Triumeq

Bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq u dětí s tělesnou hmotností nižší než 14 kg nebyly stanoveny.
V současnosti dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru
organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí mají některé společné znaky, jako jsou horečka a/nebo vyrážka, s dalšími příznaky ukazujícími na
multiorgánové postižení. Klinicky není možné určit, zda jsou HSR u přípravku Triumeq spojeny
s abakavirem nebo dolutegravirem. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u abakaviru; některé
z nich byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR
způsobených abakavirem je významně vyšší u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701.
Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.

Proto je nutno vždy dodržet následující:

- Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.

- Léčba přípravkem Triumeq se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani
u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při
předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.

- Léčbu přípravkem Triumeq je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li
podezření na HSR. Odklad ukončení léčby přípravkem Triumeq po nástupu hypersenzitivity může vést
k okamžité a život ohrožující reakci. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz
a bilirubinu.

- Po ukončení léčby přípravkem Triumeq z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat
Triumeq ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir nebo dolutegravir.

- Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem
může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější
než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.

- Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem a dolutegravirem, je nutno poučit pacienty, aby
zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Triumeq.

Klinický popis HSR

Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u ˂ 1 % pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích a byly
charakterizovány vyrážkou, celkovými příznaky a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních
reakcí.

HSR způsobené abakavirem byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.

Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly
pozorovány jako součást HSR na abakavir, jsou detailně popsány v bodu 4.8 účinkůk chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění bronchitidu, faryngitiduzhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.

Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu abakavirem kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkůje okamžitě dostupná lékařská péče.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.

Porucha funkce jater

U pacientů se současnou významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq
prokázány. Triumeq se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a mají proto být
pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování
onemocnění jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou existuje
zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravku.

Triumeq obsahuje lamivudin, který je účinný proti hepatitidě B. Abakavir a dolutegravir takový účinek
nemají. Monoterapie lamivudinem se pro léčbu hepatitidy B většinou nepovažuje za dostatečnou, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence viru hepatitidy B. Je-li Triumeq použit současně k léčbě infekce virem
hepatitidy B, je většinou nutné přidání dalšího antivirotika. Je nutno se řídit doporučenými postupy pro
léčbu.

Zastaví-li se podávání přípravku Triumeq pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, doporučuje
se pak pravidelné vyšetření jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu
může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která
může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji
pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci nutno vyhodnotit a v případě potřeby zahájit léčbu. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla na počátku léčby
dolutegravirem pozorována zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických parametrů a také viz bod 4.8
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně
týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou
hematologické poruchy Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem
přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno
působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště
neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu
u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Infarkt myokardu

Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly
prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Údaje z klinických studií ukázaly
omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohly vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují
dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou
potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem infarktu myokardu. Doposud
není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování
přípravku Triumeq je nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit, že užívání přípravku Triumeq ani žádného jiného antiretrovirového léčivého
přípravku infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce
HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením
těchto nemocí spojených s infekcí HIV.

Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Triumeq, může dojít k 1,6 až
3,3násobně vyšší expozici lamivudinu k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek
Triumeq s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali
lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem
byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit nicméně k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další
nežádoucí účinky související s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Triumeq, mají být
sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit.
Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku
lamivudinu Triumeq. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Triumeq ukončit
a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.

Léková rezistence
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy nedoporučuje. Je to proto, že
doporučená dávka dolutegraviru je u dospělých pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy 50 mg dvakrát
denně a pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí k inhibitorům
integrázy nejsou k dispozici dostatečná data.

Lékové interakce

Doporučená dávka dolutegraviru při podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem,
fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem efavirenzem, nevirapinem nebo tipranavirem/ritonavirem je 50 mg dvakrát denně
Triumeq se nesmí podávat zároveň s antacidy obsahujícími vícemocné kationty. Doporučuje se, aby byl
Triumeq podán 2 hodiny před podáním nebo 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků
Užívá-li se s jídlem, lze Triumeq a doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Triumeq užíván nalačno, doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Triumeq nebo 6 hodin před
ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
důsledně zvážit snížení dávky metforminu.

Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Triumeq se nesmí užívat s žádnými jinými léčivými přípravky obsahujícími dolutegravir, abakavir,
lamivudin nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
Pomocné látky

Triumeq obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.