkem Angeliq bylo dosaženo zvýšení kostní denzity kyčle (BMD) 3,+/- 3,15 % (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 2,78 +/- 1,89 % (průměr +/- SD) u
pacientek bez osteopenie. Procento žen, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v oblasti kyčlí
během léčby, bylo 94,4 % u pacientek s osteopenií a 96,4 % u pacientek bez osteopenie.
Angeliq má rovněž vliv na BMD lumbální páteře. Po 2 letech bylo dosaženo zvýšení 5,61 +/-3,% (průměr +/- SD) u pacientek s osteopenií a 4,92 +/-3,02 % (průměr +/- SD) u pacientek bez
osteopenie. Procento žen s osteopenií, u nichž se BMD zachovala či zvýšila v lumbální oblasti
během léčby, bylo 100% u pacientek s osteopenií, zatímco toto procento dosáhlo 96,4 % u
pacientek bez osteopenie.
• Antimineralokortikoidní aktivita
DRSP má vlastnosti antagonisty aldosteronu, což může mít za následek pokles krevního tlaku u
hypertenzních žen. V dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii postmenopauzální
pacientky se zvýšeným krevním tlakem, léčené Angeliq po dobu 8 týdnů (n=123), zaznamenaly
signifikantní snížení systolických/diastolických hodnot krevního tlaku (při změření tlaku
v ordinaci pomocí manžety hodnoty -12 /-9 mm Hg oproti základnímu tlaku, oproti placebu -3 /-mm Hg, při 24 hodinovém ambulantním měření -5 /-3 mm Hg oproti základnímu tlaku a -3 /-mm Hg oproti placebu).
15/18
Angeliq nemá být používán pro léčbu hypertenze. Ženy, které mají hypertenzi, musí být léčeny
dle doporučených postupů pro léčbu hypertenze.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Drospirenon
• Absorpce
Po perorálním podání se drospirenon rychle a úplně vstřebává. Při jednorázovém podání se dosahuje
nejvyšších hladin v séru přibližně 21,9 ng/ml asi za 1 hodinu po požití. Při opakovaném podání se
dosahuje maximální koncentrace v ustáleném stavu přibližně 35,9 ng/ml asi za 10 dní po požití. Absolutní
biologická dostupnost je v rozmezí 76 až 85 %. Konkomitantní požití stravy nemá na biologickou
dostupnost žádný vliv.
Distribuce
Po perorálním podání klesají koncentrace drospirenonu ve dvou fázích, které jsou charakterizovány
průměrným poločasem přibližně 35 až 39 hodin. Drospirenon se váže na albumin v séru a neváže se na
pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikoidy vážící globulin (CGB). Jako volný steroid je
přítomno pouze 3 až 5 % celkových koncentrací látky v séru. Průměrný aparentní distribuční objem
drospirenonu je 3,7 až 4,2 l/kg.
Biotransformace
Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou
kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát,
tvořený redukcí a následnou sulfatací. Oba hlavní metabolity jsou farmakologicky inaktivní. Drospirenon
také podléhá oxidačnímu metabolismu katalyzovanému cytochromem CYP34A.
• Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,2 až 1,5 ml/min/kg při 25 % variabilitě mezi
subjekty. Drospirenon je vylučován pouze ve stopových množstvích v nezměněné formě. Metabolity
drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas exkrece metabolitu
močí a stolicí je přibližně 40 hodin.
• Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace drospirenonu ustáleného stavu asi za dní. Koncentrace drospirenonu v séru se kumulovaly přibližně v koeficientu 2 až 3 v důsledku poměru
poločasu a intervalu dávkování. V ustáleném stavu se průměrné koncentrace drospirenonu v séru
pohybují v rozmezí 14 až 36 ng/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika drospirenonu je dávkově
proporcionální v rozsahu dávky 1 až 4 mg.
Estradiol
Absorpce
Po perorálním podání se estradiol rychle a úplně vstřebává. Během absorpce a prvního průchodu játry
prochází estradiol extenzivním metabolismem, čímž se snižuje absolutní biologická dostupnost estrogenu
16/18
po perorálním podání asi na 5 % dávky. Při jednorázovém perorálním podání se dosahuje maximální
koncentrace přibližně 22 pg/ml asi za 6 až 8 hodin. Požití stravy nemá na dostupnost estradiolu žádný vliv
v porovnání s podáním léčiva při prázdném žaludku.
Distribuce
Po perorálním podání Angeliq byly v intervalu podání 24 hodin pozorovány pouze postupně měnící se
koncentrace estradiolu v séru. Kvůli velkému cirkulujícímu množství estrogen sulfátů a glukuronidů na
straně jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé představuje konečný poločas estradiolu složený
parametr, který závisí na všech těchto procesech a pohybuje se v rozsahu 13 až 20 hodin po perorálním
podání.
Estradiol je vázán nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Jako volný steroid je přítomno
pouze asi 1 až 2 % cirkulujícího estradiolu, 40 až 45 % se váže na SHBG. Průměrný aparentní distribuční
objem estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.
Biotransformace
Estradiol se rychle metabolizuje a kromě estronu a estron sulfátu vzniká velký počet dalších metabolitů a
konjugátů. Estron a estriol jsou známy jako farmakologicky aktivní metabolity estradiolu, přičemž se
v plazmě v relevantních koncentracích vyskytuje pouze estron. Estron dosahuje v séru přibližně
šestinásobně vyšších hladin než estradiol. Sérové koncentrace konjugátů estronu jsou přibližně 26 krát
vyšší než odpovídající koncentrace volných estronů.
Eliminace
Zjistilo se, že metabolická clearance je přibližně 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu jsou vylučovány
močí a žlučí s poločasem přibližně 1 den.
Podmínky ustáleného stavu a linearita
Při denním perorálním podávání Angeliq dosahují koncentrace estradiolu ustáleného stavu asi za 5 dní.
Koncentrace estradiolu v séru se kumulují přibližně dvojnásobně. Perorálně podávaný estradiol indukuje
tvorbu SHBG, který ovlivňuje distribuci ve vztahu k sérovým proteinům, což způsobuje zvýšení SHBG
vázané frakce a snížení albumin vázané a nevázané frakce, což je známkou nelineární farmakokinetiky
estradiolu po požití Angeliq. V intervalu dávkování 24 hodin se průměrné hladiny v séru v ustáleném
stavu pohybují v rozmezí 20 až 43 pg/ml po podání Angeliq. Farmakokinetika estradiolu je dávkově
proporcionální u dávek 1 a 2 mg.
Zvláštní populace
• Porucha funkce jater
Farmakokinetika jediné perorální dávky 3 mg DRSP v kombinaci s 1 mg estradiolu (E2) byla
vyhodnocována u 10 pacientek se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) a u deseti
zdravých subjektů ženského pohlaví se shodným věkem, hmotností a anamnézou kouření. Profily
průměrné koncentrace DRSP v séru v čase byly srovnatelné u obou skupin žen během
absorpční/distribuční fáze s podobnými hodnotami Cmax a tmax, což naznačuje, že míra absorpce nebyla
ovlivněna poruchou funkce jater. Průměrný konečný poločas byl přibližně 1,8 krát vyšší u dobrovolníků
se středním poškozením funkce jater a byl zaznamenán přibližně 50 % pokles aparentní perorální
clearance (CL/f) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater.
• Porucha funkce ledvin
17/18
Vliv renální insuficience na farmakokinetiku DRSP (3mg denně po 14 dnů) byl zkoumán u subjektů
ženského pohlaví s normální funkcí ledvin a s mírnou a střední poruchou funkce ledvin. Při léčbě s
ustáleným stavem DRSP byly hladiny DRSP v séru ve skupině s mírnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu CLcr 50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami ve skupině s normální funkcí ledvin
(CLcr, > 80 ml/min). Hladiny DRSP v séru byly ve skupině se střední poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr 30-50 ml/min) průměrně o 37 % vyšší než hladiny ve skupině s normální funkcí ledvin.
Lineární regresní analýza hodnot DRSP AUC(0-24 hodin) ve vztahu ke clearanci kreatininu ukázala
zvýšení o 3,5 % při snížení clearance kreatininu o 10 ml/min. Neočekává se, že by toto mírné zvýšení
bylo klinicky významné.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na zvířatech s estradiolem a drospirenonem prokázaly očekávané estrogenní a gestagenní účinky.
Neexistují žádné předklinické údaje relevantní pro předepisujícího lékaře, které již nebyly začleněny do
jiných částí tohoto souhrnu údajů o přípravku.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Předželatinovaný kukuřičný škrob
Povidon Magnesium-stearát (E470b)
Obal tablety:
Hypromelosa (E464)
Makrogol 6000
Mastek (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
let.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
18/18
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z průhledné polyvinylové fólie (250 μm)/hliníkové fólie (20 μm) obsahující 28 potahovaných
tablet s vytištěnými zkratkami dnů v týdnu.
Velikost balení: 1 x 28 potahovaných tablet a 3 x 28 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/102/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20. 4. 2005 / 6. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 4.
Více o léku Angeliq
Angeliq
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
