Triumeq

Prokázalo se, že potahované tablety Triumeq jsou bioekvivalentní s jednosložkovými potahovanými
tabletami dolutegraviru a kombinovanými tabletami s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu podávanými samostatně. To bylo prokázáno dvojitě zkříženou bioekvivalenční studií u zdravých
dobrovolníků a tabletě abakaviru/lamivudinu 600 mg/300 mg
Relativní biologická dostupnost abakaviru a lamivudinu podávaných ve formě dispergovatelných tablet je
srovnatelná s potahovanými tabletami. Relativní biologická dostupnost dolutegraviru podávaného ve formě
dispergovatelných tablet je přibližně 1,7krát vyšší než u potahovaných tablet. Dispergovatelné tablety
Triumeq tudíž nejsou přímo zaměnitelné s potahovanými tabletami Triumeq
Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru jsou popsány dále.

Absorpce

Dolutegravir, abakavir a lamivudin se po perorálním podání rychle vstřebávají. Absolutní biologická
dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálního abakaviru je
přibližně 83 % a lamivudinu 80–85 %. Průměrná doba do maximální koncentrace v séru 2-3 hodiny
Expozice dolutegraviru byly obecně podobné u zdravých dobrovolníků a jedinců infikovaných HIV-1.
U dospělých infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry v rovnovážném stavu [geometrický
průměr farmakokinetiky v populaci: AUCpodání jedné dávky 600 mg abakaviru je průměrná 11,95 μg. hod/ml dobu sedmi dnů je průměrná
Účinek potravy s vysokým obsahem tuku na potahované tablety Triumeq byl hodnocen na podskupině
pacientů dolutegraviru po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet s potravou s vysokým obsahem
tuku byly o 37 %, resp. 48 % vyšší než po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet nalačno.
U abakaviru byla Cmax snížena o 23 % a AUC zůstala nezměněna. Expozice lamivudinu byla podobná
s jídlem i bez něj. Tyto výsledky ukazují, že Triumeq ve formě potahovaných tablet lze užívat s jídlem
i nalačno.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru Studie s intravenózně podávaným abakavirem a lamivudinem stanovily průměrný zdánlivý distribuční objem
0,8, resp. 1,3 l/kg.

Na základě údajů in vitro se dolutegravir vysoce dolutegraviru na bílkoviny v plazmě nebyla závislá na koncentraci dolutegraviru. Celkové poměry
koncentrace radioaktivity v krvi a plazmě spojené s léčivým přípravkem byly mezi 0,441 a 0,535, což
ukazuje na minimální spojení radioaktivity s buněčnými složkami krve. Volná frakce dolutegraviru v plazmě
se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Studie vazby na bílkoviny in vitro ukazují, že abakavir se v terapeutických
koncentracích váže na bílkoviny v lidské plazmě málo až středně terapeutického dávkování vykazuje lineární farmakokinetiku a in vitro omezenou vazbu na bílkoviny
v lidské plazmě
Dolutegravir, abakavir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku
U 13 dosud neléčených pacientů dostávajících stabilní režim dolutegraviru a abakaviru/lamivudinu byly
koncentrace dolutegraviru v CSF přibližně 18 ng/ml než IC50vrcholových koncentrací 0,08 μg/ml nebo 0,26 μmol jsou u abakaviru 9násobně vyšší než IC50, je-li abakavir
podáván v dávce 600 mg dvakrát denně. Průměrný poměr CSF/koncentrace lamivudinu v séru byl za 4 hodiny po perorálním podání přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu a jeho vztah ke
klinické účinnosti nejsou známy.

Dolutegravir je přítomen v ženském i mužském genitálu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni
a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla
% a v rektální tkáni 17 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s minimálním přispěním komponent
CYP3A sloučeninou cirkulující v plazmě; renální eliminace nezměněné léčivé látky je nízká tři procenta celkové perorální dávky se vyloučí nezměněna stolicí. Není známo, zda je to úplně nebo částečně
způsobeno neabsorbováním léčivé látky nebo biliární exkrecí glukuronidového konjugátu, který může být ve
střevním luminu dále degradován na formu mateřské sloučeniny. Třicet dvě procenta celkové perorální
dávky se vyloučí močí buď jako glukuronid dolutegraviru N-dealkylací dávky
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s tím, že přibližně 2 % podané dávky se vyloučí ledvinami
jako nezměněná sloučenina. Primární cestou metabolismu u člověka jsou působení alkoholdehydrogenázy
a glukuronidace, pomocí nichž vzniknou 5’-karboxylová kyselina a 5’-glukuronid odpovídající asi 66 %
podané dávky. Tyto metabolity se vylučují močí.

Metabolismus lamivudinu tvoří malou část eliminace. Lamivudin je vylučován převážně renální exkrecí
v nezměněném stavu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je nízká vzhledem
k malému rozsahu metabolismu v játrech
Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou nebo vykázal jen slabou inhibici P450 UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, polypeptidů transportujících organické anionty 1BMRP4. Dolutegravir in vitro neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
významných enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT1.

In vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzymy CYP potenciál], viz bod 4BCRP a P-gp nebo MATE2-K. Neočekává se proto, že by abakavir ovlivňoval koncentrace léčivých látek
v plazmě, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.

Abakavir nebyl významně metabolizován enzymy CYP. In vitro nebyl abakavir substrátem OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4, proto se neočekává, že by léčivé
přípravky modulující tyto transportéry ovlivňovaly koncentrace abakaviru v plazmě.

In vitro lamivudin neinhiboval ani neindukoval enyzymy CYP a nevykázal žádnou nebo jen slabou inhibici OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 nebo
MATE2-K. Neočekává se proto, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých látek v plazmě, které jsou
substráty těchto enzymů nebo transportérů.

Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Zdánlivá perorální clearance infikovaných HIV přibližně 1 l/hodina na základě analýzy farmakokinetiky v populaci.

Průměrný poločas abakaviru je 1,5 hodiny. Geometrický průměrný terminální poločas intracelulární
sloučeniny karbovir-trifosfátu dávkách abakaviru 300 mg dvakrát denně nedochází k významné akumulaci abakaviru. Eliminace abakaviru
je zprostředkována metabolismem v játrech s následnou exkrecí metabolitů primárně do moči. Metabolity
a nezměněný abakavir tvoří v moči přibližně 83 % podané dávky abakaviru. Zbytek je vyloučen stolicí.

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin 300 mg
jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP 16 až 19 hodin. Průměrná systémová
clearance lamivudinu je přibližně 0,32 L/hod/kg, jedná se převážně o renální clearance transportního systému organických kationtů. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že
eliminace lamivudinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. U pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je
nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s rozpětím dávek se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii HIV-1 RNA od výchozího stavu do 11. dne 2,5 log10 u 50mg dávky. Tato virová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala po 3 až 4 dny po poslední dávce.

Intracelulární farmakokinetika

Geometrický průměr terminálního intracelulárního poločasu karboviru-TP v rovnovážném stavu byl
20,6 hodiny ve srovnání s geometrickým průměrem plazmatického poločasu abakaviru 2,6 hodiny.
Terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP byl prodloužen na 16–19 hodin, což podporuje dávkování
ABC a 3TC jednou denně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.

Dolutegravir je primárně metabolizován a eliminován játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater s 8 zdravými dobrovolníky. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater byl ve srovnání se zdravými dobrovolníky pozorován 1,5 až 2násobný
vzestup expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky považována za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru
nebyl studován.

Abakavir je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika abakaviru byla studována u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater že došlo k průměrnému vzestupu AUC abakaviru 1,89násobně 1,58násobně vzhledem k významné variabilitě expozic abakaviru.

Údaje získané od pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu
není poruchou funkce jater významně ovlivněna.

Na základě údajů získaných pro abakavir se Triumeq nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.

Renální clearance nezměněné léčivé látky je u dolutegraviru minimální cestou eliminace. Studie
farmakokinetiky byla u dolutegraviru provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin ˂ 30 ml/min˂ 30 ml/minu pacientů na dialýze, i když se rozdíly v expozici neočekávají.

Abakavir je primárně metabolizován v játrech s přibližně 2 % abakaviru vyloučenými beze změny do moči.
Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin je podobná farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí ledvin.

Studie s lamivudinem ukazují, že koncentrace v plazmě zvýšeny vzhledem ke snížené clearance.

Na základě údajů získaných pro lamivudin se užívání přípravku Triumeq nedoporučuje u pacientů
s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min.

Starší osoby
Populační farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajů od dospělých pacientů infikovaných
HIV-1 ukázala, že věk neměl klinicky významný účinek na expozice dolutegraviru.

Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu u osob starších 65 let jsou omezené.

Pediatrická populace
Farmakokinetika potahovaných a dispergovatelných tablet dolutegraviru u kojenců, dětí a dospívajících
infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou probíhajících studiích
u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností alespoň 14 kg byla srovnatelná
s hodnotou u dospělých po podávání 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrná hodnotaCmax
je vyšší u pediatrických pacientů, avšak zvýšení není považováno za klinicky významné, protože
bezpečnostní profil byl podobný u pediatrických i dospělých pacientů.

U abakaviru a lamivudinu jsou k dispozici farmakokinetická data u dětí a dospívajících, kteří dostávali
doporučené režimy dávkování perorálního roztoku a tablet. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné
s parametry hlášenými u dospělých. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 14 kg až méně než 25 kg
jsou při doporučeném dávkování předpokládané expozice u dispergovatelných tablet Triumeq v rozmezí předpokládané expozice jednotlivých složek na základě
populačních farmakokinetických modelů a simulací.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky
Není prokázáno, že obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky mění
farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze používající
farmakogenomové vzorky získané v klinických studiích u zdravých dobrovolníků měli jedinci s UGT1Adolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.
Neexistuje důkaz, že by kvůli vlivu pohlaví na farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.

Rasa
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po podání jedné perorální dávky Japoncům se jeví podobně parametrům
pozorovaným u západních farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.

Současná infekce hepatitidou B nebo C
Farmakokinetické analýzy v populaci ukazují, že současná nákaza virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. U jedinců současně infikovaných virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje