Alecensa

U pacientů s ALK-pozitivním NSCLC a u zdravých osob byly charakterizovány farmakokinetické
parametry alektinibu a jeho hlavního metabolitu analýzy byly u alektinibu hodnoty geometrického průměru max, Cmin a AUC0-12hod v rovnovážném stavu přibližně 246 ng/ml
Absorpce
Po perorálním podání 600 mg dvakrát denně po jídle byl alektinib u pacientů s ALK-pozitivním
NSCLC absorbován a dosáhl Tmax po přibližně 4 až 6 hodinách.

Rovnovážného stavu alektinibu je při kontinuálním podávání 600 mg dvakrát denně dosaženo během
dnů. Poměr akumulace u režimu podávání 600 mg dvakrát denně byl přibližně 6násobný.
Farmakokinetická analýza populace potvrzuje proporcionalitu dávky alektinibu v celém dávkovém
rozmezí od 300 do 900 mg po jídle.

Absolutní biologická dostupnost alektinibu ve formě tobolek byla u zdravých osob po jídle 36,9 %

Po jednorázovém perorálním podání 600 mg s velmi tučným, vysoce kalorickým jídlem stoupla ve
srovnání s podmínkami nalačno expozice kombinace alektinibu a M4 přibližně trojnásobně bod 4.2
Distribuce
Alektinib a jeho hlavní metabolit M4 se silně vážou na lidské plazmatické proteiny na koncentraci léčivé látky. In vitro jsou v klinicky relevantních koncentracích poměry průměrných
koncentrací mezi krví a plazmou člověka 2,64; resp. 2,50 pro alektinib, resp. M4.

Geometrický průměr distribučního objemu alektinibu v rovnovážném stavu
Podle údajů získaných in vitro není alektinib substrátem P-gp. Alektinib a M4 nejsou substráty BCRP
nebo polypeptidu transportujícího organické anionty
Biotransformace
Studie metabolismu in vitro prokázaly, že hlavním izoenzymem CYP zprostředkovávajícím
metabolismus alektinibu a jeho hlavního metabolitu M4 je CYP3A4 a odhaduje se, že se na
metabolismu alektinibu podílí 40-50 %. Výsledky studie hmotnostní bilance u člověka prokázaly, že
alektinib a M4 byly hlavními cirkulujícími složkami v plazmě představujícími přibližně 76 % celkové
radioaktivity. Poměr geometrických průměrů metabolitu oproti mateřské látce v rovnovážném stavu je
0,399.

Metabolit M1b byl nalezen jako minoritní metabolit in vitro a v plazmě u zdravých dobrovolníků.
Tvorbu metabolitu M1b a jeho minoritního isomeru M1a pravděpodobně katalyzuje kombinace CYP
isozymů
Podle studií in vitro alektinib ani jeho hlavní aktivní metabolit CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6 v klinicky relevantních koncentracích. Alektinib neinhiboval
OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 nebo OCT2 v klinicky relevantních koncentracích in vitro.

Eliminace
Po podání jednorázové dávky 14C-značeného alektinibu perorálně zdravým osobám byla většina
radioaktivity vyloučena stolicí 0,46 %
Podle populační PK analýzy byla zdánlivá clearance průměr jednotlivých eliminačních poločasů alektinibu se odhaduje na 32,5 hodiny. Odpovídající
hodnoty pro M4 byly 217 l/hodinu, resp. 30,7 hodiny.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha funkce ledvin
Nepatrné množství alektinibu a aktivního metabolitu M4 se vylučuje nezměněné močí dávkys lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální renální funkcí podobné. Farmakokinetika
alektinibu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zkoumána.

Porucha funkce jater
Protože k eliminaci alektinibu dochází hlavně prostřednictvím metabolismu v játrech, může poškození
jater zvýšit plazmatickou koncentraci alektinibu a/nebo jeho hlavního metabolitu M4. Na základě
populační farmakokinetické analýzy byly expozice alektinibu a M4 u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater a normálními jaterními funkcemi podobné.

Po podání jedné perorální dávky 300 mg alektinibu pacientům s těžkou poruchou funkce jater Pugh Cstejnými parametry dosaženými u zdravých subjektů. U M4 se hodnoty Cmax a AUCinf snížily o 39 %
resp. 34 %, výsledná kombinovaná expozice alektinibu a M4 s těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty.

Ve studii s pacienty s poruchou funkce jater byla také zahrnuta skupina se středně těžkou poruchou
funkce jater v porovnání se zdravými subjekty. U pacientů ve skupině s třídou B dle Child-Pugh klasifikace nebyly
všeobecně zaznamenány abnormální hodnoty bilirubinu, albuminu nebo změna protrombinového času,
což naznačuje možnost, že nepředstavovali zcela reprezentativní vzorek pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater se sníženou metabolickou kapacitou.

Vliv věku, tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví
Věk, tělesná hmotnost, rasový původ ani pohlaví nemají žádný klinicky významný vliv na systémovou
expozici alektinibu a M4. Do klinických studií byli zařazeni pacienti s tělesnou hmotností v rozmezí
od 36,9 do 123 kg. Pro pacienty s extrémní tělesnou hmotností údaje