Ezetimibe/simvastatin teva cr

Přípravek s kombinací ezetimibu a simvastatinu (nebo současné podávání ezetimibu a
simvastatinu odpovídající kombinaci ezetimibu a simvastatinu) byl hodnocen z hlediska
bezpečnosti v klinických studiích přibližně u 12 000 pacientů.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem (n = 2 404) a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem (n = 9 595) a s vyšší incidencí než u statinů
podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích s ezetimibem nebo simvastatinem
a/nebo hlášeních po uvedení ezetimibu/simvastatinu, ezetimibu nebo simvastatinu na trh. Tyto
nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových systémů a
frekvence výskytu.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) včetně izolovaných případů, není známo (četnost výskytu
nelze z dostupných údajů určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky


Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku; insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti, myasthenia
gravis
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
Není známo oční forma myastenie
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo

kašel, dyspnoe, intersticiální plicní choroba (viz bod
4.4)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté

bolest břicha; břišní diskomfort; bolest v horní části
břicha; dyspepsie; flatulence; nauzea; zvracení;
břišní distenze; průjem; sucho v ústech; refluxní
choroba jícnu

Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo

hepatitida/žloutenka; fatální a nefatální selhání jater;
cholelitiáza; cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné

lichenoidní lékový výsev

Není známo alopecie; erythema multiforme; angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté

artralgie; svalové spasmy; svalová slabost;
muskuloskeletální dyskomfort; bolest krku; bolest v
končetinách; bolest zad; muskuloskeletální bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo

svalové křeče, myopatie* (včetně myozitidy);
rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez
něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou; imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie (IMNM)**

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynaecomastie
Není známo erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté

astenie; bolest na hrudi; únava; malátnost; periferní
edém
Není známo bolest
Vyšetření
Časté

zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení kreatinkinázy v
krvi
Méně časté

zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení kyseliny močové v
krvi; zvýšení gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného poměru; přítomnost
proteinů v moči; snížení tělesné hmotnosti
Není známo

zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy; abnormální
hodnoty jaterních testů
* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v
uvedeném pořadí) (viz body 4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je
pro IMNM charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení
kreatinkinázy v séru, které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů
ukazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení po použití
imunosupresivních látek (viz bod 4.4).


Pediatrická populace
Ve studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek horní hranice normálu,
několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v
monoterapii; tato čísla byla ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti),
respektive 0% (≥10násobek horní hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na
ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n=9077, z toho 27 %
bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování
6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů
léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem
0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s
hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž
rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥
10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin
transamináz (>= 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz
bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem a u 3,5% pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná
jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala
více než 9000 pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem 10/20 mg denně (n=4650) nebo
placebem (n=4620), byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování
4,9 roku. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení
léčby kvůli případným nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem, 9,8 % u
pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů
léčených ezetimibem/simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení
transamináz (> 3 X ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem v
porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. (Viz bod 4.4) V této studii nebyla žádná
statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně
rakoviny (9,4% u ezetimibu/simvastatinu, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie
nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání ezetimibu/simvastatinu s jinými přípravky dosáhla
incidence klinicky významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST
≥3násobek ULN, následující po sobě) u pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem 1,7 %.
Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po
vysazení terapie nebo při pokračování léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz
bod 4.4).

Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥10 x ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů
užívajících kombinací ezetimib/simvastatin.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Zřejmý syndrom přecitlivělosti byl popsán vzácně, byly při něm pozorovány následující
stavy: angioedém, lupusu podobný syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida,
vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a
artralgie, kopřivka, fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.

V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné
poregistrační hlášení týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti,
zapomnětlivost, amnézie, zhoršení paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a
reverzibilní při vysazení statinů s proměnlivou dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení
(medián 3 týdny) symptomů.

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Poruchy spánku, včetně nočních můr
- Sexuální dysfunkce
- Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci
rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení
triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek