Remicade

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04ABMechanismus účinku
Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže svysokou afinitou na
rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin αFarmakodynamické účinky
Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFαv širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab
zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek
vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných
kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy slidským TNFα, asoučasně stím
ztrácí TNFαsvou bioaktivitu.
V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které
korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy
infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících
celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán
pokles sérových hladin interleukinu 6hemoglobinu u pacientů srevmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání
shodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu
nebo v proliferativních odpovědích na in vitromitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených
pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu
anormalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo
krátkodobé podávání přípravku Remicade počet T-lymfocytů a cév vsynovii i psoriaticky změněné
kůži.
Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu
prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů sCrohnovou chorobou
infliximabem vedla též kpodstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu,
CRP. Celkový počet leukocytů vperiferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen
zcela minimálně, ikdyž změny lymfocytů, monocytů a neutrofilůodrážely posuny knormálním
hodnotám. Mononukleáry vperiferní krvi srovnání sneléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a kžádným
podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani vprodukci cytokinů stimulovanými
PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala,
že podávání infliximabu vede kpoklesu počtu buněk schopnýchexprese TNFαa interferonu γ.
Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci
zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu vtěchto místech.
Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice
hojí.
Klinická účinnosta bezpečnost
Revmatoidní artritida udospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. Vobou studiích bylo
povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů
Primárními cílovými parametrybyly redukce známek apříznaků, stanovených podle kritérií
„American College of Rheumatology“ prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla
definována jako nejméně 20% zlepšení následujících 5kritérií: měření funkce/invalidity, erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle
nejnižšíhoprocentazlepšení bolesti i otoku kloubů, počtucitlivýchkloubů a mediánu5zbývajících
kritériíodpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů inohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému
vmodifikaci van der Heijdové 0-440změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám upacientů v průběhu času bylo použito dotazníku
HAQ Vklinickém hodnocení ATTRACT kontrolovanémplacebem, kterého se zúčastnilo 428pacientů
saktivní revmatoidní artritidounavzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54.
a102.týdnu. Přibližně 50% pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,
3mg/kg nebo 10mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6.týdnu a poté každý 4. nebo 8.týden. Všichni pacienti
dostávali 6měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu azůstali na stabilních dávkách vprůběhu studie.
Výsledky v 54.týdnu v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.
Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů pozorována v 54.týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem Účinky pozorované v 54.týdnu přetrvávaly až do 102.týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů
vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů
léčených infliximabem a samotným methotrexátem.
Tabulka Účinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54.týdnu, ATTRACT
infliximabb
Kontrolaa
3mg/kg
každých
8týdnů
3mg/kg
každé
4týdny
10mg/kg
každých
8týdnů
10mg/kg
každé
4týdny
Celkem
Infliximab
b
Pacienti s ACR20odpovědí/
pacienti hodnocení Celkové skóredHeijde-modified Sharp
score)
Změna oproti výchozí
hodnotě 4,zhoršení/pacienti hodnocení
Změna HAQ oproti výchozí
hodnotě v průběhu časue
průměrSDc0,2 ± 0,30,4 ± 0,30,5 ± 0,40,5 ± 0,50,4 ± 0,40,4 ± 0,aKontroly= všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6měsíců
před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních
kortikosteroidů bVšechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy
a/nebo NSAID.
cp<0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou.
dVětší hodnoty znamenají větší poškození kloubů.
eHAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu.
Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1004pacientů dosud neléčených methotrexátem sčasnou
v54.týdnu methotrexát v 0., 2. a 6.týdnu a poté každý 8.týden. Výsledky z54.týdnu jsou uvedeny vTabulce Po 54týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významněvětší
zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů,
kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR50a ACRVe studii ASPIRE mělo více než 90% pacientů nejméně dvě vyhodnotitelnárentgenovávyšetření.
Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54.týdnu u skupiny léčené
infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.
Tabulka Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54.týdnu, ASPIRE
Infliximab +MTX
Placebo +MTX3mg/kg6mg/kgKombinace
Randomizovaní pacientiProcento zlepšeníACR
Průměr± SDa24,8 ± 59,737,3 ± 52,842,0 ± 47,339,6 ± 50,Změna oproti výchozí hodnotě
vcelkovém skóre modified Sharp scoreb)
Průměr± SDa3,70 ± 9,610,42 ± 5,820,51 ± 5,550,46 ± 5,Medián0,430,000,000,Zlepšení oproti výchozí hodnotě vHAQ,
zprůměrováno v průběhučasu od 30. do
54.týdnec
Průměr± SDd0,68 ± 0,630,80 ± 0,650,88 ± 0,650,84 ± 0,ap<0,001prokaždou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou.
bVětší hodnoty znamenají větší poškození kloubu.
cHAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu.
dp=0,030a <0,001pro skupiny pacientů léčených 3mg/kg a 6mg/kg ve srovnání splacebem + MTX.
Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE
aSTART. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie
bezpečnosti na paralelních skupinách. Vjednom zramen studie titrovat dávku u pacientů snedostatečnou odpovědí z 3mg/kg postupným zvyšováním dávky o
1,5mg/kg až na 9mg/kg. Většina Zpacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80% klinické odpovědi a u většiny znich ktomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5mg/kg.
Crohnova choroba u dospělých
Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby
Účinnost jednorázového podáníinfliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108pacientů
saktivní Crohnovou chorobou 108pacientů jich bylo 27léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5mg/kg. Všichni tito pacienti se
vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli
pokračovat vsoučasném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v92% případů nastalo.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou
odpověď, definovanou poklesem CDAI o≥70bodů oproti výchozí hodnotě ve 4.týdnu studie, a to
bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu
chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4.týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do
12.týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4.týdnu
zaznamenat klinickou remisi Ve 4.týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22z27léčených infliximabem v dávce 5mg/kg ve srovnání se 4z25remise pozorována vprůběhu 2týdnů s maximální odpovědí ve 4.týdnu. Při posledním vyšetření ve
12.týdnu 13z27Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby udospělých
Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem bylastudována v jednoroční klinické studii
pacientů kortikoidy a/nebo imunosupresivadruhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze
3léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě5mg/kg a skupina na
udržovací léčbě10mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2a 6a pak každý
8.týden.
Z573 randomizovaných pacientů bylo u 335 pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2.týdne a byli zahrnuti do primární analýzy 5klinické odpovědi u 32%Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.
Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů vklinické remisi adoba do ztráty odpovědi až do 54.týdne. Po 6.týdnu bylo povolenosnížit dávku kortikoidů.
Tabulka Vliv na míru odpovědi a remise, údaje zklinického hodnocení ACCENTI ACCENT I % pacientů
Placebo
Udržovací léčba
Udržovací léčba
5mg/kg
Infliximab
Udržovací léčba
10mg/kg
Mediánčasudo ztráty odpovědi až do
54.týdne
19týdnů38týdnů
Klinická odpověďa27,351,Klinická odpověďa15,538,bCDAI<150 ve 30. i 54.týdnu a 3 měsíce před 54.týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali
kortikoidy.
Od 14.týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo kvytracení jejich klinického
prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně
randomizováni. Osmdesát devět procent na udržovací léčbu infliximabem vdávce 5mg/kg, po 14.týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem
vdávce 10mg/kg.
Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících schorobou a užívání
kortikosteroidůbylozřejmé ve 30.a 54.týdnuu skupin na udržovací léčbě infliximabem vporovnání
se skupinou na udržovací léčbě placebem.
Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii saktivním
komparátorem chorobou aměli medián trvání choroby 2,3roku. Nazačátku 27,4% pacientů užívalo systémové
kortikosteroidy, 14,2%pacientů užívalo budesonid a54,3%pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA.
Pacienti byli randomizováni do skupin sAZA v monoterapii, infliximabem vmonoterapii
neboinfliximabem aAZA vkombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce
5mg/kgv0.,2.,6.týdnu apoté každý 8týden. AZA byl podáván vdenní dávce 2,5mg/kg.
Primárnímcílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v26.
týdnu, která byla definována jako pacient vklinické remisi 3týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy budesonid vdávce >6mg/den. Výsledky viz Tabulka Podíl pacientů se slizničním hojením v26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab
sAZAvkombinaci skupinou AZA v monoterapiiTabulka Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v26. týdnu,
SONIC
MonoterapieAZA
Monoterapie
Infliximab
Kombinovanáterapie
Infliximab + AZA
26. týden
Všichni randomizovaní pacienti30,0% 56,8% *Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny sinfliximabem vesrovnání smonoterapií AZA.
Obdobné trendy vdosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v50.
týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.
Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž
bylo zařazeno 94pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3měsíce. Znich bylo
31léčeno infliximabem vdávce 5mg/kg. Přibližně 93% zúčastníků studie bylo vpředchozím období
léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.
Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83% pacientů pokračovalo
alespoň v jedné ztěchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2.
a6.týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo
procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu
píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o≥50% oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po
sobě následujících návštěvách lékaře sodstupem 4týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých
přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.
Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21z 31donástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2týdny.Medián trvání klinické
odpovědi byl 12týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55% pacientů léčených
infliximabem, ale jen u 13% pacientů ze skupiny placebové Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla
hodnocena v jednoroční klinické studii infliximabu 5mg/kg v týdnu 0, 2a 6. Na začátku mělo 87% pacientů perianální píštěle, 14%
abdominální píštěle a 9% rektovaginální píštěle. Mediánskóre CDAI byl 180. Ve 14.týdnu proběhlo
hodnocení klinické odpovědi u 282pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly
buď placebo nebo 5mg/kg infliximabu každý 8.týden po dobu 46týdnů.
Respondéři 14.týdne randomizace do ztráty odpovědi Tabulka Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II ACCENT II Placebo
Udržovací léčba
Udržovací léčba
Mediánčasu do ztráty odpovědi až do
54.týdne
14týdnů>40týdnů<0,54.týden
Odpověď píštělí bAbsence jakýchkoli drénujících píštělí.
Počínaje 22.týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídalina léčbu a následně došlo ke ztrátě
odpovědi, přejít kaktivní nové léčbě každých 8týdnů, sdávkou infliximabu o5mg/kg vyšší než byla
dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny sdávkou infliximabu 5mg/kg,
kteří po 22.týdnu přešli na vyšší dávku zdůvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57% odpovědělo na novou terapii infliximabem vdávce 10mg/kg každých 8týdnů.
Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením
všech píštělí do 54.týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl vsymptomech, jako jsou proktalgie, abscesy
a infekce močového traktu nebo v počtunově vzniklých píštělí během léčby.
Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8týdnů oproti placebu významně snižovala
potřebu hospitalizací spojených snemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení
užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života.
Ulcerózní kolitida u dospělých
Bezpečnost a účinnost přípravku Remicade byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou podskóre ≥2aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Vobou studiích byli
pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, Remicade vdávce 5mg/kg nebo
Remicade vdávce 10mg/kg v0., 2., 6., 14.a 22. týdnua ve studiiACT 1ve30., 38.a 46.týdnu.
Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.
Tabulka Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v8. a 30. týdnu.
Kombinované údaje z ACT 1a Placebo
Infliximab
5mg/kg10mg/kg
Kombinovaná
léčba
Randomizované subjektyProcento subjektů sklinickou odpovědí a strvalou klinickou odpovědí
Klinická odpověď v8. týdnua33,2%66,9%65,3%66,Klinická odpověď ve30. týdnua27,9%49,6%55,4%52,Trvalá odpověď
Klinická remise v8. týdnua10,2%36,4%29,8%33,Klinická remise ve30. týdnua13,1%29,8%36,4%33,Trvalá remise
Slizniční hojení v8. týdnua32,4%61,2%60,3%60,Slizniční hojení ve30. týdnua27,5%48,3%52,9%50,ap<0,001, u každé skupiny léčenéinfliximabem oproti placebu.
Účinnost přípravku Remicade do 54. týdnebyla hodnocena ve studii ACT V54. týdnubyla zaznamenána klinická odpověď u 44,9% pacientů ve skupině skombinovanou
léčbou infliximabem ve srovnání s19,8% pacientů ve skupině placeba aslizniční hojení se v54. týdnuvyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou
infliximabem ve srovnání se skupinou placeba 18,2%, p<0,001pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba oproti 14,0%, p<0,001a resp. 20,2% oproti 6,6%, p<0,001Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání
kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve30. týdnuoproti 7,2%, p<0,001, kombinovaná analýza dat zACT 1 a ACT 28,9%, p=0,022, data zACT 1Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po
54týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících
sulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících sulcerózní kolitidou byl významně nižší ve
skupinách léčených infliximabem vdávce 5a10mg/kg než vplacebové skupině hospitalizací na 100paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 vplacebové skupině; p=0,019, respektive
p=0,007infliximabem vdávce 5 a 10mg/kg také nižší než ve skupině placebové chirurgických zákroků na 100paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva
kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla
kombinována. Ve skupině sinfliximabem vdávce 5mg/kg a 10mg/kg podstoupilo kolektomii méně
subjektů placebové Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také vjiné randomizované, dvojitě zaslepené studii
kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávanékortikosteroidy
aukterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3měsíců od
infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka
infliximabu 5mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné
zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého
dotazníku SF-Ankylozující spondylitida udospělých
Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů saktivní ankylozující spondylitidou Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre≥4 a bolest ≥4na škále 1-10Vprvní studii 5mg/kg infliximabu, nebo placebo v0., 2., 6. týdnu12.týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab vdávce 5mg/kg každých 6týdnů až
do 54.týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientůdootevřeného pokračování
klinického hodnocení, které trvalo až do 102.týdne.
Ve druhé klinické studii 1, n=78apak každých 6týdnů až do 24.týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly nainfliximabu každých
6týdnů až do 96.týdne. Skupina 1 dostávala 5mg/kg infliximabu. Ve skupině 2, po počáteční infuzi
ve 36.týdnu, pak pacienti sBASDAI skóre ≥3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali
7,5mg/kg infliximabu každých 6týdnů až do 96.týdne.
Vklinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2.týden. Ve
24.týdnu bylpočetASAS 20 respondérůve skupiněsplacebem 15/78 sinfliximabem vdávce 5mg/kg jich bylo 123/201 80subjektů, mezi nimi 71 Vklinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2.týden. Ve
12.týdnu bylpočetBASDAI 50 respondérůvplacebové skupině 3/35 infliximabu jich bylo 20/35 6týdnů. Ve 102.týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49pacientů, mezi nimi 30 BASDAI 50 respondérů.
Vobou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření
pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-Psoriatická artritida udospělých
Účinnost a bezpečnost byla hodnocena vrámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.
Vprvní klinické studiitrpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16týdnů dvojitě zaslepené fáze
dostávali pacienti buď 5mg/kg infliximabu nebo placebo v0., 2., 6.a 14. týdnuskupiněnásledovně 5mg/kg infliximabu každých 8týdnů až do 46.týdne. Po prvním roce studie bylo
78pacientů převedeno do prodlouženénezaslepené fáze, trvající až do 98.týdne.
Vedruhé klinické studiei200pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou pacientů pokračovalo vužívání stabilních dávek methotrexátu infliximabu nebo placebo 10% zlepšením oproti výchozímu stavu sohledem na otok a citlivostkloubů převedeno na podávání
infliximabu podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46.týdne.
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti vklinických studiíchIMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže
vtabulce Tabulka Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT IMPACTIMPACT Placebo
týden)
Infliximab
týden)
Inflixima
b
týden)
Placebo
Infliximab
Infliximab
Randomizovaní
pacienti
5252N/AaOdpověďACR zpacientů)
nodpověď ACR
5odpověď ACR
0odpověď ACR
0Odpověď PASI pacientůnOdpověď PASI 75**1 *Analýza populaceITTléčbu.
aÚdaje z98.týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech splacebem i infliximabem, kteří se
účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.
bNa základě pacientů svýchozím PASI >2,5 pro IMPACT a pacientů s>3% výchozím BSA psoriatickým postižením
kůže pro IMPACT **Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem knízkému n; p<0,001 pro infliximab proti placebu ve
24.týdnu pro IMPACT Vrámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2.týdnu,
které přetrvávaly až do 98. respektive 54.týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez
současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení
vparametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatieVklinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24.
a54.týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání
splacebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve
24.týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu
-0,70±2,53; p<0,001skóre vdH-S v54.týdnu záporný.
U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené
HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve
vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 vrámci studie IMPACT Psoriáza udospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených
studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky [Body Surface Area -BSA]≥10% a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and
Severity Index -PASI]≥12kteří vdesátém týdnu dosáhli≥75% zlepšení oprotipůvodnímhodnotámPASI.
Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249pacientů spsoriázou s plaky,
kteří dostávali vpředchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi vtýdnech 0,
2a 6infliximab v dávce buď 3, nebo 5mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skórePGA≥3byli
způsobilí kdalší infuzní dávce stejné léčby ve26.týdnu.
Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75v10.týdnu,71,7% ve skupině léčené
infliximabem v dávce 3mg/kg, 87,9% ve skupině léčené infliximabem v dávce 5mg/kg a 5,9% ve
skupině placeba týdnemse příznaky psoriázy postupně vrátily smediánem času do relapsu choroby>20týdnů. Nebyl
pozorován žádný rebound fenomén.
Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378pacientů
spsoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v0., 2.a 6.
týdnu, následovala udržovací terapie každých 8týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne
ve skupině infliximabu.Ve 24.týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii
infliximabem hodnotila pomocí indexu NAPSI methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4% pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu
rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny vtabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly
významné klinické odpovědi PASI 50patrné při první návštěvě druhé návštěvě podobná jako u celkové sledované populace.
Tabulka Souhrn PASI odpovědi, PGA odpovědia procentapacientů se všemi nehty zahojenýmiv10.,
24.a50. týdnu. EXPRESS.
Placebo →
Infliximab
5mg/kg
Infliximab
5mg/kg
10.týden
n≥90% zlepšení1≥75% zlepšení2≥50% zlepšení6Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná 24.týden
n≥90% zlepšení1≥75% zlepšení3≥50%zlepšení5Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná 50.týden
n≥90% zlepšení34≥75% zlepšení52≥50% zlepšení61Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná nďIDBPZ PIB,Z 10.týden1/6524.týden3/6550.týden27/64ap<0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
bn=cAnalýza byla založena na subjektech spsoriázou nehtů při zařazení byla4,6ve skupině sinfliximabem a4,3 ve skupině splacebem.
Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI a mentální složky SF 36 Pediatrická populace
Crohnova choroba u dětí Ve studii REACH 112pacientů Crohnovou chorobou dostávalo infiximab vdávce 5mg/kg v0., 2.a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní
dávka 6-MP, AZA nebo MTX Pacienti, u kterých lékař v10. týdnuzjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali
infliximab vdávce 5mg/kg buď v8týdenních, nebo v12týdenních intervalech jako udržovací léčbu.
Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít kvyšší dávce ke kratšímu dávkovacímu intervalu přešlo ktéto léčbě skupině sudržovací léčbou s12týdenním intervalempotomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi.
Podíl subjektů sklinickou odpovědí v10. týdnubyl 88,4% v10. týdnubyl 58,9% Ve30. týdnubyl podíl subjektů sklinickou remisí vyšší ve skupině s8-týdenním intervalem 31/5255,8% skupině sudržovací léčbou s12týdenním intervalem Údaje o píštělích vycházejí z PCDAI skóre. Z22 subjektů ze sloučených skupin sudržovací léčbou
s8-a 12týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6% odezvu na léčbupíštělí v10. týdnu, respektive 59,1% Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně
ivýznamná redukce užívání kortikosteroidů.
Ulcerózní kolitida u dětí Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny vmulticentrickém, randomizovaném,
nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení ve věku od 6 do 17 let kolitidou léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53% pacientů užívalo imunomodulační léčbu a/nebo MTXasnižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.
Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří
neodpovídali na infliximab v8. týdnu následné sledování bezpečnosti. V8. týdnu bylo randomizováno 45pacientů, kteří užívali 5 mg/kg
infliximabu jako udržovací léčbu buď v8 nebo ve12 týdenních intervalech.
Podílpacientů sklinickouodpovědí na léčbu v8. týdnu byl 73,3% v8.týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčboupři vstupu i pro skupinu bez této léčby
byla podobná. Klinická remise v8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy
udětí V 54. týdnubyl podílpacientů sklinickou remisí měřenou dle PUCAI skóre 38% sudržovací léčboupodávanou po 8 týdnecha 18% po 12 týdnech. Upacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů vremisi
aneužívajících kortikosteroidy v54. týdnu 38,5% 8týdnecha 0% V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až let věku stanoveny definitivní závěry o vlivuvěku, byl zde vyšší počet pacientů vmladší věkové skupině,
ukterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba zdůvodu nedostatečného účinku.
Jiné pediatrické indikace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnostipředložit výsledky studií
spřípravkemRemicade uvšech podskupin pediatrické populacevléčbě revmatoidní artritidy,
juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy aCrohnovy
choroby