Diphereline s.r.

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analogy gonadotropin-releasing hormonu.
ATC kód: L02AE04.

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky

Triptorelin, agonista GnRH, působí jako mocný inhibitor sekrece gonadotropinů při kontinuálním podání
a v terapeutických dávkách. Studie u zvířat a lidí ukázaly, že po podání triptorelinu dojde k iniciálnímu a
9/13
přechodnému zvýšení cirkulujících hodnot luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu
(FSH), testosteronu u jedinců mužského pohlaví a estradiolu u jedinců ženského pohlaví.

Avšak chronické a kontinuální podávání triptorelinu má za následek sníženou sekreci LH a FSH potlačení
testikulární a ovariální steroidogeneze.

U mužů s karcinomem prostaty:
Redukce hladin sérového testosteronu na rozsah běžně pozorovaný u chirurgicky kastrovaných mužů se
objevuje zhruba 2-4 týdny po zahájení léčby. Diphereline S.R. 22,5 mg je navržen k dodání 22,5 mg
triptorelinu během 6měsíčního období. Jakmile je na konci prvního měsíce dosaženo kastrační hladiny
testosteronu, udržují se tyto sérové hladiny testosteronu, dokud pacienti dostávají své injekce každých týdnů.

Toto má za následek průvodní atrofii sexuálních orgánů. Tyto účinky jsou obecně reverzibilní při přerušení
léčebného přípravku. Účinnost léčby může být monitorována měřením sérové hladiny testosteronu
a prostatického specifického antigenu. Jak se ukázalo během programu klinických studií,
u Diphereline S.R. 22,5 mg byl medián relativního snížení PSA v 6 měsících 97 %.

U zvířat vedlo podání triptorelinu k inhibici růstu některých hormon-senzitivních tumorů prostaty
v experimentálních modelech.

Klinická účinnost a bezpečnost u karcinomu prostaty

Podání Diphereline S.R. 22,5 mg pacientům s pokročilým karcinomem prostaty jako intramuskulární injekce
celkem 2 dávek (12 měsíců) vedlo k dosažení kastračních hladin testosteronu v 97,5 % pacientů po 4 týdnech
a udržení kastračních hladin testosteronu u 93 % pacientů od 2. měsíce do 12. měsíce léčby.

Několik randomizovaných dlouhodobých klinických studií u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty poskytuje důkazy ve prospěch androgen-deprivační léčby deprese androgenu (androgen deprivation
therapy, ADT) v kombinaci s radioterapií (RT) ve srovnání s RT samotnou (RTOG 85-31, RTOG 86-10,
EORTC 22863, D'Amico a kol., JAMA, 2008).

V randomizované klinické studii fáze III (EORTC 22961) zahrnující 970 pacientů s lokálně pokročilým
karcinomem prostaty (zejména T2c-T4 a několik T1C-T2B pacientů s onemocněním s patologickými
regionálními uzlinami), z nichž 483 byla přidělena krátkodobá androgenní suprese (6 měsíců) v kombinaci s
radiační terapií a 487 byla přidělena dlouhodobé léčba (3 roky), srovnávala analýza non-inferiority
krátkodobou a dlouhodobou doprovodnou a následnou hormonální léčbu s LHRH agonisty, především
s triptorelinem (62,2%) nebo goserelinem (30,1%).

Souhrnně byla celková mortalita během 5 let u skupiny s "krátkodobou hormonální léčbou" a "dlouhodobou
hormonální léčbou“ 19,0 % a 15,2 % s relativním rizikem 1,42 (horní jednostranný 95,71% CI = 1,79; nebo
dvoustranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pro non-inferioritu a p = 0,0082 pro post-hoc test rozdílu mezi
léčebnými skupinami). 5letá mortalita specificky související s karcinomem prostaty u skupiny s "krátkodobou
hormonální léčbou" a "dlouhodobou hormonální léčbou" byla 4,78 % a 3,2 % s relativním rizikem 1,71 (95%
CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002).
Celková kvalita života měřená pomocí QLQ-C30 se významně nelišila mezi oběma skupinami (P = 0,37).
Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty jsou založeny na publikovaných
studiích radioterapie v kombinaci s analogy GnRH. Byly analyzovány klinické údaje z pěti publikovaných
studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA, 2008), které
všechny prokázaly přínos pro kombinaci GnRH analogu s radioterapií. Jasná diferenciace příslušných
studovaných populací na indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného
karcinomu prostaty nebyla v publikovaných studiích možná.
10/13
U pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci klinické studie prokázaly
prospěšnost podávání abirateron-acetátu, inhibitoru biosyntézy androgenu, nebo enzalutamidu, inhibitoru
funkce receptoru androgenu, současně s GnRH agonistou jako je triptorelin.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí s předčasnou pubertou
V nekomparativní klinické studii bylo 44 dětí s centrální předčasnou pubertou (39 dívek a 5 chlapců) léčeno
celkově dvěma intramuskulárními injekcemi přípravku Diphereline S.R. 22,5 mg přes 12 měsíců (48 týdnů).
Suprese stimulovaných koncentrací LH na prepubertální úroveň bylo dosaženo u 95,5 % subjektů ve 3. měsíci
a u 93,2 % a 97,7 % v 6. a 12. měsíci léčby.
Důsledkem je regrese nebo stabilizace sekundárních pohlavních znaků a zpomalení zrychleného kostního
zrání a růstu.
U dívek může počáteční stimulace ovarií na začátku léčby následovaná potlačením produkce estrogenů
navozeným léčbou v prvním měsíci vést k vaginálnímu krvácení lehké nebo střední intenzity.