Alecensa

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz; ATC kód: L01ED03.

Mechanismus účinku

Alektinib je vysoce selektivní a potentní inhibitor ALK a RET přestavba genu kódujícího tyrosinkinázu během transfekcevedla inhibice ALK tyrosinkinázy k blokádě „downstream“ signalizační dráhy včetně přenašeče
signálu a aktivátoru transkripce
Alektinib in vitro a in vivo prokázal aktivitu proti mutantním formám enzymu ALK včetně mutací
zodpovědných za rezistenci na krizotinib. Hlavní metabolit alektinibu obdobnou potenci a aktivitu.

Podle preklinických údajů není alektinib substrátem P-gp nebo BCRP, které jsou oba efluxními
transportéry v hematoencefalické bariéře, a je proto schopný se distribuovat do centrálního nervového
systému a přetrvávat v něm.

Klinická účinnost a bezpečnost

ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic

Dosud neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Alecensa byla zkoumána v globální randomizované otevřené klinické
studii fáze III Před zařazením do studie bylo vyžadováno centrální testování tkáňových vzorků všech pacientů na
přítomnost pozitivity exprese proteinu ALK pomocí Ventana anti-ALK
Do studie fáze III bylo zařazeno celkem 303 pacientů, 151 pacientů bylo randomizováno do ramene
s krizotinibem a 152 pacientů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Alecensa, v němž
dostávali přípravek Alecensa perorálně v doporučené dávce 600 mg dvakrát denně.

Stratifikačními faktory pro randomizaci byl výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology
Group systému superiority přípravku Alecensa oproti krizotinibu vycházející z přežití bez progrese posouzení zkoušejícího pomocí kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors verze 1.1. Demografické znaky a charakteristiky onemocnění při zahájení pro přípravek Alecensa byly
střední věk 58 let ECOG PS 0 nebo 1 mělo adenokarcinom dle histologie
Studie splnila svůj primární cílový parametr, což představuje statisticky signifikantní zlepšení v PFS
posuzovaného zkoušejícím. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka
pro PFS posuzovaného zkoušejícím je zobrazena na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků účinnosti ze studie BO28984
Krizotinib
n = Alecensa
n =
Medián trvání sledování

17,6
18,6 Primární parametr účinnosti
PFS Počet pacientů s příhodou n Medián trvání [95% CI]


102 11,[9,1; 13,1]



62 NE
[17,7; NE]


HR
[95% CI]
Stratifikovaná log-rank p-hodnota

0, [0,34; 0,65]
p < 0,
Sekundární parametr účinnosti
PFS Počet pacientů s příhodou n Medián trvání [95% CI]


92 10,[7,7; 14,6]


63 25,[19,9; NE]

HR
[95% CI]
Stratifikovaná log-rank p-hodnota

0,[0,36; 0,70]
p < 0,
Doba do progrese v CNS Počet pacientů s příhodou n

68

18

Specifický HR
[95% CI]
Stratifikovaná log-rank p-hodnota

0,[0,10; 0,28]
p < 0,12měsíční kumulativní incidence progrese
嬹㔀─⁃䥝 

41,4 %
[33,2; 49,4]
9,4 %
[5,4; 14,7]
ORR Počet respondérů n [95% CI]


114 [67,8; 82,1]

126 [76,0; 88,5]
Celkové přežití* 
Počet pacientů s příhodou n Medián trvání [95% CI]


40 NE
[NE; NE]
35 NE
[NE; NE]
HR
[95% CI]

0,[0,48; 1,20]
Krizotinib
n = Alecensa
n = Délka trvání odpovědi Medián trvání [95% CI]

n = 11,[7,9; 13,0]
n = NE
[NE; NE]
CNS-ORR u pacientů sCNS respondéři n [95% CI]

CNS-CR n
CNS-DOR, medián trvání [95% CI]

n =
11 [28,2; 71,8]


5,[2,1, 17,3]

n =
17 [58,1; 94,6]


17,[14,8, NE]
CNS-ORR u pacientů sneměřitelnými metastázami v CNS při zahájení
CNS respondéři n [95% CI]

CNS-CR n
CNS-DOR, medián trvání [95% CI]

n =

15 [15,3; 39,0]


3,[3,2, 6,8]
n =

38 [46,4; 71,5]

29
NE
[17,3, NE]
*Klíčový sekundární cílový parametr hierarchického testování
** Konkurenční analýza rizik progrese v CNS, systémové progrese a úmrtí jako konkurenční příhody
*** 2 pacienti v ramenu s krizotinibem a 6 pacientů v ramenu s alektinibem dosáhlo CR
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; DOR = trvání odpovědi; HR = poměr rizika; INV =
zkoušející; IRF = Nezávislá hodnotící komise ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese

Přínos pro PFS byl konzistentní u pacientů s metastázami v CNS při zahájení 0,40, 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,25-0,64, medián PFS pro Alecensu = nehodnotitelný [NE],
95% CI: 9,2-NE, medián PFS pro krizotinib = 7,4 měsíce, 95% CI: 6,6-9,6zahájení doby PFS pro krizotinib = 14,8 měsíců, 95% CI: 10,8-20,3v porovnání s krizotinibem v obou podskupinách.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS posouzeného zkoušejícím

Pacienti již léčení krizotinibem

Ve dvou klinických studiích fáze I/II přípravku Alecensa u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC, kteří již byli léčeni krizotinibem.

NPStudie NP28673 byla jednoramenná, multicentrická studie fáze I/II prováděná u pacientů s ALK-
pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž v minulosti při léčbě krizotinibem došlo k progresi. Kromě
krizotinibu mohli pacienti dostávat předchozí chemoterapeutickou léčbu. Do části studie fáze II bylo
zařazeno celkem 138 pacientů a dostávali perorálně přípravek Alecensa v doporučené dávce 600 mg
dvakrát denně.

Primárním cílovým parametrem bylo posoudit účinnost přípravku Alecensa podle četnosti objektivní
odpovědi předchozího podávání cytotoxických chemoterapeutických léčebparametrem bylo posoudit ORR na základě posouzení centrální komise IRC pomocí kritérií RECIST
1.1 u pacientů s předchozím podáváním cytotoxických chemoterapeutických léčeb. Při nižším limitu
spolehlivosti pro odhadovanou ORR nad předem specifikovaným 35% prahem by bylo dosaženo
statisticky významného výsledku.

Demografické údaje pacientů odpovídaly populaci s ALK pozitivním NSCLC. Demografické
charakteristiky celkové populace studie byly: 67 % bělochů, 26 % Asiatů, 56 % žen a medián věku byl
52 let. Většina pacientů nikdy nekouřila a 2 u 9,4 % pacientů. V době vstupu do studie mělo 99 % pacientů onemocnění ve stadiu IV, 61 %
mělo mozkové metastázy a u 96 % pacientů byly nádory klasifikovány jako adenokarcinom. Mezi
pacienty zařazenými do studie došlo u 20 % pacientů v minulosti k progresi při léčbě samotným
krizotinibem a u 80 % došlo v minulosti k progresi při léčbě krizotinibem a nejméně jednou
chemoterapeutickou léčbou.

Studie NPStudie NP28761 byla jednoramenná, multicentrická studie fáze I/II prováděná u pacientů s ALK
pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž v minulosti došlo při léčbě krizotinibem k progresi. Kromě
krizotinibu mohli být pacienti v minulosti léčeni chemoterapií. Do části studie fáze II bylo zařazeno
celkem 87 pacientů a dostávali perorálně přípravek Alecensa v doporučené dávce 600 mg dvakrát
denně.

Primárním cílovým parametrem bylo posoudit účinnost přípravku Alecensa podle četnosti objektivní
odpovědi RECIST verze 1.1. Při nižším limitu spolehlivosti pro odhadovanou ORR nad předem specifikovaným
35% prahem by bylo dosaženo statisticky významného výsledku.

Demografické údaje pacientů odpovídaly populaci s ALK pozitivním NSCLC. Demografické
charakteristiky celkové populace studie byly: 84 % bělochů, 8 % Asiatů, 55 % žen. Medián věku byl
54 let. Většina pacientů nikdy nekouřila a 2 u 10,3 % pacientů. V době vstupu do studie mělo 99 % pacientů onemocnění ve stadiu IV, 60 %
mělo mozkové metastázy a u 94 % pacientů byly nádory klasifikovány jako adenokarcinom. Mezi
pacienty zařazenými do studie došlo u 26 % pacientů k dřívější progresi při léčbě samotným
krizotinibem a u 74 % došlo k dřívější progresi při léčbě krizotinibem a nejméně jednou
chemoterapeutickou léčbou.

Tabulka 5 shrnuje hlavní výsledky studií NP28673 a NP28761 týkající se účinnosti. Tabulka 6 uvádí
souhrn sdružené analýzy cílových parametrů účinnosti CNS.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studií NP28673 a NP
NPAlecensa 600 mg
dvakrát denně 
一搀癡Medián doby sledování Primární parametry účinnosti  
 

ORR Počet pacientů s odpovědí N [95% CI]

n = 122 a
62 [41,6 %; 60,0 %]

n =㌵
㔀嬀ORR chemoterapii
Počet pacientů s odpovědí N [95% CI]

n =
43 [34,6 %; 55,3 %]



Sekundární parametry účinnosti


DOR Počet pacientů s příhodou N Medián [95% CI]

n =㌶
㔀㠬㄀..嬀n = 20 14,[6,9; NE]
PFS Počet pacientů s příhodou N Medián doby trvání [95% CI]

n = 98 8,[5,6; 12,8]
n = 58 8,[6,3; 12,6]
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IRC = nezávislá hodnotící komise; NE = neodhadnutelné;
ORR = výskyt objektivní odpovědi; PFS = přežití bez progrese; RE = hodnotitelná odpověď
a 16 pacientů nemělo výchozí měřitelné onemocnění podle IRC a IRC je nezahrnula do populace s hodnotitelnou
odpovědí.
b 20 pacientů nemělo výchozí měřitelné onemocnění podle IRC a IRC je nezahrnula do populace s hodnotitelnou
odpovědí.

Výsledky ORR u studií NP28673 a NP28761 byly konzistentní napříč podskupinami podle výchozích
charakteristik pacientů, například věku, pohlaví, rasy, ECOG PS, metastáz v CNS a předchozího
podání chemoterapie, zvláště když vezmeme v úvahu nízký počet pacientů v některých podskupinách.

Tabulka 6 Souhrn sdružené analýzy primárních cílových parametrů CNS ze studií NP28673 a
NP
CNS Parametry Pacienti s měřitelnými lézemi CNS při zahájení  
䍎Pacienti s odpovědí [95% interval spolehlivosti]
Úplná odpověď
Částečná odpověď

CNS DOR Počet pacientů s událostmi Medián [95% interval spolehlivosti]
n =
32 [49,2 %; 77,1 %]
11 21
n = 18 11,[7,6; NE]
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IRC = nezávislá kontrolní komise; ORR = četnost objektivní
odpovědi; NE = neodhadnutelné

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Alecensa u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem plic nemalobuněčný karcinom