Triumeq

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému podání, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Abakavir a lamivudin jsou účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Jak abakavir tak i lamivudin jsou
metabolizovány sekvenčně intracelulárními kinázami na příslušné 5’-trifosfáty složkou s prodlouženým intracelulárním poločasem podporující dávkování jednou denně Lamivudin-TP substráty kompetitivních inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zprostředkována inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.
Abakavir a lamivudin-trifosfáty vykazují významně nižší afinitu k hostitelským buněčným DNA
polymerázám.

Farmakodynamické účinky

Antivirová aktivita in vitro
Ukázalo se, že dolutegravir, abakavir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních řetězců a klinických
izolátů HIV v množině buněčných typů včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k ovlivnění virové replikace o 50 % maximální inhibiční koncentrace = IC50
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních řetězcích byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Průměrná IC50 pro abakavir proti laboratorním řetězcům HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 byla v rozmezí od 1,4 do
5,8 μmol. Mediány nebo průměry hodnot IC50 pro lamivudin proti laboratorním řetězcům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrná IC50 proti laboratorním řetězcům HIV-2 v rozmezí 1,57 až 7,5 μmol pro abakavir a 0,16 až 0,51 μmol pro lamivudin.

Hodnoty IC50 pro abakavir proti HIV-1 subtypům proti skupině O 0,022 až 1,21 μmol a proti izolátům HIV-2 0,024 až 0,49 μmol. Pro lamivudin byly hodnoty
IC50 proti HIV-1 subtypům a proti izolátům HIV-2 0,002 až 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.

HIV-1 izoláty pacientů v Africe a Asii byly citlivé k abakaviru IC50 ˂ 3,0od antivirotiky dosud neléčených pacientů testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.

Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala antivirovou účinnost na buněčných kulturách proti izolátům
non-subtypu B a izolátům HIV-2 s ekvivalentní antivirovou aktivitou jako u izolátů subtypu B.

Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších antiretrovirotik amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir a raltegravirRibavirin také neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru.

Antivirová účinnost abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována v kombinaci s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy tenoforvirem, zalcitabinem nebo zidovudinem; nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nevirapinem nebo inhibitorem proteázy
Antagonistický účinek in vitro nebyl také pozorován u lamivudinu a dalších antiretrovirotik abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin a zidovudin
Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna účinnosti dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Studie vazby na bílkoviny plazmy in vitro naznačují, že
se abakavir v terapeutických koncentracích váže na bílkoviny lidské plazmy mírně až středně Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek a ukazuje nízkou vazbu na
bílkoviny plazmy
Rezistence

Rezistence in vitro: Pro studium rezistence in vitro se používá seriálová pasáž. Během 112denní pasáže laboratorních řetězců
IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F. Tyto mutace nebyly
selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Za použití řetězců NL432 byly
selektovány mutace E92Q u pacientů s již existující rezistencí k raltegraviru, kteří byli dále léčeni dolutegravirem sekundární mutace pro dolutegravir
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypů B byla mutace R263K pozorována
u všech pěti izolátů integrázové substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. V klinickém programu u již dříve
léčených, INI dříve neléčených pacientů byla R263K hlášena od dvou jednotlivých pacientů se subtypem B
a subtypem C ale bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při
cílené mutagenezi v programu fáze III.

Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím integrázy typu viru. V případě virů mutace Q148 je při nárůstu počtu sekundárních mutací pozorována zvyšující se
násobná změna dolutegraviru. Vliv mutace Q148 s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím
s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má ˂ 10násobnou změnu u 94 % ze 705 klinických
izolátů.

Rezistence in vivo: U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázi IIb a fázi III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů SAILINGléčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem
pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem násobku změny 0,92 a 1 pacient měl
preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při
přenosu infikován virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in
vitro
Rezistence in vitro a in vivo: Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly selektovány in vitro a in vivo a jsou spojeny se specifickými
genotypovými změnami v oblasti RT kodonu u abakaviru se mutace M184V vyskytla jako první a vedla k přibližně dvojnásobnému zvýšení IC50, pod
klinickou hranicí abakaviru při 4,5násobné změně. Pokračující pasáž při zvyšujících se koncentracích léčiva
vedla k selekci u dvojitých RT mutantů 65R/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace
vyústily do 7 až 8násobné změny citlivosti abakaviru a pro více než 8násobnou změnu citlivosti byly nutné
kombinace tří mutací.

HIV-1 rezistence k lamivudinu zahrnuje vývoj M184I nebo M184V změn aminokyselin v blízkosti místa
účinku virové RT. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u pacientů infikovaných HIV-1 léčených
antiretrovirovou léčbou obsahující lamivudin. Mutanty M148V vykazují významně sníženou citlivost
k lamivudinu a vykazují sníženou replikační kapacitu in vitro. M184V je spojena s přibližně dvojnásobným
vzestupem rezistence k abakaviru, ale nezpůsobuje klinickou rezistenci k abakaviru.

Izoláty rezistentní k abakaviru mohou také vykazovat sníženou citlivost k lamivudinu. Kombinace
abakavir/lamivudin prokázala sníženou citlivost k virům se substitucemi K65R se substitucí M184V/I nebo
bez ní a k virům se substitucemi L74V a M184V/I.

Zkřížená rezistence mezi dolutegravirem nebo abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.

Účinky na EKG

S dávkami dolutegraviru překračujícími klinickou dávku přibližně 3násobně nebyly pozorovány relevantní
účinky na QTc interval. Podobné studie nebyly provedeny s abakavirem ani lamivudinem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Triumeq u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýzách údajů
z řady klinických studií. Analýzy zahrnovaly dvě randomizované mezinárodní dvojitě zaslepené aktivně
kontrolované studie SINGLE kontrolovanou studii FLAMINGO multicentrickou non-inferiorní studii ARIA
Studie STRIIVING non-inferiorní studie zaměřená na změnu léčby u virologicky suprimovaných jedinců bez dokumentované
anamnézy rezistence k jakékoli třídě.

Ve studii SINGLE bylo 833 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou denně
a fixní dávkou kombinace abakavir/lamivudin efavirenz/tenofovir/emtricitabin žen, 32 % nebyli běloši, 7 % bylo současně infikováno virem hepatitidy C a 4 % byla CDC třídy C; tyto
charakteristiky byly ve skupinách léčby podobné. Výsledky ve 48. týdnu klíčových proměnných
Tabulka 3 Virologické výsledky randomizované léčby ve studii SINGLE ve 48. týdnu

48 týdnů
DTG 50 mg + ABC/3TC
jednou denně
N = EFV/TDF/FTC 
jednou denně
N = HIV-1 RNA < 50 kopií/m Rozdíl v léčbě* 7,4% Bez virologické odpovědi蘀 5 % 6 %
Bez virologických údajů ve 
㐸⸀Důvody
Ukončení studie一瀀潤nežádoucímu účinku nebo
úmrtí‡
 % 10 %
Ukončení studie一瀀潤z jiných důvodů꜀ 
㔀Chybějící údaje během
návštěvy, ale pokračuje ve
studii
< 1 %
HIVVýchozí virová nálož
v plazmě ≤Výchozí počet CD4+
< 200Pohlaví
Mužské 307/347 Rasa
Běloši 255/284 původ皮楮Věk < 50 319/361 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukočili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi
1. dnem a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg ve formě fixní dávky v kombinaci
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir-disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg ve formě
FDC Atripla

V primární 48týdenní analýze byl podíl pacientů s virologickou supresí v rameni dolutegravir + ABC/3TC
definovaných výchozí hladinou HIV RNA nižší ve skupině dostávající BC/3TC + DTG počtu CD4+ T buněk od výchozího stavu byla 267 buněk/mm3, resp. 208 buněk/mm3 do virové suprese tak i změna od analýzy ve výchozím stavu byly předem specifikovány a upraveny pro
opakování. V 96. týdnu byla odpověď 80 %, resp. 72 %. Rozdíl ve výstupu zůstal statisticky významný
z důvodu nežádoucích účinků v rameni s EFV/TDF/FTC bez ohledu na rozložení virové nálože. Celkové
rozdíly v léčbě v 96. týdnu jsou aplikovatelné na pacienty s vyšší i nižší výchozí virovou náloží. V otevřené
fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii SPRING-2 bylo 822 pacientů léčeno buď dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo raltegravirem 400 mg dvakrát denně 40 %parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 4. Dolutegravir byl neinferiorní k raltegraviru včetně podskupiny
pacientů se základním režimem sestávajícím se z abakaviru/lamivudinu.

Tabulka 4: Demografické a virologické výsledky z randomizované léčby ve studii SPRING-2 algoritmus
DTG 50 mg
jednou
denně
+ 2 NRTI
N = RAL 400 mg 
搀癡denně
+ 2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 16 % 14 %
Hepatitida B a/nebo C 13 % 11 %
CDC třída C 2 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 41 % 40 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 %
Rozdíl v léčbě* 2,5 % Bez virologické odpovědi† 5 % 8 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 7 % 7 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 2 % 1 %
Ukončení studie一瀀潤důvodů꜀HIVVýsledky účinnosti v 96. týdnu 
HIVRozdíl v léčbě* 4,5 % HIV* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů. 
† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti a jedince,
kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: DTG 
Ve studii FLAMINGO bylo 485 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo darunavirem/ritonavirem 33 %demografické parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii
FLAMINGO
DTG 50 mg
jednou denně
+ 2 NRTI

N = DRV+RTV 
㠰　100 mg
jednou denně
+2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 28 % 27 %
Hepatitida B a/nebo C 11 % 8 %
CDC třída C 4 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 33 % 33 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 90 % 83 %
Rozdíl v léčbě* 7,1 % Bez virologické odpovědi† 6 % 7 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 4 % 10 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 1 % 4 %
Ukončení studie/瀀潤důvodů§HIVDemografie 90 % 85 %
Medián doby do virové suprese** 28* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů, p蘠Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
** p < 0,001.
poznámky: DRV 
V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem v 96. týdnu byly 82 % pro DTG + ABC/3TC a 75 % pro DRV/r + ABC/3TC.

Ve studii ARIA studii s paralelními skupinami, bylo 499 dospělých žen infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených ART
randomizováno v poměru 1:1, aby dostávaly buď fixní kombinaci DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg
v potahovaných tabletách nebo atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg jednou denně.

Tabulka 6: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii ARIA

fixní kombinace
DTG/ABC/3TC
N = fixní kombinace
ATV+RTV+TDF/FTC
N = Demografie Medián věku Jiné než bělošky 54 % 57 %
Hepatitida B a/nebo C 6 % 9 %
CDC třídy C 4 % 4 %
Výsledky účinnosti v HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 82 % 71 %
Rozdíl v léčbě 10,5 Virologické selhání 6 % 14 %
Důvody
Údaje v období nejsou pod prahem
50 kopií/ml
% 6 %
Ukončeno kvůli nedostatku
účinnosti
% < 1 %
Ukončeno z jiného důvodu bez
poklesu pod práh
% 7 %
Žádné virologické údaje 12 % 15 %
Ukončeno z důvodu NÚ nebo
úmrtí
% 7 %
Ukončeno z jiných příčin 6 % 6 %
Chybějící údaje z období ale stále
ve studii
% 2 %
NÚ = nežádoucí účinek
HIV-1 – virus lidské imunodeficience typu DTG/ABC/3TC FDC–fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin
ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus fixní kombinace
tenofovir-disoproxil/emtricitabin

Studie STRIIVING non-inferiorní studie u pacientů bez předchozích selhání léčby a bez dokumentované rezistence k jakékoli
třídě. Virologicky suprimovaní aby pokračovali ve svém dosavadním ART režimu fixní kombinaci ABC/DTG/3TC v potahovaných tabletách jednou denně jinou = Early SwitchPacienti byli převážně běloši přenosu byl homosexuální Medián doby od prvního zahájení ART byl přibližně 4,5 roku.

Tabulka 7: Výsledky z randomizované léčby ve studii STRIIVING
Výsledky studie populace
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Aktuální ART

N = n Včasné
převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n 偯převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Doba výsledkuVirologické selhání Důvody
Údaje v období nejsou pod
prahem
% 1 % < 1 % 1 %
Žádné viorologické údajeUkončeno kvůli NÚ nebo
úmrtí
% 0 % 4 % 2 %
Ukončeno z jiných důvodů 9 % 10 % 12 % 3 %
Chybějící údaje z období,
ale stále ve studii
% < 1 % 2 % 2 %
ABC/DTG/3TC FDC = fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin; NÚ = nežádoucí účinek;
ART = antiretrovirová léčba; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1; ITT-E = expozice intent-to-treat;
T = týden.

Virologická suprese ve 24. týdnu statisticky non-inferiorní ke skupině se současnou ART CI zbývající jedinci převedeni na fixní kombinaci ABC/DTG/3TC Late Switchpřevedení léčby, tak i u skupiny pozdního převedení léčby.

De novo rezistence u pacientů, u nichž selhala léčba ve studiích SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO

U žádného pacienta léčeného dolutegravirem + abakavirem/lamivudinem v těchto třech studiích nebyla
detekována de novo rezistence k třídě integrázy nebo k třídě NRTI.
U komparátorů byla detekována typická rezistence u TDF/FTC/EFV s NNRTI a jedna velká rezistence spojená s NRTIrezistence spojené s NRTI a jedna rezistence spojená s raltegraviremDRV/RTV
Pediatrická populace
V probíhající multicentrické otevřené studii fáze I/II farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru v kombinovaném režimu
u kojenců, dětí a dospívajících ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let infikovaných HIV-1, z nichž většina již byla
léčena.

Dolutegravir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky byl hodnocen u dosud neléčených nebo již léčených
pacientů s infekcí HIV-1, jimž dosud nebyly podávány inhibitory integrázy, ve věku alespoň 4 týdny až
méně než 18 let v probíhající otevřené multicentrické klinické studii IMPAACT P1093, jejímž cílem bylo
stanovení vhodné terapeutické dávky. Pacienti byli stratifikováni podle věku: pacienti ve věku 12 až méně
než 18 let byli zařazeni do kohorty I a pacienti ve věku 6 až méně než 12 let byli zařazeni do kohorty IIA.
V obou kohortách 67 % hmotnosti a věku
Abakavir a lamivudin podávané jednou denně v kombinaci s třetím antiretrovirotikem byly hodnoceny
v randomizované multicentrické klinické studii randomizovaní do skupiny s dávkováním jednou denně dostávali abakavir 600 mg a lamivudin 300 mg buď jako jednotlivé entity, nebo ve fixní kombinaci.
V 96. týdnu 69 % pacientů, kteří dostávali abakavir a lamivudin jednou denně v kombinaci s třetím
antiretrovirotikem, mělo méně než 80 kopií/ml HIV-1 RNA.