Diphereline s.r.

Absorpce:
Po jedné intramuskulární injekci Diphereline S.R. 22,5 mg u pacientů s karcinomem prostaty bylo tmax (2 – 12) hodiny a Cmax (0 – 169 dní) bylo 40,0 (22,2 – 76, 8) ng/ml.
U dětí s předčasnou pubertou bylo tmax 4 (2 - 8) hodiny a Cmax (0 - 169 dní) bylo 39,9 (19,1-107,0) ng/ml.
Triptorelin se neakumuloval po dobu 12 měsíců léčby.

Distribuce:
Výsledky farmakokinetického výzkumu vedeného u zdravých mužů ukazuje, že po intravenózním
bolusovém podání je triptorelin distribuován a eliminován podle 3kompartmentového modelu
a odpovídající poločas byl zhruba 6 minut, 45 minut a 3 hodiny.

Distribuční objem triptorelinu v ustáleném stavu po intravenózním podání 0,5 mg triptorelin acetátu je
u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zhruba 30 l. Jelikož neexistují důkazy o tom, že by se
triptorelin v klinicky relevantních koncentracích vázal na plazmatické bílkoviny, jsou interakce léčivých
přípravků zahrnující přemístění na vazné místo nepravděpodobné.

Biotransformace:
Metabolity triptorelinu nebyly u člověka určovány. Avšak farmakokinetická data u člověka naznačují, že
fragmenty s C-terminálem produkované tkáňovou degradací jsou buď kompletně odbourány v tkáních,
nebo jsou rychle dále degradovány v plazmě, nebo odstraněny ledvinami.

Eliminace:
Triptorelin je eliminován jak játry, tak ledvinami. Po intravenózním podání 0,5 mg triptorelinu zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví bylo 42 % dávky vyloučeno do moči jako intaktní triptorelin, jenž se
zvýšil na 62 % u pacientů s poruchou funkce jater. Jelikož clearance kretininu (Clcreat) činila u zdravých
dobrovolníků 150 ml/min a jen 90 ml/min u poruch funkce jater, ukazuje to, že játra jsou hlavním místem
eliminace triptorelinu. U těchto zdravých dobrovolníků skutečný konečný poločas triptorelinu byl 2,8 hod
a celková clearance triptorelinu byla 212 ml/min, přičemž ta byla závislá na kombinaci hepatální a renální
eliminace.

Ostatní speciální populace:
Po intravenózním podání 0,5 mg triptorelinu subjektům se středně závažnou renální insuficiencí (Clcreat
40 ml/min) byl eliminační poločas triptorelinu 6,7 hod, u subjektů se závažnou renální insuficiencí (Clcreat
8,9 ml/min) byl 7,81 hod. a u pacientů s poruchou funkce jater (Clcreat 89,9 ml/min) byl 7,65 hod.

Účinky věku a rasy na farmakokinetiku triptorelinu nebyly systematicky studovány. Avšak
farmakokinetická data získaná od zdravých dobrovolníků mužského pohlaví ve věku 20 – 22 let se
11/13
zvýšenou clearancí kreatininu (zhruba 150 ml/min) nasvědčovaly, že u mladých lidí byl triptorelin
eliminován dvakrát rychleji. To souvisí se skutečností, že clearance triptorelinu koreluje s celkovou
clearancí kreatininu, o níž je známo, že klesá s věkem.

Z důvodu široké bezpečnostní hranice triptorelinu a jelikož Diphereline S.R. 22,5 mg je forma
s prodlouženým uvolňováním, nedoporučuje se žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah:

Vztah farmakodynamiky/farmakokinetiky triptorelinu není přímo hodnotitelný, jelikož je nelineární
a závislý na čase. Po akutním podání novým subjektům tak triptorelin indukuje zvýšení odpovědi LH
a FSH závislé na dávce.
Když se podá jako forma s prodlouženým uvolňováním, stimuluje triptorelin během prvních dní po podání
sekreci LH a FSH a následně sekreci testosteronu. Jak ukazují výsledky různých studií bioekvivalence,
maximálního vzestupu testosteronu je dosaženo po asi 4 dnech s ekvivalentním cmax, jež je nezávislé
na poměru uvolňování triptorelinu. Tato iniciální odpověď se neudrží navzdory kontinuálnímu vystavení
triptorelinu a je následována progresivním a ekvivalentním snížením hladin testosteronu. Také v tomto
případě rozsah vystavení triptorelinu se může významně měnit, aniž by to ovlivnilo celkový účinek
na sérové hladiny testosteronu.