Ezetimibe/simvastatin teva cr

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů., ATC kód: C10BA02.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je hypolipidemikum, které selektivně blokuje
střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní
syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku:

Ezetimib/simvastatin
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahuje ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky
se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy
(TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání
a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např.
statinů, sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných
sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu
cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární
snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií
vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s
placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě
absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na
absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu
nebo v tucích rozpustných vitaminů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na
příslušnou formu aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu
(3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-
CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z
lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně
prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL
simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i
indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C.
Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B.
Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V
důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích snižoval ezetimib/simvastatin statisticky významně
celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že ezetimib/simvastatin snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních příhod u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu
syndromu (AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C
při projevení AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali
hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali
hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny
léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n=9067) nebo simvastatinem 40 mg (n=9077) a
sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů
mělo diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro
zařazení do studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou
léčbu (n=6390), a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou
léčbu (n=11594). Před hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie
užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří
pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a
1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně
získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná
nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace
prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie
prokázala, že léčba ezetimibem/simvastatinem ve srovnání se samotným simvastatinem
poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení výskytu primárního cílového ukazatele složeného
z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody a nefatální cévní mozkové
příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový ukazatel se vyskytl u
2572 z 9067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za
let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2742 z 9077 pacientů ze skupiny
se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %)
(viz Graf 1 a Tabulka 2). Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz
Tabulka 2).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně
bylo zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody
ve skupině s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným
simvastatinem (viz Tabulka 2). Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib
podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými
výsledky mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze,
počáteční hladiny lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a
hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové
příhody


















Tabulka 2:
Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v
IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/simvastati
n
10/40 mg (a)
(n=9067)
Simvastatin 40 mg (b)
(n=9077)
Poměr
rizika
(95%
CI)
Hodnota p
n K-M %c n K-M %c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární
příhody
a nefatální cévní mozková
příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,(0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS,
nefatální
infarkt myokardu, urgentní
koronární revaskularizace
po
1322 17,52% 1448 18,88% 0,(0,847,
0,983)
0,016
30 dnech
Velká koronární příhoda,
nefatální cévní mozková
příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,(0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, nefatální infarkt
myokardu, nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální
cévní mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,(0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
537 6,89% 538 6,84% 1.(0,887,
1,127)
0,997
Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77% 1083 14,41% 0,(0,798,
0,950)
0,002
nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,(0,846,
1,326)
0,618
koronární revaskularizace
po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,(0,886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní mozková
příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0,(0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu (fatální i
nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,(0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková příhoda
(fatální
i nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,(0,734,
1,001)
0,052
nehemoragická cévní
mozková příhoda (d)
242 3,48% 305 4,23% 0,(0,670,
0,939)
0,007
hemoragická cévní mozková
příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,(0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli příčiny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,(0,914,
1,070)
0,782
(a) 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
(b) 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
(c) Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
(d) zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného
typu.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s
hypercholesterolemií, kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty
LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National
Cholesterol Education Program, NCEP) [2,6 až 4,1 mmol/l (100 až 160 mg/dl), podle
výchozích charakteristik] randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg
nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem. Z pacientů léčených simvastatinem,
kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C (cca 80 %), dosáhlo statisticky
významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se současným užíváním
ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru studie ve
srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se
simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve
srovnání s placebem podávaným spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetem mellitem
2. typu, léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně
měsíců a simvastatinem 20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C
2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo
současně podávané účinné látky v poměru ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg.
Ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg byl statisticky významně účinnější než zdvojnásobení
dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -%), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod
hodnotu pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u
obou léčebných skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem
thiazolidindionové léčby.

Účinnost různých sil dávek ezetimibu/simvastatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla prokázána v
multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech
dostupných dávek ezetimibu/simvastatinu a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při
srovnání pacientů dostávajících všechny dávky ezetimibu/simvastatinu s pacienty, kteří
dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že ezetimib/simvastatin významně snížil
total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a -29 %), non-HDL-C (-49 % a -
34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky
ezetimibu/simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další
analýzy prokázaly, že ve srovnání s placebem ezetimib/simvastatin významně zvýšil
koncentrace HDL-C.

Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na ezetimib/simvastatin
(průměrná (a) % změna od výchozí hodnoty bez léčby (b))
Léčba
(Denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny dávky
ezetimibu/simvastatinu)c
353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny dávky
simvastatinu)c
349 -26 -38 +8 -Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Ezetimib/simvastatin podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota - bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky ezetimibu/simvastatinu (10/10-10/80) ve srovnání se simvastatinem
statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky
významně zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně
shodné. V souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na ezetimib/simvastatin u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo
randomizováno 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin
léčených po dobu 2 let ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n=357) nebo
simvastatinem 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib / simvastatin na tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v
porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv zástupného markeru na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech
karotidy, se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p=0,29), jak bylo změřeno
pomocí ultrazvuku v B-modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo
u simvastatinu 80 mg samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o
0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm,
respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol,
Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou
léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se
simvastatinem 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem
kontrolovaných klinických studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg;
n=4444 pacientů) a Heart Protection Study (40 mg; n=20 536 pacientů), se hodnotily účinky
podávání simvastatinu pacientům s vysokým rizikem koronárních příhod pro přítomnou
ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes, ischemickou chorobu dolních končetin,
anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení mozkových cév. Prokázalo se, že
simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a nekoronárních
revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg
(medián doby pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs;
definované jako fatální ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární
revaskularizace, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace)
u 12064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma
skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n=1553; 25,7 %) vs.
simvastatin v dávce 80 mg (n=1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % interval spolehlivosti: 0,88 až
1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ±
0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že
incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v
porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se
vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku
léčby byla přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II
a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C
mezi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným
spolu se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg
simvastatinu nebo samotného 40 mg simvastatinu a poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání
podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval
celkový cholesterol (38 % vs 26%), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-
HDL-C (47 % vs 33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky
v obou léčených skupinách byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %,
v uvedeném pořadí). Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž
významně více pacientů léčených ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo
optimálních hodnot dle NCEP AAP [< 2,8 mmol/litr (110 mg/dl)] LDL-C v porovnání s
pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení
studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než
40 mg denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá
účinnost léčby ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů
mladších 17 let hodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u všech podskupin pediatrické populace s
hypercholesterolemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky
a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny
pacientů (n=14), kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení
dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n=5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve
srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a
simvastatinu odpovídající ezetimibu/simvastatinu (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg,
n=9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce
40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně ezetimib a simvastatin odpovídající
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR (10 mg/80 mg, n=5), došlo ke snížení koncentrace
LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou,
placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s
chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do
skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/20 mg bylo randomizováno celkem pacientů a do skupiny léčené placebem 4620, přičemž medián doby sledování pacientů byl
4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 %
běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota
odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení
týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V
porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu/simvastatinu
10 mg/20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle
záměru (intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako
nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace)
pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené
ezetimibem/simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy
zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku
studie a po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem (n=4650) nebo placebem
(n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib/simvastatin významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené ezetimibem/simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního
ezetimibu na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u
pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny
Tabulce 4. Ezetimib/simvastatin významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících
ezetimib/simvastatin při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii
SHARP (a)
Výsledek Ezetimib/simvastatin
10 mg/20 mg
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 0,příhody (0,77-0,94)
Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84
(0,66-1,05)
0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93
(0,78-1,10)
0,Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81
(0,66-0,99)
0,Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75
(0,60-0,94)
0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21
(0,78-1,86)
0,Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79
(0,68-0,93)
0,Velké
aterosklerotické
příhody (b)
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83
(0,74-0,94)
0,a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie
SHARP randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem / simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie, nebo po 1 roce.
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt
myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli
revaskularizaci.

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním ezetimibu/simvastatinu bylo nižší u
pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních
pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty

Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání
4,4 roku, která se prováděla na 1873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS),
doloženou Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí
od 2,5 do 4,0 m/s. Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu
statiny za účelem omezení rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a
simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod
(major cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady
aortální chlopně (aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive
heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální
bypass, perkutánní koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a
nehemoragické cévní mozkové příhody. Klíčovými sekundárními kritérii hodnocení byla
složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg významně
nesnižovala riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem
(poměr rizik ve skupině léčené kombinací ezetimib simvastatin, 0,96; 95 % interval
spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů
(28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve
skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95 % interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18;
p=0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n=148), než ve skupině léčené placebem (n=187)
(poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p=0,02), zejména díky menšímu
počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti
70, p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se
celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené
kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve
studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně
nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem),
a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.