TRIUMEQ -
Tabulka obsahu pro lék Triumeq
Generic: lamivudine, abacavir and dolutegravirActive substance: dolutegravir sodium, abacavir sulfate, lamivudine
ATC group: J05AR13 - lamivudine, abacavir and dolutegravir
Active substance content: 50MG/600MG/300MG, 5MG/60MG/30MG
Packaging: Tablet container
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Nachová bikonvexní potahovaná oválná tableta o velikosti přibližně 22x 11 mm, s vyraženým „572 Trı“ na
jedné straně.
Triumeq je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience s tělesnou hmotností alespoň 25 kg
Před zahájením léčby přípravky obsahujícími abakavir je nutno u jakéhokoli pacienta infikovaného HIV, bez
ohledu na jeho rasový původ, provést vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 nemá používat u pacientů, o nichž je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.
Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Dospělí, dospívající a děti Doporučená dávka přípravku Triumeq u dospělých, dospívajících a dětí je jedna tableta jednou denně.
Potahované tablety Triumeq se nemají podávat dospělým, dospívajícím ani dětem s tělesnou hmotností nižší
než 25 kg, protože se jedná o tabletu s fixní dávkou, kde nelze dávku snižovat. Dispergovatelné tablety
Triumeq se mají podávat dětem s tělesnou hmotností alespoň 14 kg a méně než 25 kg.
V případě, kdy je indikováno ukončení podávání nebo úprava dávky jedné z léčivých látek, jsou dostupné
léčivé přípravky obsahující samostatně dolutegravir, abakavir nebo lamivudin. V těchto případech se lékař
musí řídit jednotlivými souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
V případě potřeby úpravy dávky vzhledem k lékovým interakcím [např. s rifampicinem, karbamazepinem,
oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem inhibitorů proteázyvhodná samostatná dávka dolutegraviru
Dispergovatelné tablety
Triumeq je k dispozici ve formě dispergovatelných tablet pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 14 kg a
méně než 25 kg. Biologická dostupnost dolutegraviru z potahovaných tablet a dispergovatelných tablet není
srovnatelná; proto se nesmí vzájemně nahrazovat
Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Triumeq, má si ji vzít co nejdříve za předpokladu, že následující
dávka není plánována během 4 hodin. Je-li následující dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou
dávku nemá užít, ale jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o použití dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu dostupné pouze omezené
údaje. Neexistuje však důkaz, že starší pacienti vyžadují jinou dávku než mladší dospělí pacienti bod 5.2snížení funkce ledvin a změna hematologických parametrů.
Porucha funkce ledvin
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min nedoporučuje U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Expozice
lamivudinu se však významně zvyšuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min
Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje Triumeq podávat,
s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
proveditelné
V současnosti dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru
organických kationtů
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí mají některé společné znaky, jako jsou horečka a/nebo vyrážka, s dalšími příznaky ukazujícími na
multiorgánové postižení. Klinicky není možné určit, zda jsou HSR u přípravku Triumeq spojeny
s abakavirem nebo dolutegravirem. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u abakaviru; některé
z nich byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR
způsobených abakavirem je významně vyšší u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701.
Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.
Proto je nutno vždy dodržet následující:
- Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.
- Léčba přípravkem Triumeq se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani
u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při
předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.
- Léčbu přípravkem Triumeq je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li
podezření na HSR. Odklad ukončení léčby přípravkem Triumeq po nástupu hypersenzitivity může vést
k okamžité a život ohrožující reakci. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz
a bilirubinu.
- Po ukončení léčby přípravkem Triumeq z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat
Triumeq ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir nebo dolutegravir.
- Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem
může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější
než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.
- Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem a dolutegravirem, je nutno poučit pacienty, aby
zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Triumeq.
Klinický popis HSR
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u ˂ 1 % pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích a byly
charakterizovány vyrážkou, celkovými příznaky a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních
reakcí.
HSR způsobené abakavirem byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly
pozorovány jako součást HSR na abakavir, jsou detailně popsány v bodu 4.8 účinkůk chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění bronchitidu, faryngitiduzhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.
Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu abakavirem kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkůje okamžitě dostupná lékařská péče.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.
Porucha funkce jater
U pacientů se současnou významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq
prokázány. Triumeq se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a mají proto být
pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování
onemocnění jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou existuje
zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravku.
Triumeq obsahuje lamivudin, který je účinný proti hepatitidě B. Abakavir a dolutegravir takový účinek
nemají. Monoterapie lamivudinem se pro léčbu hepatitidy B většinou nepovažuje za dostatečnou, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence viru hepatitidy B. Je-li Triumeq použit současně k léčbě infekce virem
hepatitidy B, je většinou nutné přidání dalšího antivirotika. Je nutno se řídit doporučenými postupy pro
léčbu.
Zastaví-li se podávání přípravku Triumeq pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, doporučuje
se pak pravidelné vyšetření jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu
může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která
může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji
pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci nutno vyhodnotit a v případě potřeby zahájit léčbu. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla na počátku léčby
dolutegravirem pozorována zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických parametrů a také viz bod 4.8
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně
týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou
hematologické poruchy Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem
přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno
působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště
neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu
u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Infarkt myokardu
Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly
prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Údaje z klinických studií ukázaly
omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohly vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují
dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou
potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem infarktu myokardu. Doposud
není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování
přípravku Triumeq je nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání přípravku Triumeq ani žádného jiného antiretrovirového léčivého
přípravku infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce
HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením
těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Triumeq, může dojít k 1,6 až
3,3násobně vyšší expozici lamivudinu k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek
Triumeq s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali
lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem
byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit nicméně k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další
nežádoucí účinky související s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Triumeq, mají být
sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit.
Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku
lamivudinu Triumeq. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Triumeq ukončit
a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.
Léková rezistence
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy nedoporučuje. Je to proto, že
doporučená dávka dolutegraviru je u dospělých pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy 50 mg dvakrát
denně a pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí k inhibitorům
integrázy nejsou k dispozici dostatečná data.
Lékové interakce
Doporučená dávka dolutegraviru při podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem,
fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem efavirenzem, nevirapinem nebo tipranavirem/ritonavirem je 50 mg dvakrát denně
Triumeq se nesmí podávat zároveň s antacidy obsahujícími vícemocné kationty. Doporučuje se, aby byl
Triumeq podán 2 hodiny před podáním nebo 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků
Užívá-li se s jídlem, lze Triumeq a doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Triumeq užíván nalačno, doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Triumeq nebo 6 hodin před
ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
důsledně zvážit snížení dávky metforminu.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Triumeq se nesmí užívat s žádnými jinými léčivými přípravky obsahujícími dolutegravir, abakavir,
lamivudin nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
Pomocné látky
Triumeq obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.
Triumeq obsahuje dolutegravir, abakavir a lamivudin, a proto se k přípravku Triumeq vztahují všechny
interakce identifikované u těchto jednotlivých látek. Mezi dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem se
neočekávají klinicky významné lékové interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu
Dolutegravir se vylučuje zejména metabolismem zprostředkovaným uridindifosfát glukuronosyltransferázou
a proteinu rezistence ke karcinomu prsu přípravky, které inhibují UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 a/nebo P-gp, může tedy zvýšit
koncentrace dolutegraviru v plazmě. Léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou
snižovat koncentraci dolutegraviru v plazmě a snižovat terapeutický účinek dolutegraviru
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Abakavir je metabolizován UGT rifampicinu, karbamazepinu a fenytoinueliminovaných alkoholdehydrogenázou může změnit expozici abakaviru.
Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální sekrece lamivudinu v moči je zprostředkována OCTa transportéry vylučování léčiv a toxinů těchto transportérů léčivvýznamné základě analýzy zkřížených studií, která naznačila, že dolutegravir nemá vliv na expozici lamivudinu in vivo,
byly podobné jak při současném podávání s dolutegravirem tak bez něj. Lamivudin je také substrátem
transportéru vychytávání v játrech OCT1. Vzhledem k tomu že vylučování játry je minoritním způsobem
clearance lamivudinu, nemají interakce způsobené inhibicí OCT1 pravděpodobně klinický význam.
Ačkoli jsou abakavir a lamivudin in vitro substráty BCRP a P-gp, vzhledem k vysoké absolutní biologické
dostupnosti abakaviru a lamivudinu nebudou mít klinicky významný vliv na koncentrace abakaviru nebo lamivudinu.
Vliv dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
kteréhokoli významnějšího enzymu nebo transportéru, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp bod 5.2
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportéry OCT2 a MATE1. U pacientů bylo in vivo pozorováno
10–14% snížení clearance kreatininu může dolutegravir zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCTa/nebo MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry renálního vstřebávání organických aniontů základě nedostatku účinku na in vivo farmakokinetiku OAT substrátu tenofoviru je in vivo inhibice OATnepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla in vivo studována. Dolutegravir může zvyšovat plazmatické
koncentrace léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.
In vitro prokázal abakavir potenciál inhibovat CYP1A1 a vykazoval omezený potenciál k inhibici
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP3A4. Abakavir byl inhibitorem MATE1; klinické souvislosti
nejsou známy.
In vitro byl lamivudin inhibitorem OCT1 a OCT2; klinické souvislosti nejsou známy.
Stanovené a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 1.
Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem, abakavirem, lamivudinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 1 křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na
konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“studované třídy.
Tabulka 1 Lékové interakce
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Geometrický průměr
změnDoporučení týkající se společného
瀀潤
Antiretrovirotika
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Etravirininhibitorů proteázy/dolutegravir
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔
Etravirin瀀dolutegraviru v plazmě. Doporučená
dávka dolutegraviru je u pacientů
užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy 50 mg dvakrát
denně⸀tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Triumeq,
aby se udržel účinek během současného
podání etravirinu bez potencovaných
inhibitorů proteázy dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod 4.2Lopinavir + ritonavir +
Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Darunavir + ritonavir +
Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Efavirenz/dolutegravir Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontrolyDoporučená dávka dolutegraviru
50 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu,
že Triumeq je tableta s fixní dávkou, je
nutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Triumeq, aby se udržel účinek během
současného podání efavirenzu úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz
bod 4.2一⠀一発桬očekává podobné snížení
expozice jako bylo
pozorováno
u efavirenzu.Současné podávání ssnižovat koncentraci dolutegraviru
v plazmě vzhledem k indukci enzymů,
nebylo však studováno. Vliv nevirapinu
na expozici dolutegraviru je
pravděpodobně podobný nebo nižší než
u efavirenzu. Při současném podávání
s nevirapinem je dávka dolutegraviru
50 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu,
že Triumeq je tableta s fixní dávkou, je
nutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Triumeq, aby se udržel účinek během
současného podání nevirapinu úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz bod
4.2Rilpivirin Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑Není nutná úprava dávky.
Rilpivirin ↔
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Tenofovir
Emtricitabin, didanosin,
stavudin, zidovudin
Dolutegravir ↔
Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Interakce nebyly
studovány.
Při současném podávání přípravku
吀transkriptázy není nutná úprava dávky.
Triumeq se nedoporučuje užívat
v kombinaci s přípravky obsahujícími
emtricitabin, protože jak lamivudin
jsou cytidinová analoga intracelulárních interakcí, viz bod 4.4Inhibitory proteázy
Atazanavir/dolutegravir Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontrolyNení Q X W Q i $ W D ] D Q D Y L U ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↑
Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
Není nutná úprava dávky.
Tipranavir +
Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Tipranavir ↔
Ritonavir ↔
Při současném podávání
摯Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
tipranaviru/ritonaviru dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod
ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
Fosamprenavir ↔
Ritonavir ↔
N R Q F H Q W U D F L R P H ] H Q ê F K I i ] H 1 H Q t Lopinavir +
Cmax ↔ 0 %
C24 ↔ 6 %
Není nutná úprava dávky.
Lopinavir+ritonavir/
abakavir
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Abakavir
AUC ↓Darunavir +
Cmax ↓ 11 %
Cτ ↓ 38 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
1 H Q t Další antivirotika
Daklatasvir/dolutegravir Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Daklatasvir nemění koncentraci
摯významné míře. Dolutegravir nemění
koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Antiinfektiva
吀⠀歯
吀⠀歯⠀ᆭ po 5 dní/300 mg jednotlivá
dávkaInterakce nebyla
Lamivudin:
AUC ↑43 %
Cmax ↑7 %
Trimethoprim:
AUC ↔
Sulfamethoxazol:
AUC ↔
organických kationtůNení nutná úprava dávky přípravku
吀Antituberkulotika
Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓ 72 %
Při současném podávání sdenně. Vzhledem k tomu, že Triumeq je
tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Triumeq,
aby se udržel účinek během současného
podání rifampicinu dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod
5 L I D E X W L Q Dolutegravir ↔
AUC ↓ 5 %
Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1 H Q t Antiepileptika
Karbamazepin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49 %
Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Při současném podávání
s karbamazepinem je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
karbamazepinu je k dispozici přípravek obsahující pouze
dolutegravir, viz bod
Fenobarbital/dolutegravir
Fenytoin/dolutegravir
Oxkarbazepin/dolutegravir
Dolutegravir ↓
⠀一očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinu.Při současném podávání sinduktory enzymů je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
těchto induktorů enzymů úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz
bod 4.2Antihistaminika Ranitidin
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
䌀業
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
Cytotoxické látky
Kladribin/lamivudin
In vitro inhibuje
lamivudin intracelulární
fosforylaci kladribinu,
což při kombinaci
v klinické praxi vede
k potenciálnímu riziku
ztráty účinnosti
kladribinu. Některá
klinická zjištění také
podporují možnost
interakce mezi
lamivudinem
a kladribinem.
Současné podávání přípravku Triumeq
bod 4.4Opioidy
䵥�灲pravděpodobně udobu 14 dní/600 mg jednotlivá
dávka, poté 600 mg dvakrát
denně po dobu 14 dní Cmax ↓㌵
Methadon:
CL/F ↑22může být nutná retitrace dávky
methadonu.
Retiniody
Sloučeniny retinoidů
Interakce nebyla
Možná interakce daná
společnou cestou
eliminace
prostřednictvím
alkoholdehydrogenázy
Pro úpravu dávkúdaje.
Varia
Alkohol
Ethanol/dolutegravir
Ethanol/lamivudin
Ethanol/abakavir
dávka/600 mg jednotlivá dávkaInterakce nebyla
Abakavir:
AUC ↑ 41 %
Ethanol:
AUC ↔
Není nutná úprava dávky.
Sorbitol
Roztok sorbitolu ᆪⰴ䨀formě perorálního
roztoku
Lamivudin:
AUC ↓ 14 %; 32 %;
36 %
Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %
Je-li to možné, vyvarovat se chronického
současného podávání přípravku Triumeq
s léčivými přípravky obsahujícími
sorbitol nebo jiné osmoticky působící
polyalkoholy nebo monosacharidové
alkoholy laktitol, maltitolchronickému současnému podávání,
zvážit častější monitorování virové
nálože + , 9-1.
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin dalfampridinFampridin ↑
Souběžné podávání dolutegraviru může
způsobit záchvaty křečí v důsledku
zvýšené plazmatické koncentrace
fampridinu cestou inhibice transportéru
OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání
fampridinu s přípravkem Triumeq je
kontraindikováno Antacida a doplňky
+ R þ t N
antacida obsahující
hliník/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 72 %
polyvalentní ionty $ Q W D F L G D Q X W Q R odstupem od podání přípravku Triumeq
hodin před podánímSuplementace
vápníku/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 37 %
C24obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu.
polyvalentní ionty- Je-li přípravek Triumeq podáván
nalačno, tyto doplňky je třeba užívat
minimálně 2 hodiny po podání nebo
hodin před podáním přípravku
Triumeq.
Uvedené snížené expozice dolutegraviru
byly pozorovány při užívání
dolutegraviru a těchto doplňků nalačno.
Při stavu sytosti byly změny expozice po
užití společně s doplňkem vápníku nebo
železa modifikovány vlivem potravy,
což vedlo k expozici podobné jako při
podání dolutegraviru nalačno.
Suplementace
å H O H ] D G R O X W H J U D Y L U
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Y i S Q t N a hořčíkDolutegravir ↓
Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
Kortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑Není nutná úprava dávky.
Antidiabetika
Metformin/dolutegravir Metformin ↑
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
dvakrát denně:
Metformin
AUC ↑ 145 %
Cmax ↑Při zahájení nebo ukončování podávání
摯třeba zvážit úpravu dávky metforminu,
aby se zachovala kontrola glykemie.
U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu
dávky metforminu vzhledem ke
zvýšenému riziku laktátové acidózy
kvůli zvýšeným koncentracím
metforminu u těchto pacientů bod 4.4Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/dolutegravir Dolutegravir ↓
Očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuPři současném podávání stečkovanou je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
třezalky tečkované dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod 4.2Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol ⠀一䜀䴀一Vliv dolutegraviru:
EE ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
Vliv dolutegraviru:
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓خيvliv na luteinizační hormon folikuly stimulující hormon a progesteron. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem
Triumeq není nutná úprava dávky.
Antihypertenziva
Riocigvát/abakavir Riocigvát ↑
In vitro inhibuje abakavir
CYP1A1. Souběžné
podání jednorázové
dávky riocigvátu
s HIV, kteří dostávali
Triumeq vedlo
k přibližně trojnásobně
vyšší AUC riocigvátu ve srovnání
s historickou AUC riocigvátu hlášenou
u zdravých pacientů⸀
Může být nutné snížit dávku riocigvátu.
Doporučení pro dávkování naleznete
v informaci o preskripci riocigvátu.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby přípravkem
Triumeq.
Těhotenství
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby přípravkem Triumeq potvrdí, ma být pacientka, s ohledem na
gestační věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosyech
pokračování léčby přípravkem Triumeq oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje
žádné známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Triumeq se může během druhého a třetího
trimestru těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
V případě lamivudinu ukazuje velké množství údajů trimestru200 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru
Abakavir a lamivudin mohou inhibovat celulární replikaci DNA a abakavir se ve zvířecích modelech jevil
jako kancerogenní
Mitochondriální dysfunkce
Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly
vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
Kojení
Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.
Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se také vylučuje do
mateřského mléka.
Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu
v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku.
O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Neexistují údaje o vlivu dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie
na zvířatech ukazují, že dolutegravir, abakavir ani lamivudin nemají na mužskou nebo ženskou fertilitu
žádný vliv
Triumeq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
informovat, že během léčby dolutegravirem byly hlášeny závratě. Při zvažování pacientovy schopnosti řídit
a obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku
Triumeq.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem byly
nauzea
Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou
k abakaviru nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých
nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravku
obsahujícího abakavir trvale ukončit.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem
pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné
účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Nežádoucí účinky spojené s léčbou jednotlivými složkami přípravku Triumeq z klinických studií
a postmarketingové zkušenosti jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů, orgánových tříd
a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi časté méně časté
Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků v tabulce spojených s kombinací dolutegraviru
a abakaviru/lamivudinu podle analýzy souhrnných údajů z: klinických studií fáze IIb až fáze IIIb nebo
postmarketingové zkušenosti a nežádoucích účinků léčby dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem
z klinických studií a postmarketingové zkušenosti, při použití s dalšími antiretrovirotiky
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Neutropenie1, anemie1, trombocytopenieVelmi vzácné: Čistá aplazie červené krevní řadyPoruchy imunitního systému:
Časté: Hypersenzitivita Méně časté: Syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: AnorexieMéně časté: Hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie
Velmi vzácné: Laktátová acidózaPsychiatrické poruchy:
Velmi časté: Insomnie
Časté: Abnormální sny, deprese, úzkost1, noční můry, poruchy spánku
Méně časté: Sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu s depresí nebo psychiatrickou poruchou v anamnézeVzácné: Dokonaná sebevraždapsychiatrického onemocněníPoruchy nervového systému:
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať, somnolence, letargieVelmi vzácné: Periferní neuropatie1, parestezieRespirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Kašel1, nosní příznakyGastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Nauzea, průjem
Časté: Zvracení, flatulence, bolest břicha, bolest v nadbřišku, distenze břicha,
břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, dyspepsie
Vzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté: Hepatitida
Vzácné: Akutní selhání jater1, zvýšení hladiny bilirubinuPoruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: Vyrážka, svědění, alopecieVelmi vzácné: Erythema multiforme1, Stevens-Johnsonův syndrom1, toxická epidermální
nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Artralgie1, onemocnění svalů1 Vzácné: RhabdomyolýzaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Únava
Časté: Astenie, horečka1, malátnostVyšetření:
Časté: Zvýšení CPK, zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Zvýšení amylázy1Tento nežádoucí účinek byl identifikován z klinických studií nebo postmarketingového používání
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu při užívání s dalšími antiretrovirotiky nebo
postmarketingového používání přípravku Triumeq.
2v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí častěji u abakaviru. Hypersenzitivní reakce pozorované u každého z těchto léčivých přípravků nížemultiorgánové postižení. Doba do nástupu byla typicky 10–14 dní jak u reakcí spojených s abakavirem tak
i dolutegravirem, ačkoli reakce na abakavir se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. Nelze-li HSR
vyloučit na klinickém základě, je nutno léčbu přípravkem Triumeq okamžitě ukončit. Léčba přípravkem
Triumeq nebo jiným přípravkem obsahujícím abakavir nebo dolutegravir nesmí být nikdy znovu zahájena.
Další detaily o péči o pacienta v případě podezření na HSR na Triumeq viz bod 4.4.
Hypersenzitivita k dolutegraviru
Symptomy zahrnují vyrážku, celkové příznaky a někdy orgánovou dysfunkci, včetně závažných jaterních
reakcí.
Hypersenzitivita k abakaviru
Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po uvedení
na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.
Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka makulopapulární nebo urtikariálníhorečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie
a malátnost.
Kůže Vyrážka ⠀潢癹
Gastrointestinální ústrojí Nauzea, zvracení, průjem, bolest břichaⰀ
Respirační ústrojí Dyspnoe,瀀
Varia Horečka, letargie, malátnostⰠ歯湪畮歴
Neurologické/psychiatrické Bolest hlavyⰠ瀀慲敳
Hematologické Lymfopenie
Játra/slinivka břišní Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, 栀
Muskuloskeletální Myalgie, vzácně
Urologické Zvýšení 桬
Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných
případech byly i fatální.
Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin.
Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů,
kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli
předchozích příznaků
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým
onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení CART se mohou objevit
zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byly hlášeny také autoimunitní
poruchy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Změny v laboratorních vyšetřeních
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala po
96 týdnů. Ve studii SINGLE byla průměrná změna od počáteční hodnoty pozorovaná po 96 týdnech léčby
12,6 μmol/l. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné, protože nevyvolávají změnu glomerulární
filtrace.
Při léčbě dolutegravirem byla také pozorována asymptomatická zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy spojená zejména s tělesným cvičením.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III s dolutegravirem u pacientů infikovaných také virem hepatitidy B a/nebo C bylo povoleno
zahrnout pacienty, jejichž výchozí hodnoty jaterních testů nepřekročily 5násobek horní hranice normálu
podobný bezpečnostnímu profilu pacientů bez nákazy virem hepatitidy B nebo C, ačkoli podíly abnormalit
AST a ALT byly vyšší v podskupině se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C v rámci všech
léčených skupin.
U pediatrické populace nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií s přípravkem Triumeq. Jednotlivé
složky byly sledovány u kojenců, dětí a dospívajících.
Na základě údajů o dolutegraviru užitém v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě kojenců, dětí a
dospívajících nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní problémy než ty, které byly pozorovány u dospělé
populace.
Jednotlivé přípravky s abakavirem a lamivudinem byly hodnoceny samostatně a jako duální nukleosidový
základ v kombinované antiretrovirové léčbě u dříve neléčených i dříve již léčených pediatrických pacientů
infikovaných HIV omezenépopulace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.
Po akutním předávkování dolutegravirem, abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné
specifické známky nebo příznaky s výjimkou těch, které jsou uvedeny jako nežádoucí účinky.
Zvládání předávkování má být vedeno podle klinického stavu nebo podle doporučení národního
toxikologického centra, je-li k dispozici. Na předávkování přípravkem Triumeq není specifická léčba.
Dojde-li k předávkování, je u pacienta nutno zavést standardní podpůrná léčebná opatření s příslušným
monitorováním podle potřeby. Vzhledem k tomu, že lamivudin je dialyzovatelný, lze pro léčbu předávkování
užít kontinuální hemodialýzu, i když toto nebylo hodnoceno. Není známo, zda lze abakavir odstranit
peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir ve velké míře váže na
bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by jej bylo možno významně odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému podání, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Abakavir a lamivudin jsou účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Jak abakavir tak i lamivudin jsou
metabolizovány sekvenčně intracelulárními kinázami na příslušné 5’-trifosfáty složkou s prodlouženým intracelulárním poločasem podporující dávkování jednou denně Lamivudin-TP substráty kompetitivních inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zprostředkována inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.
Abakavir a lamivudin-trifosfáty vykazují významně nižší afinitu k hostitelským buněčným DNA
polymerázám.
Farmakodynamické účinky
Antivirová aktivita in vitro
Ukázalo se, že dolutegravir, abakavir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních řetězců a klinických
izolátů HIV v množině buněčných typů včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k ovlivnění virové replikace o 50 % maximální inhibiční koncentrace = IC50
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních řetězcích byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Průměrná IC50 pro abakavir proti laboratorním řetězcům HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 byla v rozmezí od 1,4 do
5,8 μmol. Mediány nebo průměry hodnot IC50 pro lamivudin proti laboratorním řetězcům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrná IC50 proti laboratorním řetězcům HIV-2 v rozmezí 1,57 až 7,5 μmol pro abakavir a 0,16 až 0,51 μmol pro lamivudin.
Hodnoty IC50 pro abakavir proti HIV-1 subtypům proti skupině O 0,022 až 1,21 μmol a proti izolátům HIV-2 0,024 až 0,49 μmol. Pro lamivudin byly hodnoty
IC50 proti HIV-1 subtypům a proti izolátům HIV-2 0,002 až 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.
HIV-1 izoláty pacientů v Africe a Asii byly citlivé k abakaviru IC50 ˂ 3,0od antivirotiky dosud neléčených pacientů testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.
Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala antivirovou účinnost na buněčných kulturách proti izolátům
non-subtypu B a izolátům HIV-2 s ekvivalentní antivirovou aktivitou jako u izolátů subtypu B.
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších antiretrovirotik amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir a raltegravirRibavirin také neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru.
Antivirová účinnost abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována v kombinaci s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy tenoforvirem, zalcitabinem nebo zidovudinem; nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nevirapinem nebo inhibitorem proteázy
Antagonistický účinek in vitro nebyl také pozorován u lamivudinu a dalších antiretrovirotik abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin a zidovudin
Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna účinnosti dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Studie vazby na bílkoviny plazmy in vitro naznačují, že
se abakavir v terapeutických koncentracích váže na bílkoviny lidské plazmy mírně až středně Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek a ukazuje nízkou vazbu na
bílkoviny plazmy
Rezistence
Rezistence in vitro: Pro studium rezistence in vitro se používá seriálová pasáž. Během 112denní pasáže laboratorních řetězců
IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F. Tyto mutace nebyly
selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Za použití řetězců NL432 byly
selektovány mutace E92Q u pacientů s již existující rezistencí k raltegraviru, kteří byli dále léčeni dolutegravirem sekundární mutace pro dolutegravir
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypů B byla mutace R263K pozorována
u všech pěti izolátů integrázové substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. V klinickém programu u již dříve
léčených, INI dříve neléčených pacientů byla R263K hlášena od dvou jednotlivých pacientů se subtypem B
a subtypem C ale bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při
cílené mutagenezi v programu fáze III.
Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím integrázy typu viru. V případě virů mutace Q148 je při nárůstu počtu sekundárních mutací pozorována zvyšující se
násobná změna dolutegraviru. Vliv mutace Q148 s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím
s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má ˂ 10násobnou změnu u 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rezistence in vivo: U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázi IIb a fázi III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů SAILINGléčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem
pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem násobku změny 0,92 a 1 pacient měl
preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při
přenosu infikován virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in
vitro
Rezistence in vitro a in vivo: Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly selektovány in vitro a in vivo a jsou spojeny se specifickými
genotypovými změnami v oblasti RT kodonu u abakaviru se mutace M184V vyskytla jako první a vedla k přibližně dvojnásobnému zvýšení IC50, pod
klinickou hranicí abakaviru při 4,5násobné změně. Pokračující pasáž při zvyšujících se koncentracích léčiva
vedla k selekci u dvojitých RT mutantů 65R/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace
vyústily do 7 až 8násobné změny citlivosti abakaviru a pro více než 8násobnou změnu citlivosti byly nutné
kombinace tří mutací.
HIV-1 rezistence k lamivudinu zahrnuje vývoj M184I nebo M184V změn aminokyselin v blízkosti místa
účinku virové RT. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u pacientů infikovaných HIV-1 léčených
antiretrovirovou léčbou obsahující lamivudin. Mutanty M148V vykazují významně sníženou citlivost
k lamivudinu a vykazují sníženou replikační kapacitu in vitro. M184V je spojena s přibližně dvojnásobným
vzestupem rezistence k abakaviru, ale nezpůsobuje klinickou rezistenci k abakaviru.
Izoláty rezistentní k abakaviru mohou také vykazovat sníženou citlivost k lamivudinu. Kombinace
abakavir/lamivudin prokázala sníženou citlivost k virům se substitucemi K65R se substitucí M184V/I nebo
bez ní a k virům se substitucemi L74V a M184V/I.
Zkřížená rezistence mezi dolutegravirem nebo abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.
Účinky na EKG
S dávkami dolutegraviru překračujícími klinickou dávku přibližně 3násobně nebyly pozorovány relevantní
účinky na QTc interval. Podobné studie nebyly provedeny s abakavirem ani lamivudinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Triumeq u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýzách údajů
z řady klinických studií. Analýzy zahrnovaly dvě randomizované mezinárodní dvojitě zaslepené aktivně
kontrolované studie SINGLE kontrolovanou studii FLAMINGO multicentrickou non-inferiorní studii ARIA
Studie STRIIVING non-inferiorní studie zaměřená na změnu léčby u virologicky suprimovaných jedinců bez dokumentované
anamnézy rezistence k jakékoli třídě.
Ve studii SINGLE bylo 833 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou denně
a fixní dávkou kombinace abakavir/lamivudin efavirenz/tenofovir/emtricitabin žen, 32 % nebyli běloši, 7 % bylo současně infikováno virem hepatitidy C a 4 % byla CDC třídy C; tyto
charakteristiky byly ve skupinách léčby podobné. Výsledky ve 48. týdnu klíčových proměnných
Tabulka 3 Virologické výsledky randomizované léčby ve studii SINGLE ve 48. týdnu
48 týdnů
DTG 50 mg + ABC/3TC
jednou denně
N = EFV/TDF/FTC
jednou denně
N = HIV-1 RNA < 50 kopií/m Rozdíl v léčbě* 7,4% Bez virologické odpovědi蘀 5 % 6 %
Bez virologických údajů ve
㐸⸀Důvody
Ukončení studie一瀀潤nežádoucímu účinku nebo
úmrtí‡
% 10 %
Ukončení studie一瀀潤z jiných důvodů꜀
㔀Chybějící údaje během
návštěvy, ale pokračuje ve
studii
< 1 %
HIVVýchozí virová nálož
v plazmě ≤Výchozí počet CD4+
< 200Pohlaví
Mužské 307/347 Rasa
Běloši 255/284 původ皮楮Věk < 50 319/361 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukočili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi
1. dnem a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg ve formě fixní dávky v kombinaci
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir-disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg ve formě
FDC Atripla
V primární 48týdenní analýze byl podíl pacientů s virologickou supresí v rameni dolutegravir + ABC/3TC
definovaných výchozí hladinou HIV RNA nižší ve skupině dostávající BC/3TC + DTG počtu CD4+ T buněk od výchozího stavu byla 267 buněk/mm3, resp. 208 buněk/mm3 do virové suprese tak i změna od analýzy ve výchozím stavu byly předem specifikovány a upraveny pro
opakování. V 96. týdnu byla odpověď 80 %, resp. 72 %. Rozdíl ve výstupu zůstal statisticky významný
z důvodu nežádoucích účinků v rameni s EFV/TDF/FTC bez ohledu na rozložení virové nálože. Celkové
rozdíly v léčbě v 96. týdnu jsou aplikovatelné na pacienty s vyšší i nižší výchozí virovou náloží. V otevřené
fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii SPRING-2 bylo 822 pacientů léčeno buď dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo raltegravirem 400 mg dvakrát denně 40 %parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 4. Dolutegravir byl neinferiorní k raltegraviru včetně podskupiny
pacientů se základním režimem sestávajícím se z abakaviru/lamivudinu.
Tabulka 4: Demografické a virologické výsledky z randomizované léčby ve studii SPRING-2 algoritmus
DTG 50 mg
jednou
denně
+ 2 NRTI
N = RAL 400 mg
搀癡denně
+ 2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 16 % 14 %
Hepatitida B a/nebo C 13 % 11 %
CDC třída C 2 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 41 % 40 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 %
Rozdíl v léčbě* 2,5 % Bez virologické odpovědi† 5 % 8 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 7 % 7 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 2 % 1 %
Ukončení studie一瀀潤důvodů꜀HIVVýsledky účinnosti v 96. týdnu
HIVRozdíl v léčbě* 4,5 % HIV* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti a jedince,
kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: DTG
Ve studii FLAMINGO bylo 485 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo darunavirem/ritonavirem 33 %demografické parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii
FLAMINGO
DTG 50 mg
jednou denně
+ 2 NRTI
N = DRV+RTV
㠰 100 mg
jednou denně
+2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 28 % 27 %
Hepatitida B a/nebo C 11 % 8 %
CDC třída C 4 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 33 % 33 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 90 % 83 %
Rozdíl v léčbě* 7,1 % Bez virologické odpovědi† 6 % 7 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 4 % 10 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 1 % 4 %
Ukončení studie/瀀潤důvodů§HIVDemografie 90 % 85 %
Medián doby do virové suprese** 28* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů, p蘠Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
** p < 0,001.
poznámky: DRV
V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem v 96. týdnu byly 82 % pro DTG + ABC/3TC a 75 % pro DRV/r + ABC/3TC.
Ve studii ARIA studii s paralelními skupinami, bylo 499 dospělých žen infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených ART
randomizováno v poměru 1:1, aby dostávaly buď fixní kombinaci DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg
v potahovaných tabletách nebo atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg jednou denně.
Tabulka 6: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii ARIA
fixní kombinace
DTG/ABC/3TC
N = fixní kombinace
ATV+RTV+TDF/FTC
N = Demografie Medián věku Jiné než bělošky 54 % 57 %
Hepatitida B a/nebo C 6 % 9 %
CDC třídy C 4 % 4 %
Výsledky účinnosti v HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 82 % 71 %
Rozdíl v léčbě 10,5 Virologické selhání 6 % 14 %
Důvody
Údaje v období nejsou pod prahem
50 kopií/ml
% 6 %
Ukončeno kvůli nedostatku
účinnosti
% < 1 %
Ukončeno z jiného důvodu bez
poklesu pod práh
% 7 %
Žádné virologické údaje 12 % 15 %
Ukončeno z důvodu NÚ nebo
úmrtí
% 7 %
Ukončeno z jiných příčin 6 % 6 %
Chybějící údaje z období ale stále
ve studii
% 2 %
NÚ = nežádoucí účinek
HIV-1 – virus lidské imunodeficience typu DTG/ABC/3TC FDC–fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin
ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus fixní kombinace
tenofovir-disoproxil/emtricitabin
Studie STRIIVING non-inferiorní studie u pacientů bez předchozích selhání léčby a bez dokumentované rezistence k jakékoli
třídě. Virologicky suprimovaní aby pokračovali ve svém dosavadním ART režimu fixní kombinaci ABC/DTG/3TC v potahovaných tabletách jednou denně jinou = Early SwitchPacienti byli převážně běloši přenosu byl homosexuální Medián doby od prvního zahájení ART byl přibližně 4,5 roku.
Tabulka 7: Výsledky z randomizované léčby ve studii STRIIVING
Výsledky studie populace
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Aktuální ART
N = n Včasné
převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n 偯převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Doba výsledkuVirologické selhání Důvody
Údaje v období nejsou pod
prahem
% 1 % < 1 % 1 %
Žádné viorologické údajeUkončeno kvůli NÚ nebo
úmrtí
% 0 % 4 % 2 %
Ukončeno z jiných důvodů 9 % 10 % 12 % 3 %
Chybějící údaje z období,
ale stále ve studii
% < 1 % 2 % 2 %
ABC/DTG/3TC FDC = fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin; NÚ = nežádoucí účinek;
ART = antiretrovirová léčba; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1; ITT-E = expozice intent-to-treat;
T = týden.
Virologická suprese ve 24. týdnu statisticky non-inferiorní ke skupině se současnou ART CI zbývající jedinci převedeni na fixní kombinaci ABC/DTG/3TC Late Switchpřevedení léčby, tak i u skupiny pozdního převedení léčby.
De novo rezistence u pacientů, u nichž selhala léčba ve studiích SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO
U žádného pacienta léčeného dolutegravirem + abakavirem/lamivudinem v těchto třech studiích nebyla
detekována de novo rezistence k třídě integrázy nebo k třídě NRTI.
U komparátorů byla detekována typická rezistence u TDF/FTC/EFV s NNRTI a jedna velká rezistence spojená s NRTIrezistence spojené s NRTI a jedna rezistence spojená s raltegraviremDRV/RTV
u kojenců, dětí a dospívajících ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let infikovaných HIV-1, z nichž většina již byla
léčena.
Dolutegravir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky byl hodnocen u dosud neléčených nebo již léčených
pacientů s infekcí HIV-1, jimž dosud nebyly podávány inhibitory integrázy, ve věku alespoň 4 týdny až
méně než 18 let v probíhající otevřené multicentrické klinické studii IMPAACT P1093, jejímž cílem bylo
stanovení vhodné terapeutické dávky. Pacienti byli stratifikováni podle věku: pacienti ve věku 12 až méně
než 18 let byli zařazeni do kohorty I a pacienti ve věku 6 až méně než 12 let byli zařazeni do kohorty IIA.
V obou kohortách 67 % hmotnosti a věku
Abakavir a lamivudin podávané jednou denně v kombinaci s třetím antiretrovirotikem byly hodnoceny
v randomizované multicentrické klinické studii randomizovaní do skupiny s dávkováním jednou denně dostávali abakavir 600 mg a lamivudin 300 mg buď jako jednotlivé entity, nebo ve fixní kombinaci.
V 96. týdnu 69 % pacientů, kteří dostávali abakavir a lamivudin jednou denně v kombinaci s třetím
antiretrovirotikem, mělo méně než 80 kopií/ml HIV-1 RNA.
Prokázalo se, že potahované tablety Triumeq jsou bioekvivalentní s jednosložkovými potahovanými
tabletami dolutegraviru a kombinovanými tabletami s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu podávanými samostatně. To bylo prokázáno dvojitě zkříženou bioekvivalenční studií u zdravých
dobrovolníků a tabletě abakaviru/lamivudinu 600 mg/300 mg
Relativní biologická dostupnost abakaviru a lamivudinu podávaných ve formě dispergovatelných tablet je
srovnatelná s potahovanými tabletami. Relativní biologická dostupnost dolutegraviru podávaného ve formě
dispergovatelných tablet je přibližně 1,7krát vyšší než u potahovaných tablet. Dispergovatelné tablety
Triumeq tudíž nejsou přímo zaměnitelné s potahovanými tabletami Triumeq
Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru jsou popsány dále.
Absorpce
Dolutegravir, abakavir a lamivudin se po perorálním podání rychle vstřebávají. Absolutní biologická
dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálního abakaviru je
přibližně 83 % a lamivudinu 80–85 %. Průměrná doba do maximální koncentrace v séru 2-3 hodiny
Expozice dolutegraviru byly obecně podobné u zdravých dobrovolníků a jedinců infikovaných HIV-1.
U dospělých infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry v rovnovážném stavu [geometrický
průměr farmakokinetiky v populaci: AUCpodání jedné dávky 600 mg abakaviru je průměrná 11,95 μg. hod/ml dobu sedmi dnů je průměrná
Účinek potravy s vysokým obsahem tuku na potahované tablety Triumeq byl hodnocen na podskupině
pacientů dolutegraviru po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet s potravou s vysokým obsahem
tuku byly o 37 %, resp. 48 % vyšší než po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet nalačno.
U abakaviru byla Cmax snížena o 23 % a AUC zůstala nezměněna. Expozice lamivudinu byla podobná
s jídlem i bez něj. Tyto výsledky ukazují, že Triumeq ve formě potahovaných tablet lze užívat s jídlem
i nalačno.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru Studie s intravenózně podávaným abakavirem a lamivudinem stanovily průměrný zdánlivý distribuční objem
0,8, resp. 1,3 l/kg.
Na základě údajů in vitro se dolutegravir vysoce dolutegraviru na bílkoviny v plazmě nebyla závislá na koncentraci dolutegraviru. Celkové poměry
koncentrace radioaktivity v krvi a plazmě spojené s léčivým přípravkem byly mezi 0,441 a 0,535, což
ukazuje na minimální spojení radioaktivity s buněčnými složkami krve. Volná frakce dolutegraviru v plazmě
se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Studie vazby na bílkoviny in vitro ukazují, že abakavir se v terapeutických
koncentracích váže na bílkoviny v lidské plazmě málo až středně terapeutického dávkování vykazuje lineární farmakokinetiku a in vitro omezenou vazbu na bílkoviny
v lidské plazmě
Dolutegravir, abakavir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku
U 13 dosud neléčených pacientů dostávajících stabilní režim dolutegraviru a abakaviru/lamivudinu byly
koncentrace dolutegraviru v CSF přibližně 18 ng/ml než IC50vrcholových koncentrací 0,08 μg/ml nebo 0,26 μmol jsou u abakaviru 9násobně vyšší než IC50, je-li abakavir
podáván v dávce 600 mg dvakrát denně. Průměrný poměr CSF/koncentrace lamivudinu v séru byl za 4 hodiny po perorálním podání přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu a jeho vztah ke
klinické účinnosti nejsou známy.
Dolutegravir je přítomen v ženském i mužském genitálu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni
a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla
% a v rektální tkáni 17 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s minimálním přispěním komponent
CYP3A sloučeninou cirkulující v plazmě; renální eliminace nezměněné léčivé látky je nízká tři procenta celkové perorální dávky se vyloučí nezměněna stolicí. Není známo, zda je to úplně nebo částečně
způsobeno neabsorbováním léčivé látky nebo biliární exkrecí glukuronidového konjugátu, který může být ve
střevním luminu dále degradován na formu mateřské sloučeniny. Třicet dvě procenta celkové perorální
dávky se vyloučí močí buď jako glukuronid dolutegraviru N-dealkylací dávky
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s tím, že přibližně 2 % podané dávky se vyloučí ledvinami
jako nezměněná sloučenina. Primární cestou metabolismu u člověka jsou působení alkoholdehydrogenázy
a glukuronidace, pomocí nichž vzniknou 5’-karboxylová kyselina a 5’-glukuronid odpovídající asi 66 %
podané dávky. Tyto metabolity se vylučují močí.
Metabolismus lamivudinu tvoří malou část eliminace. Lamivudin je vylučován převážně renální exkrecí
v nezměněném stavu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je nízká vzhledem
k malému rozsahu metabolismu v játrech
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou nebo vykázal jen slabou inhibici P450 UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, polypeptidů transportujících organické anionty 1BMRP4. Dolutegravir in vitro neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
významných enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT1.
In vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzymy CYP potenciál], viz bod 4BCRP a P-gp nebo MATE2-K. Neočekává se proto, že by abakavir ovlivňoval koncentrace léčivých látek
v plazmě, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Abakavir nebyl významně metabolizován enzymy CYP. In vitro nebyl abakavir substrátem OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4, proto se neočekává, že by léčivé
přípravky modulující tyto transportéry ovlivňovaly koncentrace abakaviru v plazmě.
In vitro lamivudin neinhiboval ani neindukoval enyzymy CYP a nevykázal žádnou nebo jen slabou inhibici OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 nebo
MATE2-K. Neočekává se proto, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých látek v plazmě, které jsou
substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Zdánlivá perorální clearance infikovaných HIV přibližně 1 l/hodina na základě analýzy farmakokinetiky v populaci.
Průměrný poločas abakaviru je 1,5 hodiny. Geometrický průměrný terminální poločas intracelulární
sloučeniny karbovir-trifosfátu dávkách abakaviru 300 mg dvakrát denně nedochází k významné akumulaci abakaviru. Eliminace abakaviru
je zprostředkována metabolismem v játrech s následnou exkrecí metabolitů primárně do moči. Metabolity
a nezměněný abakavir tvoří v moči přibližně 83 % podané dávky abakaviru. Zbytek je vyloučen stolicí.
Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin 300 mg
jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP 16 až 19 hodin. Průměrná systémová
clearance lamivudinu je přibližně 0,32 L/hod/kg, jedná se převážně o renální clearance transportního systému organických kationtů. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že
eliminace lamivudinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. U pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je
nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s rozpětím dávek se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii HIV-1 RNA od výchozího stavu do 11. dne 2,5 log10 u 50mg dávky. Tato virová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala po 3 až 4 dny po poslední dávce.
Intracelulární farmakokinetika
Geometrický průměr terminálního intracelulárního poločasu karboviru-TP v rovnovážném stavu byl
20,6 hodiny ve srovnání s geometrickým průměrem plazmatického poločasu abakaviru 2,6 hodiny.
Terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP byl prodloužen na 16–19 hodin, což podporuje dávkování
ABC a 3TC jednou denně.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Dolutegravir je primárně metabolizován a eliminován játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater s 8 zdravými dobrovolníky. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater byl ve srovnání se zdravými dobrovolníky pozorován 1,5 až 2násobný
vzestup expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky považována za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru
nebyl studován.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika abakaviru byla studována u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater že došlo k průměrnému vzestupu AUC abakaviru 1,89násobně 1,58násobně vzhledem k významné variabilitě expozic abakaviru.
Údaje získané od pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu
není poruchou funkce jater významně ovlivněna.
Na základě údajů získaných pro abakavir se Triumeq nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Renální clearance nezměněné léčivé látky je u dolutegraviru minimální cestou eliminace. Studie
farmakokinetiky byla u dolutegraviru provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin ˂ 30 ml/min˂ 30 ml/minu pacientů na dialýze, i když se rozdíly v expozici neočekávají.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s přibližně 2 % abakaviru vyloučenými beze změny do moči.
Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin je podobná farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí ledvin.
Studie s lamivudinem ukazují, že koncentrace v plazmě zvýšeny vzhledem ke snížené clearance.
Na základě údajů získaných pro lamivudin se užívání přípravku Triumeq nedoporučuje u pacientů
s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min.
Starší osoby
Populační farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajů od dospělých pacientů infikovaných
HIV-1 ukázala, že věk neměl klinicky významný účinek na expozice dolutegraviru.
Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu u osob starších 65 let jsou omezené.
infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou probíhajících studiích
u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností alespoň 14 kg byla srovnatelná
s hodnotou u dospělých po podávání 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrná hodnotaCmax
je vyšší u pediatrických pacientů, avšak zvýšení není považováno za klinicky významné, protože
bezpečnostní profil byl podobný u pediatrických i dospělých pacientů.
U abakaviru a lamivudinu jsou k dispozici farmakokinetická data u dětí a dospívajících, kteří dostávali
doporučené režimy dávkování perorálního roztoku a tablet. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné
s parametry hlášenými u dospělých. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 14 kg až méně než 25 kg
jsou při doporučeném dávkování předpokládané expozice u dispergovatelných tablet Triumeq v rozmezí předpokládané expozice jednotlivých složek na základě
populačních farmakokinetických modelů a simulací.
Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky
Není prokázáno, že obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky mění
farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze používající
farmakogenomové vzorky získané v klinických studiích u zdravých dobrovolníků měli jedinci s UGT1Adolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.
Neexistuje důkaz, že by kvůli vlivu pohlaví na farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Rasa
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po podání jedné perorální dávky Japoncům se jeví podobně parametrům
pozorovaným u západních farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Současná infekce hepatitidou B nebo C
Farmakokinetické analýzy v populaci ukazují, že současná nákaza virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. U jedinců současně infikovaných virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje
Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na zvířata
s výjimkou in vivo negativního mikronukleárního testu u potkanů, který hodnotil vliv kombinace abakaviru
a lamivudinu.
Mutagenita a kancerogenita
Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testu na bakteriích a savčích buněčných
kulturách a in vivo mikronukleárního testu na hlodavcích.
Ani abakavir ani lamivudin nebyly mutagenní v bakteriálních testech, ale konzistentně s jinými
nukleosidovými analogy inhibují replikaci buněčné DNA v in vitro savčích testech jako je stanovení myšího
lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleového testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci u potkanů byly
negativní.
Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu v in vivo studiích. Abakavir ve vysokých testovaných
koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.
Kancerogenní potenciál kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Dolutegravir
nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích u myší a potkanů. Perorálně podávaný lamivudin
v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na
kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních
a nonmaligních tumorů. U obou druhů se vyskytly maligní nádory na předkožce glans penis samečků
a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři,
lymfatických uzlinách a v podkoží.
Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru 330 mg/kg/den myším
a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg.
Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku
expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tyto údaje naznačují,
že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u člověka.
Toxicita po opakovaném podávání
Vliv prodloužené denní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen ve studiích toxicity
s opakovanými perorálními dávkami u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální intolerance nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které
odpovídaly systémové expozici přibližně 38, resp. 1,5násobku 50mg klinické expozice u člověka stanovené
na základě AUC. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální lokálním podáním léčivého přípravku, vhodnými determinanty bezpečnosti pokrývajícími tuto toxicitu jsou
mg/kg nebo mg/m2. GI intolerance u opic se vyskytla při 30násobku ekvivalentní dávky u člověka v mg/kg
klinickou dávku 50 mg.
U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by
abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla také pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani
indukce metabolismu jiných v játrech metabolizovaných léčivých přípravků.
Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání abakaviru po
dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se 7 až 21násobkem předpokládané systémové expozice
u člověka. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.
Reprodukční toxikologie
Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru placentou.
Perorální podání dolutegraviru březím potkanům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 17. dni březosti
nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu založené na AUC, je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem
Perorální podání dolutegraviru březím králíkům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 18. dni březosti
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem000 mg/kg s abakavirem a lamivudinem
Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových
expozicích srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí projevil vzestup časné
embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.
U abakaviru byla zjištěna embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Tyto nálezy
zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných
intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr
o teratogenním potenciálu abakaviru.
Studie fertility u potkanů prokázaly, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý
Makrogol
Mastek
Černý oxid železitý
Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvičky z HDPE s indukční těsnicí polyethylenem potaženou vložkou garantující neporušenost obalu.
Jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo.
Vícečetné balení obsahuje 90 obsahuje vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. září Datum posledního prodloužení registrace: 20. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakaviru
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Dispergovatelná tableta
Žluté bikonvexní dispergovatelné tablety ve tvaru tobolky o velikosti přibližně 14 x 7 mm, s vyraženým „SV
WTU“ na jedné straně.
Triumeq je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience alespoň 14 kg a méně než 25 kg
Před zahájením léčby přípravky obsahujícími abakavir je nutno u jakéhokoli pacienta infikovaného HIV, bez
ohledu na jeho rasový původ, provést vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 nemá používat u pacientů, o nichž je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.
Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Děti Doporučená dávka přípravku Triumeq ve formě dispergovatelných tablet se stanoví podle tělesné hmotnosti
Tabulka 1 Doporučené dávkování dispergovatelných tablet u dětí s tělesnou hmotností alespoň
14 kg a méně než 25 kg
Tělesná
hmotnost
Počet tablet
14 až < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC,
150 mg 3TC jednou denně
20 až < 25
DTG = dolutegravir, ABC = abakavir, 3TC = lamivudin
Děti Při souběžném podávání dispergovatelných tablet Triumeq s etravirinem proteázyfenobarbitalem a třezalkou tečkovanou má být doporučená dávka dolutegraviru upravena
Tabulka 2 Doporučené dávkování dispergovatelných tablet u dětí s tělesnou hmotností alespoň
14 kg a méně než 25 kg při současném podávání se silnými induktory enzymů
Tělesná hmotnost
Počet tablet
14 až < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC,
150 mg 3TC jednou denně
A
Dodatečná 25mg dávka
dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách
podávaná přibližně 12 hodin po
přípravku Triumeq.*
NEBO
Dodatečná 40mg dávka
dolutegraviru v potahovaných
tabletách podávaná přibližně
12 hodin po přípravku Triumeq.*
A
Řiďte se příbalovou informací
o dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách.
NEBO
Řiďte se příbalovou informací
dolutegraviru v potahovaných
tabletách.
20 až < 30 mg DTG, 360 mg ABC,
A
Dodatečná 30mg dávka
dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách
podávaná přibližně 12 hodin po
přípravku Triumeq.*
NEBO
Dodatečná 50mg dávka
dolutegraviru v potahovaných
tabletách podávaná přibližně
12 hodin po přípravku Triumeq.*
A
Řiďte se příbalovou informací
o dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách.
NEBO
Řiďte se příbalovou informací
dolutegraviru v potahovaných
tabletách.
* V těchto případech je třeba, aby se lékař řídil informacemi o přípravku pro samotný dolutegravir.
V případě, kdy je indikováno ukončení podávání nebo úprava dávky jedné z léčivých látek, jsou dostupné
léčivé přípravky obsahující samostatně dolutegravir, abakavir nebo lamivudin. V těchto případech se lékař
musí řídit jednotlivými souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
V případě potřeby úpravy dávky vzhledem k lékovým interakcím oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem inhibitorů proteázyvhodná samostatná dávka dolutegraviru
Potahované tablety
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných tablet pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 25 kg.
Biologická dostupnost dolutegraviru z potahovaných tablet a dispergovatelných tablet není srovnatelná;
proto se nesmí vzájemně nahrazovat
Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Triumeq, má si ji vzít co nejdříve za předpokladu, že následující
dávka není plánována během 4 hodin. Je-li následující dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou
dávku nemá užít, ale jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o použití dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu dostupné pouze omezené
údaje. Neexistuje však důkaz, že starší pacienti vyžadují jinou dávku než mladší dospělí pacienti bod 5.2
Porucha funkce ledvin
Nejsou dostupná žádná data o používání lamivudinu u dětí s poruchou funkce ledvin a tělesnou hmotností
méně než 25 kg. Užívání přípravku Triumeq se proto nedoporučuje u dospívajících nebo dětí s tělesnou
hmotností alespoň 14 kg a méně než 25 kg s clearance kreatininu méně než 50 ml/min
Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje Triumeq podávat,
s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
proveditelné
V současnosti dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno Tabletu/tablety je před spolknutím třeba nechat zcela rozpustit ve 20 ml pitné vody. Tablety se nemají
žvýkat, dělit ani drtit. Dávka léčivého přípravku musí být podána do 30 minut od její přípravy. Uplyne-li
více než 30 minut, dávku je třeba zlikvidovat a je nutno připravit novou dávku návod k použití
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru
organických kationtů
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí mají některé společné znaky, jako jsou horečka a/nebo vyrážka, s dalšími příznaky ukazujícími na
multiorgánové postižení. Klinicky není možné určit, zda jsou HSR u přípravku Triumeq spojeny
s abakavirem nebo dolutegravirem. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u abakaviru; některé
z nich byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR
způsobených abakavirem je významně vyšší u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701.
Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.
Proto je nutno vždy dodržet následující:
- Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.
- Léčba přípravkem Triumeq se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani
u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při
předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.
- Léčbu přípravkem Triumeq je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li
podezření na HSR. Odklad ukončení léčby přípravkem Triumeq po nástupu hypersenzitivity může vést
k okamžité a život ohrožující reakci. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz
a bilirubinu.
- Po ukončení léčby přípravkem Triumeq z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat
Triumeq ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir nebo dolutegravir.
- Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem
může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější
než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.
- Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem a dolutegravirem, je nutno poučit pacienty, aby
zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Triumeq.
Klinický popis HSR
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u ˂ 1 % pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích a byly
charakterizovány vyrážkou, celkovými příznaky a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních
reakcí.
HSR způsobené abakavirem byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly
pozorovány jako součást HSR na abakavir, jsou detailně popsány v bodu 4.8 účinkůk chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění bronchitidu, faryngitiduzhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.
Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu abakavirem kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkůje okamžitě dostupná lékařská péče.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.
Porucha funkce jater
U pacientů se současnou významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq
prokázány. Triumeq se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a mají proto být
pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování
onemocnění jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou existuje
zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravku.
Triumeq obsahuje lamivudin, který je účinný proti hepatitidě B. Abakavir a dolutegravir takový účinek
nemají. Monoterapie lamivudinem se pro léčbu hepatitidy B většinou nepovažuje za dostatečnou, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence viru hepatitidy B. Je-li Triumeq použit současně k léčbě infekce virem
hepatitidy B, je většinou nutné přidání dalšího antivirotika. Je nutno se řídit doporučenými postupy pro
léčbu.
Zastaví-li se podávání přípravku Triumeq pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, doporučuje
se pak pravidelné vyšetření jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu
může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která
může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji
pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii nutno vyhodnotit a v případě potřeby zahájit léčbu. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla na počátku léčby
dolutegravirem pozorována zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických parametrů a také viz bod 4.8
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně
týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou
hematologické poruchy Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem
přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno
působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště
neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu
u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Infarkt myokardu
Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly
prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Údaje z klinických studií ukázaly
omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohly vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují
dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou
potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem infarktu myokardu. Doposud
není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování
přípravku Triumeq je nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání přípravku Triumeq ani žádného jiného antiretrovirového léčivého
přípravku infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce
HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením
těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Léková rezistence
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy nedoporučuje, protože pro
doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí k inhibitorům integrázy nejsou
k dispozici dostatečné údaje.
Lékové interakce
Při souběžném podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem,
třezalkou tečkovanou, etravirinem tipranavirem/ritonavirem je třeba doporučenou dávku dolutegraviru upravit
Triumeq se nesmí podávat zároveň s antacidy obsahujícími vícemocné kationty. Doporučuje se, aby byl
Triumeq podán 2 hodiny před podáním nebo 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků
Užívá-li se s jídlem, lze Triumeq a doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Triumeq užíván nalačno, doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Triumeq nebo 6 hodin před
ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin důsledně zvážit snížení dávky metforminu.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Triumeq se nesmí užívat s žádnými jinými léčivými přípravky obsahujícími dolutegravir, abakavir,
lamivudin nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
Pomocné látky
Triumeq obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.
Triumeq obsahuje dolutegravir, abakavir a lamivudin, a proto se k přípravku Triumeq vztahují všechny
interakce identifikované u těchto jednotlivých látek. Mezi dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem se
neočekávají klinicky významné lékové interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu
Dolutegravir se vylučuje zejména metabolismem zprostředkovaným uridindifosfát glukuronosyltransferázou
a proteinu rezistence ke karcinomu prsu přípravky, které inhibují UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 a/nebo P-gp, může tedy zvýšit
koncentrace dolutegraviru v plazmě. Léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou
snižovat koncentraci dolutegraviru v plazmě a snižovat terapeutický účinek dolutegraviru
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Abakavir je metabolizován UGT rifampicinu, karbamazepinu a fenytoinueliminovaných alkoholdehydrogenázou může změnit expozici abakaviru.
Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální sekrece lamivudinu v moči je zprostředkována OCTa transportéry vylučování léčiv a toxinů těchto transportérů léčivvýznamné základě analýzy zkřížených studií, která naznačila, že dolutegravir nemá vliv na expozici lamivudinu in vivo,
byly podobné jak při současném podávání s dolutegravirem tak bez něj. Lamivudin je také substrátem
transportéru vychytávání v játrech OCT1. Vzhledem k tomu že vylučování játry je minoritním způsobem
clearance lamivudinu, nemají interakce způsobené inhibicí OCT1 pravděpodobně klinický význam.
Ačkoli jsou abakavir a lamivudin in vitro substráty BCRP a P-gp, vzhledem k vysoké absolutní biologické
dostupnosti abakaviru a lamivudinu nebudou mít klinicky významný vliv na koncentrace abakaviru nebo lamivudinu.
Vliv dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
kteréhokoli významnějšího enzymu nebo transportéru, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp bod 5.2
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportéry OCT2 a MATE1. U pacientů bylo in vivo pozorováno
10–14% snížení clearance kreatininu může dolutegravir zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCTa/nebo MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry renálního vstřebávání organických aniontů základě nedostatku účinku na in vivo farmakokinetiku OAT substrátu tenofoviru je in vivo inhibice OATnepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla in vivo studována. Dolutegravir může zvyšovat plazmatické
koncentrace léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.
In vitro prokázal abakavir potenciál inhibovat CYP1A1 a vykazoval omezený potenciál k inhibici
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP3A4. Abakavir byl inhibitorem MATE1; klinické souvislosti
nejsou známy.
In vitro byl lamivudin inhibitorem OCT1 a OCT2; klinické souvislosti nejsou známy.
Stanovené a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 3.
Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem, abakavirem, lamivudinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 3 křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na
konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“studované třídy.
Tabulka 3 Lékové interak捥
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Geometrický průměr
změnDoporučení týkající se společného
瀀潤
Antiretrovirotika
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy/dolutegravi
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔
Etravirin bez potencovaných inhibitorů
proteázy snižuje koncentraci
dolutegraviru v plazmě. Doporučenou
dávku dolutegraviru je u pacientů
užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy třeba upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce / R S L Q D Y L U etravirin/dolutegravir
Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Darunavir + ritonavir +
Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57 %
Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontroly ' R S R U X þ H Q R X u pacientů užívajících efavirenz je třeba
upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir ↓
⠀一発桬očekává podobné snížení
expozice jako bylo
pozorováno
u efavirenzu.Současné podávání ssnižovat koncentraci dolutegraviru
v plazmě vzhledem k indukci enzymů,
nebylo však studováno. Vliv nevirapinu
na expozici dolutegraviru je
pravděpodobně podobný nebo nižší než
u efavirenzu. Při současném podávání
s nevirapinem je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 5 L O S L Y L U L Q Dolutegravir ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
Rilpivirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Tenofovir
Emtricitabin, didanosin,
stavudin, zidovudin
Dolutegravir ↔
Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Interakce nebyly
studovány.
Při současném podávání přípravku
吀transkriptázy není nutná úprava dávky.
Triumeq se nedoporučuje užívat
v kombinaci s přípravky obsahujícími
emtricitabin, protože jak lamivudin
jsou cytidinová analoga intracelulárních interakcí, viz bod 4.4Inhibitory proteázy
Atazanavir/dolutegravir Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontroly 1 H Q t $ W D ] D Q D Y L U ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↑
Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Není nutná úprava dávky.
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
Tipranavir +
ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Tipranavir ↔
Ritonavir ↔
3 L s tipranavirem/ritonavirem je třeba
doporučenou dávku dolutegraviru
upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Fosamprenavir +
Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
Fosamprenavir ↔
Ritonavir ↔
N R Q F H Q W U D F L R P H ] H Q ê F K I i ] H 1 H Q t Lopinavir +
Lopinavir+ritonavir/
abakavir
Dolutegravir ↔
Cmax ↔ 0 %
C24 ↔ 6 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Abakavir
AUC ↓ 32 %
Není nutná úprava dávky.
Darunavir +
Cmax ↓ 11 %
Cτ ↓ 38 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
1 H Q t Další antivirotika
Daklatasvir/dolutegravir Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Daklatasvir nemění koncentraci
摯významné míře. Dolutegravir nemění
koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Antiinfektiva
Trimethoprim/sulfamethoxazol
Trimethoprim/sulfamethoxazol
po 5 dní/300 mg jednotlivá
dávkaInterakce nebyla
Lamivudin:
AUC ↑43 %
Cmax ↑7 %
Trimethoprim:
AUC ↔
Sulfamethoxazol:
AUC ↔
organických kationtůNení nutná úprava dávky přípravku
吀Antituberkulotika
Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓ 72 %
Při současném podávání sdolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 5 L I D E X W L Q Dolutegravir ↔
AUC ↓ 5 %
Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1 H Q t Antiepileptika
. D U E D P D ] H S L Q G R O X W H J U D Y L U Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49 %
Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Při současném podávání
s karbamazepinem je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce Fenobarbital/dolutegravir
Fenytoin/dolutegravir
Oxkarbazepin/dolutegravir
Dolutegravir ↓
⠀一očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinu.Při současném podávání sinduktory enzymů je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Antihistaminika Ranitidin
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
Cimetidin Interakce nebyla
studována.
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
一Cytotoxické látky
Kladribin/lamivudin
In vitro inhibuje
lamivudin intracelulární
fosforylaci kladribinu,
což při kombinaci
v klinické praxi vede
k potenciálnímu riziku
ztráty účinnosti
kladribinu. Některá
klinická zjištění také
podporují možnost
interakce mezi
lamivudinem
a kladribinem.
Současné podávání přípravku Triumeq
bod 4.4Opioidy
䵥dobu 14 dní/600 mg jednotlivá
dávka, poté 600 mg dvakrát
denně po dobu 14 dníAbakavir:
Cmax ↓35 %
Methadon:
CL/F ↑22�灲pravděpodobně u většiny pacientů
nebude nutná; v některých případech
může být nutná retitrace dávky
methadonu.
Retiniody
Sloučeniny retinoidů
Interakce nebyla
Možná interakce daná
společnou cestou
eliminace
prostřednictvím
alkoholdehydrogenázy
Pro úpravu dávkúdaje.
Varia
Alkohol
Ethanol/dolutegravir
Ethanol/lamivudin
Ethanol/abakavir
dávka/600 mg jednotlivá dávkaInterakce nebyla
Abakavir:
AUC ↑ 41 %
Ethanol:
AUC ↔
Není nutná úprava dávky.
Sorbitol
Roztok sorbitolu ᆪⰴ䨀䩥současného podávání přípravku Triumeq
s léčivými přípravky obsahujícími
sorbitol nebo jiné osmoticky působící
polyalkoholy nebo monosacharidové
formě perorálního
roztoku
Lamivudin:
AUC ↓ 14 %; 32 %;
36 %
Cmax ↓alkoholy chronickému současnému podávání,
zvážit častější monitorování virové
nálože HIV-1.
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin dalfampridinFampridin ↑
Souběžné podávání dolutegraviru může
způsobit záchvaty křečí v důsledku
zvýšené plazmatické koncentrace
fampridinu cestou inhibice transportéru
OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání
fampridinu s přípravkem Triumeq je
kontraindikováno Antacida a doplňky
+ R þ t N
antacida obsahující
hliník/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 72 %
polyvalentní ionty $ Q W D F L G D Q X W Q R odstupem od podání přípravku Triumeq
hodin před podánímSuplementace
vápníku/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní ionty- Je-li užito sobsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu.
- Je-li přípravek Triumeq podáván
nalačno, tyto doplňky je třeba užívat
minimálně 2 hodiny po podání nebo
hodin před podáním přípravku
Triumeq.
Uvedené snížené expozice dolutegraviru
byly pozorovány při užívání
dolutegraviru a těchto doplňků nalačno.
Při stavu sytosti byly změny expozice po
užití společně s doplňkem vápníku nebo
železa modifikovány vlivem potravy,
což vedlo k expozici podobné jako při
podání dolutegraviru nalačno.
Suplementace
å H O H ] D G R O X W H J U D Y L U
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Y i S Q t N a hořčíkDolutegravir ↓
Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
Kortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑ 17 %
Není nutná úprava dávky.
Antidiabetika
Metformin/dolutegravir Metformin n
Dolutegravir ↔
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při zahájení nebo ukončování podávání
摯třeba zvážit úpravu dávky metforminu,
aby se zachovala kontrola glykemie.
U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu
dávky metforminu vzhledem ke
zvýšenému riziku laktátové acidózy
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
dvakrát denně:
Metformin
AUC ↑ 145 %
Cmax ↑kvůli zvýšeným koncentracím
浥瑦bod 4.4Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/dolutegravir Dolutegravir ↓
Očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuPři současném podávání stečkovanou je třeba doporučenou dávku
dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol ⠀一䜀䴀一Vliv dolutegraviru:
EE ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
Vliv dolutegraviru:
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓خيvliv na luteinizační hormon folikuly stimulující hormon a progesteron. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem
Triumeq není nutná úprava dávky.
Antihypertenziva
Riocigvát/abakavirIn vitro inhibuje abakavir
CYP1A1. Souběžné
podání jednorázové
dávky riocigvátu
s HIV, kteří dostávali
Triumeq vedlo
k přibližně trojnásobně
vyšší AUC riocigvátu ve srovnání
s historickou AUC riocigvátu hlášenou
u ] G U D Y ê F K 0$ å H ' R S R U X þ H Q t v informaci o preskripci riocigvátu.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby přípravkem
Triumeq.
Těhotenství
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby přípravkem Triumeq potvrdí, ma být pacientka, s ohledem na
gestační věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosyech
pokračování léčby přípravkem Triumeq oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje
žádné známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Triumeq se může během druhého a třetího
trimestru těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
V případě lamivudinu ukazuje velké množství údajů trimestru200 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru
Abakavir a lamivudin mohou inhibovat celulární replikaci DNA a abakavir se ve zvířecích modelech jevil
jako kancerogenní
Mitochondriální dysfunkce
Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly
vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
Kojení
Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.
Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se také vylučuje do
mateřského mléka.
Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu
v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku.
O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Neexistují údaje o vlivu dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie
na zvířatech ukazují, že dolutegravir, abakavir ani lamivudin nemají na mužskou nebo ženskou fertilitu
žádný vliv
Triumeq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
informovat, že během léčby dolutegravirem byly hlášeny závratě.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem byly
nauzea
Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou
k abakaviru nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých
nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravku
obsahujícího abakavir trvale ukončit.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem
pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné
účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Nežádoucí účinky spojené s léčbou jednotlivými složkami přípravku Triumeq z klinických studií
a postmarketingové zkušenosti jsou uvedeny v tabulce 4 podle orgánových systémů, orgánových tříd
a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi časté méně časté
Tabulka 4 Seznam nežádoucích účinků v tabulce spojených s kombinací dolutegraviru
a abakaviru/lamivudinu podle analýzy souhrnných údajů z: klinických studií fáze IIb až fáze IIIb nebo
postmarketingové zkušenosti a nežádoucích účinků léčby dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem
z klinických studií a postmarketingové zkušenosti, při použití s dalšími antiretrovirotiky
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Neutropenie1, anemie1, trombocytopenieVelmi vzácné: Čistá aplazie červené krevní řadyPoruchy imunitního systému:
Časté: Hypersenzitivita Méně časté: Syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: AnorexieMéně časté: Hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie
Velmi vzácné: Laktátová acidózaPsychiatrické poruchy:
Velmi časté: Insomnie
Časté: Abnormální sny, deprese, úzkost1, noční můry, poruchy spánku
Méně časté: Sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu s depresí nebo psychiatrickou poruchou v anamnézeVzácné: Dokonaná sebevražda 瀀Poruchy nervového systému:
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať, somnolence, letargieVelmi vzácné: Periferní neuropatie1, parestezieRespirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Kašel1, nosní příznakyGastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Nauzea, průjem
Časté: Zvracení, flatulence, bolest břicha, bolest v nadbřišku, distenze břicha,
břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, dyspepsie
Vzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté: Hepatitida
Vzácné: Akutní selhání jater1, zvýšení hladiny bilirubinuPoruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: Vyrážka, svědění, alopecieVelmi vzácné: Erythema multiforme1, Stevens-Johnsonův syndrom1, toxická epidermální
nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Artralgie1, onemocnění svalů1 Vzácné: RhabdomyolýzaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Únava
Časté: Astenie, horečka1, malátnostVyšetření:
Časté: Zvýšení CPK, zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Zvýšení amylázy1Tento nežádoucí účinek byl identifikován z klinických studií nebo postmarketingového používání
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu při užívání s dalšími antiretrovirotiky nebo
postmarketingového používání přípravku Triumeq.
2v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí častěji u abakaviru. Hypersenzitivní reakce pozorované u každého z těchto léčivých přípravků nížemultiorgánové postižení. Doba do nástupu byla typicky 10–14 dní jak u reakcí spojených s abakavirem tak
i dolutegravirem, ačkoli reakce na abakavir se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. Nelze-li HSR
vyloučit na klinickém základě, je nutno léčbu přípravkem Triumeq okamžitě ukončit. Léčba přípravkem
Triumeq nebo jiným přípravkem obsahujícím abakavir nebo dolutegravir nesmí být nikdy znovu zahájena.
Další detaily o péči o pacienta v případě podezření na HSR na Triumeq viz bod 4.4.
Hypersenzitivita k dolutegraviru
Symptomy zahrnují vyrážku, celkové příznaky a někdy orgánovou dysfunkci, včetně závažných jaterních
reakcí.
Hypersenzitivita k abakaviru
Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po uvedení
na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.
Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka makulopapulární nebo urtikariálníhorečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie
a malátnost.
Kůže Vyrážka ⠀潢癹
Gastrointestinální ústrojí Nauzea, zvracení, průjem, bolest břichaⰀ
Respirační ústrojí Dyspnoe,瀀
Varia Horečka, letargie, malátnostⰠ歯湪畮歴
Neurologické/psychiatrické Bolest hlavyⰀ⁰慲敳
Hematologické Lymfopenie
Játra/slinivka břišní Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, 栀数慴
Muskuloskeletální Myalgie, vzácně myolýza, artralgie, zvýšení hladiny
歲
Urologické Zvýšení hladiny kreatininu, selhání ledvin
Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných
případech byly i fatální.
Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin.
Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů,
kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli
předchozích příznaků
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým
onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení CART se mohou objevit
zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byly hlášeny také autoimunitní
poruchy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Změny v laboratorních vyšetřeních
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala po
96 týdnů. Ve studii SINGLE byla průměrná změna od počáteční hodnoty pozorovaná po 96 týdnech léčby
12,6 μmol/l. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné, protože nevyvolávají změnu glomerulární
filtrace.
Při léčbě dolutegravirem byla také pozorována asymptomatická zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy spojená zejména s tělesným cvičením.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III s dolutegravirem u pacientů infikovaných také virem hepatitidy B a/nebo C bylo povoleno
zahrnout pacienty, jejichž výchozí hodnoty jaterních testů nepřekročily 5násobek horní hranice normálu
podobný bezpečnostnímu profilu pacientů bez nákazy virem hepatitidy B nebo C, ačkoli podíly abnormalit
AST a ALT byly vyšší v podskupině se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C v rámci všech
léčených skupin.
U pediatrické populace nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií s přípravkem Triumeq. Jednotlivé
složky byly sledovány u kojenců, dětí a dospívajících.
Na základě údajů o dolutegraviru užitém v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě kojenců, dětí a
dospívajících nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní problémy než ty, které byly pozorovány
u dospělé populace.
Jednotlivé přípravky s abakavirem a lamivudinem byly hodnoceny samostatně a jako duální nukleosidový
základ v kombinované antiretrovirové léčbě u dříve neléčených i dříve již léčených pediatrických pacientů
infikovaných HIV omezenépopulace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.
Po akutním předávkování dolutegravirem, abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné
specifické známky nebo příznaky s výjimkou těch, které jsou uvedeny jako nežádoucí účinky.
Zvládání předávkování má být vedeno podle klinického stavu nebo podle doporučení národního
toxikologického centra, je-li k dispozici. Na předávkování přípravkem Triumeq není specifická léčba.
Dojde-li k předávkování, je u pacienta nutno zavést standardní podpůrná léčebná opatření s příslušným
monitorováním podle potřeby. Vzhledem k tomu, že lamivudin je dialyzovatelný, lze pro léčbu předávkování
užít kontinuální hemodialýzu, i když toto nebylo hodnoceno. Není známo, zda lze abakavir odstranit
peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir ve velké míře váže na
bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by jej bylo možno významně odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému podání, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Abakavir a lamivudin jsou účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Jak abakavir tak i lamivudin jsou
metabolizovány sekvenčně intracelulárními kinázami na příslušné 5’-trifosfáty složkou s prodlouženým intracelulárním poločasem podporující dávkování jednou denně Lamivudin-TP substráty kompetitivních inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zprostředkována inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.
Abakavir a lamivudin-trifosfáty vykazují významně nižší afinitu k hostitelským buněčným DNA
polymerázám.
Farmakodynamické účinky
Antivirová aktivita in vitro
Ukázalo se, že dolutegravir, abakavir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních řetězců a klinických
izolátů HIV v množině buněčných typů včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k ovlivnění virové replikace o 50 % maximální inhibiční koncentrace = IC50
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních řetězcích byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Průměrná IC50 pro abakavir proti laboratorním řetězcům HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 byla v rozmezí od 1,4 do
5,8 μmol. Mediány nebo průměry hodnot IC50 pro lamivudin proti laboratorním řetězcům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrná IC50 proti laboratorním řetězcům HIV-2 v rozmezí 1,57 až 7,5 μmol pro abakavir a 0,16 až 0,51 μmol pro lamivudin.
Hodnoty IC50 pro abakavir proti HIV-1 subtypům proti skupině O 0,022 až 1,21 μmol a proti izolátům HIV-2 0,024 až 0,49 μmol. Pro lamivudin byly hodnoty
IC50 proti HIV-1 subtypům a proti izolátům HIV-2 0,002 až 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.
HIV-1 izoláty pacientů v Africe a Asii byly citlivé k abakaviru IC50 ˂ 3,0od antivirotiky dosud neléčených pacientů testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.
Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala antivirovou účinnost na buněčných kulturách proti izolátům
non-subtypu B a izolátům HIV-2 s ekvivalentní antivirovou aktivitou jako u izolátů subtypu B.
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších antiretrovirotik amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir a raltegravirRibavirin také neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru.
Antivirová účinnost abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována v kombinaci s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy tenoforvirem, zalcitabinem nebo zidovudinem; nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nevirapinem nebo inhibitorem proteázy
Antagonistický účinek in vitro nebyl také pozorován u lamivudinu a dalších antiretrovirotik abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin a zidovudin
Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna účinnosti dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Studie vazby na bílkoviny plazmy in vitro naznačují, že
se abakavir v terapeutických koncentracích váže na bílkoviny lidské plazmy mírně až středně Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek a ukazuje nízkou vazbu na
bílkoviny plazmy
Rezistence
Rezistence in vitro: Pro studium rezistence in vitro se používá seriálová pasáž. Během 112denní pasáže laboratorních řetězců
IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F. Tyto mutace nebyly
selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Za použití řetězců NL432 byly
selektovány mutace E92Q u pacientů s již existující rezistencí k raltegraviru, kteří byli dále léčeni dolutegravirem sekundární mutace pro dolutegravir
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypů B byla mutace R263K pozorována
u všech pěti izolátů integrázové substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. V klinickém programu u již dříve
léčených, INI dříve neléčených pacientů byla R263K hlášena od dvou jednotlivých pacientů se subtypem B
a subtypem C ale bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při
cílené mutagenezi v programu fáze III.
Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím integrázy typu viru. V případě virů mutace Q148 je při nárůstu počtu sekundárních mutací pozorována zvyšující se
násobná změna dolutegraviru. Vliv mutace Q148 s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím
s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má ˂ 10násobnou změnu u 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rezistence in vivo: U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázi IIb a fázi III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů SAILINGléčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem
pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem násobku změny 0,92 a 1 pacient měl
preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při
přenosu infikován virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in
vitro
Rezistence in vitro a in vivo: Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly selektovány in vitro a in vivo a jsou spojeny se specifickými
genotypovými změnami v oblasti RT kodonu u abakaviru se mutace M184V vyskytla jako první a vedla k přibližně dvojnásobnému zvýšení IC50, pod
klinickou hranicí abakaviru při 4,5násobné změně. Pokračující pasáž při zvyšujících se koncentracích léčiva
vedla k selekci u dvojitých RT mutantů 65R/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace
vyústily do 7 až 8násobné změny citlivosti abakaviru a pro více než 8násobnou změnu citlivosti byly nutné
kombinace tří mutací.
HIV-1 rezistence k lamivudinu zahrnuje vývoj M184I nebo M184V změn aminokyselin v blízkosti místa
účinku virové RT. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u pacientů infikovaných HIV-1 léčených
antiretrovirovou léčbou obsahující lamivudin. Mutanty M148V vykazují významně sníženou citlivost
k lamivudinu a vykazují sníženou replikační kapacitu in vitro. M184V je spojena s přibližně dvojnásobným
vzestupem rezistence k abakaviru, ale nezpůsobuje klinickou rezistenci k abakaviru.
Izoláty rezistentní k abakaviru mohou také vykazovat sníženou citlivost k lamivudinu. Kombinace
abakavir/lamivudin prokázala sníženou citlivost k virům se substitucemi K65R se substitucí M184V/I nebo
bez ní a k virům se substitucemi L74V a M184V/I.
Zkřížená rezistence mezi dolutegravirem nebo abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.
Účinky na EKG
S dávkami dolutegraviru překračujícími klinickou dávku přibližně 3násobně nebyly pozorovány relevantní
účinky na QTc interval. Podobné studie nebyly provedeny s abakavirem ani lamivudinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Triumeq u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýzách údajů
z řady klinických studií. Analýzy zahrnovaly dvě randomizované mezinárodní dvojitě zaslepené aktivně
kontrolované studie SINGLE kontrolovanou studii FLAMINGO multicentrickou non-inferiorní studii ARIA
Studie STRIIVING non-inferiorní studie zaměřená na změnu léčby u virologicky suprimovaných jedinců bez dokumentované
anamnézy rezistence k jakékoli třídě.
Ve studii SINGLE bylo 833 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou denně
a fixní dávkou kombinace abakavir/lamivudin efavirenz/tenofovir/emtricitabin žen, 32 % nebyli běloši, 7 % bylo současně infikováno virem hepatitidy C a 4 % byla CDC třídy C; tyto
charakteristiky byly ve skupinách léčby podobné. Výsledky ve 48. týdnu klíčových proměnných
Tabulka 5 Virologické výsledky randomizované léčby ve studii SINGLE ve 48. týdnu
48 týdnů
DTG 50 mg + ABC/3TC
jednou denně
N = EFV/TDF/FTC
jednou denně
N = HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 81 %
Rozdíl v léčbě* 7,4% Bez virologické odpovědi† 5 % 6 %
Bez virologických údajů ve
㐸⸀Důvody
Ukončení studie/podávání
nežádoucímu účinku nebo
úmrtí‡
% 10 %
Ukončení studie/podávání
z jiných důvodů§
㔀Chybějící údaje během
návštěvy, ale pokračuje ve
studii
< 1 %
HIVVýchozí virová nálož
v plazmě ≤Výchozí počet CD4+
< 200Pohlaví
Mužské 307/347 Rasa
Běloši 255/284 původ/jiníVěk < 50 319/361 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukočili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi
1. dnem a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg ve formě fixní dávky v kombinaci
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir-disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg ve formě
FDC Atripla
V primární 48týdenní analýze byl podíl pacientů s virologickou supresí v rameni dolutegravir + ABC/3TC
definovaných výchozí hladinou HIV RNA nižší ve skupině dostávající BC/3TC + DTG počtu CD4+ T buněk od výchozího stavu byla 267 buněk/mm3, resp. 208 buněk/mm3 do virové suprese tak i změna od analýzy ve výchozím stavu byly předem specifikovány a upraveny pro
opakování. V 96. týdnu byla odpověď 80 %, resp. 72 %. Rozdíl ve výstupu zůstal statisticky významný
z důvodu nežádoucích účinků v rameni s EFV/TDF/FTC bez ohledu na rozložení virové nálože. Celkové
rozdíly v léčbě v 96. týdnu jsou aplikovatelné na pacienty s vyšší i nižší výchozí virovou náloží. V otevřené
fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii SPRING-2 bylo 822 pacientů léčeno buď dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo raltegravirem 400 mg dvakrát denně 40 %parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 6. Dolutegravir byl neinferiorní k raltegraviru včetně podskupiny
pacientů se základním režimem sestávajícím se z abakaviru/lamivudinu.
Tabulka 6: Demografické a virologické výsledky z randomizované léčby ve studii SPRING-2 algoritmus
DTG 50 mg
jednou
denně
+ 2 NRTI
N = RAL 400 mg
搀癡denně
+ 2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 16 % 14 %
Hepatitida B a/nebo C 13 % 11 %
CDC třída C 2 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 41 % 40 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 %
Rozdíl v léčbě* 2,5 % Bez virologické odpovědi† 5 % 8 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 7 % 7 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 2 % 1 %
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravkudůvodů§HIVVýsledky účinnosti v 96. týdnu
HIVRozdíl v léčbě* 4,5 % HIV* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti a jedince,
kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: DTG
Ve studii FLAMINGO bylo 485 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo darunavirem/ritonavirem 33 %demografické parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii
FLAMINGO
DTG 50 mg
jednou denně
+ 2 NRTI
N = DRV+RTV
㠰 100 mg
jednou denně
+2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 28 % 27 %
Hepatitida B a/nebo C 11 % 8 %
CDC třída C 4 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 33 % 33 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 90 % 83 %
Rozdíl v léčbě* 7,1 % Bez virologické odpovědi† 6 % 7 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 4 % 10 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 1 % 4 %
Ukončení studie/podávání zkoumanédůvodů§HIVDemografie 90 % 85 %
Medián doby do virové suprese** 28* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů, p† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
** p < 0,001.
poznámky: DRV
V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem v 96. týdnu byly 82 % pro DTG + ABC/3TC a 75 % pro DRV/r + ABC/3TC.
Ve studii ARIA studii s paralelními skupinami, bylo 499 dospělých žen infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených ART
randomizováno v poměru 1:1, aby dostávaly buď fixní kombinaci DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg
v potahovaných tabletách nebo atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg jednou denně.
Tabulka 8: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii ARIA
fixní kombinace
DTG/ABC/3TC
N = fixní kombinace
ATV+RTV+TDF/FTC
N = Demografie Medián věku Jiné než bělošky 54 % 57 %
Hepatitida B a/nebo C 6 % 9 %
CDC třídy C 4 % 4 %
Výsledky účinnosti v HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 82 % 71 %
Rozdíl v léčbě 10,5 Virologické selhání 6 % 14 %
Důvody
Údaje v období nejsou pod prahem
50 kopií/ml
% 6 %
Ukončeno kvůli nedostatku
účinnosti
% < 1 %
Ukončeno z jiného důvodu bez
poklesu pod práh
% 7 %
Žádné virologické údaje 12 % 15 %
Ukončeno z důvodu NÚ nebo
úmrtí
% 7 %
Ukončeno z jiných příčin 6 % 6 %
Chybějící údaje z období ale stále
ve studii
% 2 %
NÚ = nežádoucí účinek
HIV-1 – virus lidské imunodeficience typu DTG/ABC/3TC FDC–fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin
ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus fixní kombinace
tenofovir-disoproxil/emtricitabin
Studie STRIIVING non-inferiorní studie u pacientů bez předchozích selhání léčby a bez dokumentované rezistence k jakékoli
třídě. Virologicky suprimovaní aby pokračovali ve svém dosavadním ART režimu fixní kombinaci ABC/DTG/3TC v potahovaných tabletách jednou denně jinou = Early SwitchPacienti byli převážně běloši přenosu byl homosexuální Medián doby od prvního zahájení ART byl přibližně 4,5 roku.
Tabulka 9: Výsledky z randomizované léčby ve studii STRIIVING Výsledky studie populace
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Aktuální ART
N = n Vč慳převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n 偯převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Doba výsledkuVirologický úspěchVirologické selhání Důvody
Údaje v období nejsou pod
prahem
% 1 % < 1 % 1 %
Žádné viorologické údajeUkončeno kvůli NÚ nebo
úmrtí
% 0 % 4 % 2 %
Ukončeno z jiných důvodů 9 % 10 % 12 % 3 %
Chybějící údaje z období,
ale stále ve studii
% < 1 % 2 % 2 %
ABC/DTG/3TC FDC = fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin; NÚ = nežádoucí účinek;
ART = antiretrovirová léčba; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1; ITT-E = expozice intent-to-treat;
T = týden.
Virologická suprese ve 24. týdnu statisticky non-inferiorní ke skupině se současnou ART CI zbývající jedinci převedeni na fixní kombinaci ABC/DTG/3TC Switchléčby, tak i u skupiny pozdního převedení léčby.
De novo rezistence u pacientů, u nichž selhala léčba ve studiích SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO
U žádného pacienta léčeného dolutegravirem + abakavirem/lamivudinem v těchto třech studiích nebyla
detekována de novo rezistence k třídě integrázy nebo k třídě NRTI.
U komparátorů byla detekována typická rezistence u TDF/FTC/EFV s NNRTI a jedna velká rezistence spojená s NRTIrezistence spojené s NRTI a jedna rezistence spojená s raltegraviremDRV/RTV
V probíhající multicentrické otevřené studii fáze I/II farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru v kombinovaném režimu
u kojenců, dětí a dospívajících ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let infikovaných HIV-1, z nichž většina již byla
léčena.
Dolutegravir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky byl hodnocen u dosud neléčených nebo již léčených
pacientů s infekcí HIV-1, jimž dosud nebyly podávány inhibitory integrázy, ve věku alespoň 4 týdny až
méně než 18 let v probíhající otevřené multicentrické klinické studii IMPAACT P1093, jejímž cílem bylo
stanovení vhodné terapeutické dávky. Pacienti byli stratifikováni podle věku: pacienti ve věku 12 až méně
než 18 let byli zařazeni do kohorty I a pacienti ve věku 6 až méně než 12 let byli zařazeni do kohorty IIA.
V obou kohortách 67 % hmotnosti a věku
Abakavir a lamivudin podávané jednou denně v kombinaci s třetím antiretrovirotikem byly hodnoceny
v randomizované multicentrické klinické studii randomizovaní do skupiny s dávkováním jednou denně dostávali abakavir 600 mg a lamivudin 300 mg buď jako jednotlivé entity, nebo ve fixní kombinaci.
V 96. týdnu 69 % pacientů, kteří dostávali abakavir a lamivudin jednou denně v kombinaci s třetím
antiretrovirotikem, mělo méně než 80 kopií/ml HIV-1 RNA.
Prokázalo se, že potahované tablety Triumeq jsou bioekvivalentní s jednosložkovými potahovanými
tabletami dolutegraviru a kombinovanými tabletami s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu podávanými samostatně. To bylo prokázáno dvojitě zkříženou bioekvivalenční studií u zdravých
dobrovolníků a tabletě abakaviru/lamivudinu 600 mg/300 mg
Relativní biologická dostupnost abakaviru a lamivudinu podávaných ve formě dispergovatelných tablet je
srovnatelná s potahovanými tabletami. Relativní biologická dostupnost dolutegraviru podávaného ve formě
dispergovatelných tablet je přibližně 1,7krát vyšší než u potahovaných tablet. Dispergovatelné tablety
Triumeq tudíž nejsou přímo zaměnitelné s potahovanými tabletami Triumeq
Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru jsou popsány dále.
Absorpce
Dolutegravir, abakavir a lamivudin se po perorálním podání rychle vstřebávají. Absolutní biologická
dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálního abakaviru je
přibližně 83 % a lamivudinu 80–85 %. Průměrná doba do maximální koncentrace v séru 2-3 hodiny
Expozice dolutegraviru byly obecně podobné u zdravých dobrovolníků a jedinců infikovaných HIV-1.
U dospělých infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry v rovnovážném stavu [geometrický
průměr farmakokinetiky v populaci: AUCpodání jedné dávky 600 mg abakaviru je průměrná 11,95 μg. hod/ml dobu sedmi dnů je průměrná
Účinek potravy s vysokým obsahem tuku na dispergovatelné tablety Triumeq byl hodnocen ve
dvoukohortové zkřížené studii s jednorázovou dávkou. Po podání přípravku Triumeq ve
formě dispergovatelných tablet s potravou s vysokým obsahem tuku se plazmatické Cmax snížily u
dolutegraviru nebyly jídlem ovlivněny. Tyto výsledky ukazují, že Triumeq ve formě dispergovatelných tablet lze užívat
s jídlem i nalačno.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru Studie s intravenózně podávaným abakavirem a lamivudinem stanovily průměrný zdánlivý distribuční objem
0,8, resp. 1,3 l/kg.
Na základě údajů in vitro se dolutegravir vysoce dolutegraviru na bílkoviny v plazmě nebyla závislá na koncentraci dolutegraviru. Celkové poměry
koncentrace radioaktivity v krvi a plazmě spojené s léčivým přípravkem byly mezi 0,441 a 0,535, což
ukazuje na minimální spojení radioaktivity s buněčnými složkami krve. Volná frakce dolutegraviru v plazmě
se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Studie vazby na bílkoviny in vitro ukazují, že abakavir se v terapeutických
koncentracích váže na bílkoviny v lidské plazmě málo až středně terapeutického dávkování vykazuje lineární farmakokinetiku a in vitro omezenou vazbu na bílkoviny
v lidské plazmě
Dolutegravir, abakavir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku
U 13 dosud neléčených pacientů dostávajících stabilní režim dolutegraviru a abakaviru/lamivudinu byly
koncentrace dolutegraviru v CSF přibližně 18 ng/ml než IC50vrcholových koncentrací 0,08 μg/ml nebo 0,26 μmol jsou u abakaviru 9násobně vyšší než IC50, je-li abakavir
podáván v dávce 600 mg dvakrát denně. Průměrný poměr CSF/koncentrace lamivudinu v séru byl za 4 hodiny po perorálním podání přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu a jeho vztah ke
klinické účinnosti nejsou známy.
Dolutegravir je přítomen v ženském i mužském genitálu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni
a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla
% a v rektální tkáni 17 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s minimálním přispěním komponent
CYP3A sloučeninou cirkulující v plazmě; renální eliminace nezměněné léčivé látky je nízká tři procenta celkové perorální dávky se vyloučí nezměněna stolicí. Není známo, zda je to úplně nebo částečně
způsobeno neabsorbováním léčivé látky nebo biliární exkrecí glukuronidového konjugátu, který může být ve
střevním luminu dále degradován na formu mateřské sloučeniny. Třicet dvě procenta celkové perorální
dávky se vyloučí močí buď jako glukuronid dolutegraviru N-dealkylací dávky
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s tím, že přibližně 2 % podané dávky se vyloučí ledvinami
jako nezměněná sloučenina. Primární cestou metabolismu u člověka jsou působení alkoholdehydrogenázy
a glukuronidace, pomocí nichž vzniknou 5’-karboxylová kyselina a 5’-glukuronid odpovídající asi 66 %
podané dávky. Tyto metabolity se vylučují močí.
Metabolismus lamivudinu tvoří malou část eliminace. Lamivudin je vylučován převážně renální exkrecí
v nezměněném stavu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je nízká vzhledem
k malému rozsahu metabolismu v játrech
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou nebo vykázal jen slabou inhibici P450 UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, polypeptidů transportujících organické anionty 1BMRP4. Dolutegravir in vitro neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
významných enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT1.
In vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzymy CYP potenciál], viz bod 4BCRP a P-gp nebo MATE2-K. Neočekává se proto, že by abakavir ovlivňoval koncentrace látek v plazmě,
které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Abakavir nebyl významně metabolizován enzymy CYP. In vitro nebyl abakavir substrátem OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4, proto se neočekává, že by léčivé
látky modulující tyto transportéry ovlivňovaly koncentrace abakaviru v plazmě.
In vitro lamivudin neinhiboval ani neindukoval enyzymy CYP a nevykázal žádnou nebo jen slabou inhibici OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 nebo
MATE2-K. Neočekává se proto, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých látek v plazmě, které jsou
substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Zdánlivá perorální clearance infikovaných HIV přibližně 1 l/hodina na základě analýzy farmakokinetiky v populaci.
Průměrný poločas abakaviru je 1,5 hodiny. Geometrický průměrný terminální poločas intracelulární
sloučeniny karbovir-trifosfátu dávkách abakaviru 300 mg dvakrát denně nedochází k významné akumulaci abakaviru. Eliminace abakaviru
je zprostředkována metabolismem v játrech s následnou exkrecí metabolitů primárně do moči. Metabolity
a nezměněný abakavir tvoří v moči přibližně 83 % podané dávky abakaviru. Zbytek je vyloučen stolicí.
Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin 300 mg
jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP 16 až 19 hodin. Průměrná systémová
clearance lamivudinu je přibližně 0,32 L/hod/kg, jedná se převážně o renální clearance transportního systému organických kationtů. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že
eliminace lamivudinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. U pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je
nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s rozpětím dávek se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii HIV-1 RNA od výchozího stavu do 11. dne 2,5 log10 u 50mg dávky. Tato virová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala po 3 až 4 dny po poslední dávce.
Intracelulární farmakokinetika
Geometrický průměr terminálního intracelulárního poločasu karboviru-TP v rovnovážném stavu byl
20,6 hodiny ve srovnání s geometrickým průměrem plazmatického poločasu abakaviru 2,6 hodiny.
Terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP byl prodloužen na 16–19 hodin, což podporuje dávkování
ABC a 3TC jednou denně.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Dolutegravir je primárně metabolizován a eliminován játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater s 8 zdravými dobrovolníky. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater byl ve srovnání se zdravými dobrovolníky pozorován 1,5 až 2násobný
vzestup expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky považována za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru
nebyl studován.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika abakaviru byla studována u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater že došlo k průměrnému vzestupu AUC abakaviru 1,89násobně 1,58násobně vzhledem k významné variabilitě expozic abakaviru.
Údaje získané od pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu
není poruchou funkce jater významně ovlivněna.
Na základě údajů získaných pro abakavir se Triumeq nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Renální clearance nezměněné léčivé látky je u dolutegraviru minimální cestou eliminace. Studie
farmakokinetiky byla u dolutegraviru provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin ˂ 30 ml/min˂ 30 ml/minu pacientů na dialýze, i když se rozdíly v expozici neočekávají.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s přibližně 2 % abakaviru vyloučenými beze změny do moči.
Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin je podobná farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí ledvin.
Studie s lamivudinem ukazují, že koncentrace v plazmě zvýšeny vzhledem ke snížené clearance.
Na základě údajů získaných pro lamivudin se užívání přípravku Triumeq ve formě dispergovatelných tablet
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu ˂ 50 ml/min
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajů od dospělých pacientů infikovaných
HIV-1 ukázala, že věk neměl klinicky významný účinek na expozice dolutegraviru.
Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu u osob starších 65 let jsou omezené.
infikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou probíhajících studiích
u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností nejméně 14 kg byla srovnatelná
s hodnotami u dospělých po podávání 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrná hodnota
Cmax je vyšší u pediatrických pacientů, avšak zvýšení není považováno za klinicky významné, protože
bezpečnostní profil byl podobný u pediatrických i dospělých pacientů.
U abakaviru a lamivudinu jsou k dispozici farmakokinetická data u dětí a dospívajících, kteří dostávali
doporučené režimy dávkování perorálního roztoku a tablet. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné
s parametry hlášenými u dospělých. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 14 kg až méně než 25 kg
jsou při doporučeném dávkování předpokládané expozice u dispergovatelných tablet Triumeq v rozmezí předpokládané expozice jednotlivých složek na základě
populačních farmakokinetických modelů a simulací.
Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky
Není prokázáno, že obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky mění
farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze používající
farmakogenomové vzorky získané v klinických studiích u zdravých dobrovolníků měli jedinci s UGT1Adolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.
Neexistuje důkaz, že by kvůli vlivu pohlaví na farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Rasa
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po podání jedné perorální dávky Japoncům se jeví podobně parametrům
pozorovaným u západních farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Současná infekce hepatitidou B nebo C
Farmakokinetické analýzy v populaci ukazují, že současná nákaza virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. U jedinců současně infikovaných virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje
Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na zvířata
s výjimkou in vivo negativního mikronukleárního testu u potkanů, který hodnotil vliv kombinace abakaviru
a lamivudinu.
Mutagenita a kancerogenita
Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testu na bakteriích a savčích buněčných
kulturách a in vivo mikronukleárního testu na hlodavcích.
Ani abakavir ani lamivudin nebyly mutagenní v bakteriálních testech, ale konzistentně s jinými
nukleosidovými analogy inhibují replikaci buněčné DNA v in vitro savčích testech jako je stanovení myšího
lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleového testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci u potkanů byly
negativní.
Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu v in vivo studiích. Abakavir ve vysokých testovaných
koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.
Kancerogenní potenciál kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Dolutegravir
nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích u myší a potkanů. Perorálně podávaný lamivudin
v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na
kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních
a nonmaligních tumorů. U obou druhů se vyskytly maligní nádory na předkožce glans penis samečků
a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři,
lymfatických uzlinách a v podkoží.
Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru 330 mg/kg/den myším
a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg.
Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku
expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tyto údaje naznačují,
že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u člověka.
Toxicita po opakovaném podávání
Vliv prodloužené denní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen ve studiích toxicity
s opakovanými perorálními dávkami u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální intolerance nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které
odpovídaly systémové expozici přibližně 38, resp. 1,5násobku 50mg klinické expozice u člověka stanovené
na základě AUC. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální lokálním podáním léčivého přípravku, vhodnými determinanty bezpečnosti pokrývajícími tuto toxicitu jsou
mg/kg nebo mg/m2. GI intolerance u opic se vyskytla při 30násobku ekvivalentní dávky u člověka v mg/kg
klinickou dávku 50 mg.
U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by
abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla také pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani
indukce metabolismu jiných v játrech metabolizovaných léčivých přípravků.
Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání abakaviru po
dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se 7 až 21násobkem předpokládané systémové expozice
u člověka. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.
Reprodukční toxikologie
Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru placentou.
Perorální podání dolutegraviru březím potkanům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 17. dni březosti
nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu založené na AUC, je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem
Perorální podání dolutegraviru březím králíkům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 18. dni březosti
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem000 mg/kg s abakavirem a lamivudinem
Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových
expozicích srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí projevil vzestup časné
embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.
U abakaviru byla zjištěna embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Tyto nálezy
zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných
intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr
o teratogenním potenciálu abakaviru.
Studie fertility u potkanů prokázaly, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Draselná sůl acesulfamu
Krospovidon
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu
Natrium-stearyl-fumarát
Krémové jahodové aroma Sukralóza
Potahová vrstva tablety
Žlutý oxid železitý Makrogol
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné lahvičky z bílého HDPE bezpečnostním uzávěrem s indukční těsnicí polyethylenem potaženou vložkou garantující neporušenost
obalu.
Jedna lahvička obsahuje 90 dispergovatelných tablet a vysoušedlo.
Součástí balení je plastová dávkovací odměrka s vyznačenými ryskami vždy po 5 ml od 15 ml do 40 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Dispergovatelné tablety je třeba rozpustit v pitné vodě. Tabletu/tablety je před spolknutím třeba nechat zcela
rozpustit ve 20 ml pitné vody a podat do 30 minut od přípravy
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. září Datum posledního prodloužení registrace: 20. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Potahované tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, Španělsko
nebo
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
Ul.Grunwaldzka 60-322 Poznan
Polsko
Dispergovatelné tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, 3
Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, 09400
Španělsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Vícečetné balení: 90
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
UPOZORNĚNÍ! V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému
lékaři.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakavir-sulfátu
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Dispergovatelná tableta
90 dispergovatelných tablet
Toto balení obsahuje dávkovací odměrku.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ!
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 5 mg:60 mg:30 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakavir-sulfátu
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Dispergovatelná tableta
90 dispergovatelných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Udržujte lahvičku pevně uzavřenou.
Neodstraňujte vysoušedlo.
Vysoušedlo nepolykejte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
KARTA PACIENTA PRO POTAHOVANÉ TABLETY A DISPERGOVATELNÉ TABLETY
TRIUMEQ
1. STRANA
DŮLEŽITÉ – KARTA PACIENTA
Triumeq Mějte tuto kartu stále u sebe
Jelikož Triumeq obsahuje abakavir, může se u některých pacientů, kteří ho užívají, vyvinout hypersenzitivní
reakce ohrozit na životě.
NEPRODLENĚ ZAVOLEJTE SVÉMU LÉKAŘI a zeptejte se ho, zda máte přestat užívat přípravek
Triumeq, pokud by se:
12- horečka,
- dušnost - pocit na zvracení nebo zvracení nebo průjem nebo bolest břicha,
- silná únava nebo bolestivost nebo celkový pocit nemoci.
Jestliže jste v minulosti kvůli takové reakci přestalTriumeq nebo jakýkoli léčivý přípravek obsahující abakavir už NIKDY ZNOVU UŽÍT, protože by u Vás
mohlo během několika hodin dojít k poklesu krevního tlaku ohrožujícímu život nebo k úmrtí.
2. STRANA
Domníváte-li se, že máte hypersenzitivní reakci na přípravek Triumeq, vyhledejte neprodleně svého lékaře.
Na následujícím řádku vyplňte jméno a telefon svého lékaře.
Lékař:........................................ Telefon:..................................
Není-li lékař k zastižení, musíte si neodkladně vyžádat radu jiného lékaře oddělení nejbližší nemocnice
Pro všeobecné informace o přípravku Triumeq kontaktujte:
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abacavir/lamivudin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq užívat
3. Jak se Triumeq užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Triumeq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
Triumeq je léčivý přípravek, který obsahuje 3 léčivé látky užívané k léčbě infekce HIV: abakavir, lamivudin
a dolutegravir. Abakavir a lamivudin patří do skupiny antiretrovirotik zvané nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy
Triumeq se užívá k léčbě infekce HIV a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg.
Před předepsáním přípravku Triumeq Vás lékař pošle na vyšetření, kterým se zjistí, zda jste nosičem
speciálního typu genu, který se jmenuje HLA-B*5701. Triumeq nemají užívat pacienti, u nichž je známo, že
jsou nositeli genu HLA-B*5701. Pacienti s tímto genem mají při užívání přípravku Triumeq vysoké riziko
vývoje závažné hypersenzitivní
Triumeq nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž
zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti
infekci.
Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Triumeq stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost
Vaší léčby.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq užívat
Neužívejte Triumeq
− jestliže jste alergickýnebo lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku Pozorně si přečtěte všechny informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4.
− jestliže užíváte léčivý přípravek obsahující fampridin k léčbě roztroušené sklerózy→ Pokud se domníváte, že se Vás cokoli z tohoto týká, poraďte se s lékařem.
Upozornění a opatření
DŮLEŽITÉ – hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou
reakci známou jako hypersenzitivní reakce. Pokud jste prodělalznovu užívat abakavir nebo přípravky obsahující abakavir, může to být život ohrožující.
Musíte si pečlivě přečíst všechny informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ v bodu 4.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
U některých pacientů užívajících Triumeq nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce
virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků než u jiných. Musíte si být vědomzvýšeného rizika, pokud:
− Trpíte středně závažným nebo závažným onemocněním jater.
− Trpíte onemocněním jater, včetně hepatitidy B nebo C hepatitidou B, nepřestávejte Triumeq užívat bez porady s lékařem, neboť existuje možnost opětného
vzplanutí hepatitidy.
− Máte problémy s ledvinami.
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká dříve, než začnete Triumeq
užívat. Je možné, že budete muset během užívání tohoto přípravku častěji navštěvovat lékaře za
účelem kontroly Vašeho zdravotního stavu a podstupovat vyšetření zahrnující krevní testy. Více
informací viz bod 4.
Hypersenzitivní reakce na abakavir
I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce alergická reakce→ Přečtěte si pečlivě informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4 této příbalové informace.
Riziko srdečního infarktu
Možnost, že podávání abakaviru zvyšuje riziko výskytu srdečního infarktu, nelze vyloučit.
→ Informujte svého lékaře, jestliže máte potíže se srdcem, kouříte nebo trpíte onemocněním, které
zvyšuje riziko srdečního onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes přípravku Triumeq nepřerušujte, pokud Vám to lékař nedoporučí.
Sledujte důležité příznaky
U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která
mohou být závažná. Ta zahrnují:
− příznaky infekce a zánětu,
− bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je zapotřebí, abyste bylléčby přípravkem Triumeq věnovat pozornost.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce
HIV“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti
Tento léčivý přípravek není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, protože dávky jednotlivých
složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit jejich tělesné hmotnosti.
Další léčivé přípravky a Triumeq
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalbudete užívat.
Neužívejte přípravek Triumeq s následujícími léčivými přípravky:
• fampridin
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Triumeq účinkuje, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost
nežádoucích účinků. Triumeq může také ovlivnit, jak účinkují některé jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte jakýkoli z léčivých přípravků uvedených v následujícím seznamu:
− Metformin, k léčbě diabetu − Léčivé přípravky zvané antacida, k léčbě špatného zažívání nebo pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití bod 3− Doplňky nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík. Užíváte-li Triumeq spolu
s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte doplňky stravy nebo
multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq
a alespoň 2 hodiny po jeho užití − Emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir, užívané k léčbě infekce HIV.
− Léčivé přípravky laktitol nebo maltitol− Jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, které se užívají k léčbě infekce HIV nebo infekce
hepatitidou B − Kladribin, užívaný k léčbě tzv. vlasatobuněčné leukemie.
− Rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − Trimethoprim/sulfamethoxazol, antibiotikum užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− Fenytoin a fenobarbital, užívané k léčbě epilepsie.
− Oxkarbazepin a karbamazepin, užívané k léčbě epilepsie a bipolární poruchy.
− Třezalka tečkovaná − Methadon, užívaný jako náhrada heroinu. Abakavir zvyšuje míru vylučování methadonu z těla.
Užíváte-li methadon, budou u Vás pravidelně sledovány abstinenční příznaky. Možná bude třeba
změnit dávku methadonu.
− Riocigvát, pro léčbu vysokého krevního tlaku v cévách srdce do plic. Váš lékař může dle potřeby snížit Vaši dávku riocigvátu, protože abakavir může
zvyšovat hladinu riocigvátu v krvi.
→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte cokoli z výše uvedeného. Lékař může
rozhodnout o úpravě dávky nebo o potřebě dalších kontrol.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
→ poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat, o rizicích a přínosech
užívání přípravku Triumeq.
Užívání přípravku Triumeq v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může zvýšit
riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida
Pokud byste během užívání přípravku Triumeq mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Přípravek Triumeq nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás
i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.
Malé množství složek přípravku Triumeq může také přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Triumeq může způsobovat závratě a mít další nežádoucí účinky, které snižují Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýnení ovlivněna.
Triumeq obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se Triumeq užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
− Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně.
Spolkněte tabletu a zapijte ji tekutinou. Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Použití u dětí a dospívajících
Děti a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 25 kg mohou užívat dávku pro dospělé, tj. jednu tabletu
jednou denně.
Pokud je Vaše tělesná hmotnost nižší než 25 kg, nemůžete užívat potahované tablety Triumeq, protože dávky
jednotlivých složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám musí
předepsat dispergovatelné tablety Triumeq nebo jednotlivé složky samostatně.
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet. Potahované a dispergovatelné
tablety nejsou totožné. Potahované a dispergovatelné tablety proto nezaměňujte bez předchozí konzultace
s lékařem.
Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití. Další
léčivé přípravky, které snižují kyselost, jako je ranitidin a omeprazol, lze užívat v tutéž dobu jako Triumeq.
→ Poraďte se s lékařem o užívání antacid spolu s přípravkem Triumeq.
Užíváte-li Triumeq spolu s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte
doplňky stravy nebo multivitaminy obsahujcí vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím
přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem o užívání doplňků stravy nebo multivitaminů obsahujících vápník, železo nebo
hořčík spolu s přípravkem Triumeq.
Jestliže jste užilUžijete-li příliš mnoho tablet přípravku Triumeq, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Je-li to
možné, ukažte jim balení přípravku Triumeq.
Jestliže jste zapomnělVynecháte-li dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však následující dávka plánována během 4 hodin,
vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklém čase. Poté pokračujte v léčbě jako dříve.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJestliže jste z jakéhokoli důvodu přestalúčinky nebo máte další onemocnění:
Poraďte se s lékařem před novým zahájením užívání. Lékař zkontroluje, zda Vaše příznaky byly
spojeny s hypersenzitivní reakcí. Pokud si lékař myslí, že mohly souviset s hypersenzitivní reakcí,
bude Vám řečeno, že již nikdy nesmíte užívat Triumeq ani žádný jiný léčivý přípravek
s obsahem abakaviru nebo dolutegraviru. Je důležité, abyste se touto radou řídilDoporučí-li Vám lékař, že můžete Triumeq znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky užilv prostředí, kde bude v případě potřeby rychle dostupná lékařská péče.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, ačkoli se nemusí vyskytnout
u každého.
Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem
Triumeq nebo jinými léčivými přípravky, které souběžně užíváte, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto
je velmi důležité, abyste informoval
Abakavir může způsobit hypersenzitivní reakci jsou nositeli zvláštního typu genu nazývaného HLA-B*5701. I u pacientů, kteří nemají gen
HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce popsaná v této příbalové informaci pod
názvem „Hypersenzitivní reakce“. Je velmi důležité, abyste si informaci o této závažné reakci
přečetl
Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Triumeq shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby
infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetlmožné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.
Hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou reakci
zvanou hypersenzitivní reakce.
Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir.
Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí?
U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Triumeq, se může rozvinout hypersenzitivní reakce, která
může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Triumeq pokračuje.
Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud máte gen HLA-B*5701 objevit, i když tento gen nemátetohoto genu testován
Jaké jsou příznaky?
Nejčastějšími příznaky jsou:
horečka Dalšími častými příznaky jsou:
pocit na zvracení
Další příznaky zahrnují:
bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek
Kdy se tyto reakce objeví?
Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Triumeq, obvykle se však
objeví v prvních 6 týdnech užívání.
Neprodleně zavolejte svého lékaře:
12− horečka,
− dušnost − pocit na zvracení nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,
− silná únava nebo bolesti nebo celkový pocit nemoci.
Lékař Vám může doporučit, abyste přestal
Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalléčivý přípravek obsahující abakavir UŽ NIKDY ZNOVU UŽÍT. Pokud to uděláte, během hodin by
u Vás mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až k úmrtí. Nikdy také nesmíte
začít znovu užívat přípravky s obsahem dolutegraviru.
Pokud jste v minulosti z jakéhokoli důvodu přestalv domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění,
poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete Triumeq užívat. Lékař zkontroluje, zda Vaše
příznaky měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset,
budete poučenabakavir užít. Můžete být také poučendolutegraviru. Je důležité tato doporučení dodržovat.
Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru,
ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na kartě pacienta.
Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli
příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky.
Pokud lékař usoudí, že můžete Triumeq znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto
přípravku užil
Jste-li na Triumeq hypersenzitivní, vraťte všechny své nevyužívané tablety přípravku Triumeq do lékárny
k likvidaci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
− bolest hlavy,
− průjem,
− pocit na zvracení,
− obtíže se spánkem − nedostatek energie
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
− hypersenzitivní reakce − ztráta chuti k jídlu,
− vyrážka,
− svědění,
− zvracení,
− bolest břicha,
− špatný pocit v břiše,
− zvýšení tělesné hmotnosti,
− zažívací obtíže,
− plynatost,
− závratě,
− nenormální sny,
− noční můry,
− deprese − úzkost,
− únava,
− ospalost,
− horečka − kašel,
− podrážděný nos nebo výtok z nosu,
− vypadávání vlasů,
− bolest svalů a nepříjemné pocity,
− bolest kloubů,
− pocit slabosti,
− celkový pocit nemoci.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
− zánět jater − sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování mentální problémy− záchvat paniky.
Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− snížený počet buněk účastnících se srážení krve − nízký počet červených krvinek − zvýšená hladina cukru − zvýšení triacylglycerolů
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
− zánět slinivky břišní − rozpad svalové tkáně,
− selhání jater moč− sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy další psychické problémy uvedené výše
Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny bilirubinu v krvi − zvýšení enzymu zvaného amyláza.
Velmi vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 000 osob:
− necitlivost, brnění kůže − pocit slabosti v končetinách,
− kožní vyrážka, která může mít podobu puchýřů a vypadat jako malé terčíky obklopená bledší plochou s tmavým kruhem po okraji− rozsáhlá kožní vyrážka s puchýři a olupující se kůží, obzvláště v okolí úst, nosu, očí a pohlavních
orgánů k olupování kůže na více než 30 % tělesného povrchu − laktátová acidóza
Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky aplazie červené krevní řady
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři. To zahrnuje i nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Kombinovaná léčba, jako je Triumeq, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit
v průběhu léčby infekce virem HIV.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí virem HIV nebo AIDS mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší
pravděpodobností vyvinout závažné infekce zahájením léčby nerozeznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby se imunitní systém stává
silnějším a může začít proti infekcím bojovat, což může způsobit příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky
obvykle zahrnují horečku a něco z následujícího:
− bolest hlavy,
− bolest žaludku,
− obtíže s dýcháním,
Ve vzácných případech, kdy imunitní systém zesílí, může také napadnout zdravou tělní tkáň poruchyPříznaky zahrnují:
− palpitace − hyperaktivitu − slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.
Pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky infekce a zánětu nebo pokud zaznamenáte některý z výše
uvedených příznaků,
→ sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léčivé přípravky proti infekci dříve, než se poradíte
se svým lékařem.
Bolesti kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění
nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního
zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
− pokud užívají kombinovanou léčbu již po delší dobu,
− pokud rovněž užívají protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy,
− pokud konzumují alkohol,
− pokud je jejich imunitní systém velmi slabý,
− pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy jsou:
− ztuhlost kloubů,
− bolesti − pohybové obtíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,
→ sdělte to svému lékaři.
Hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se samotnou léčbou HIV.
Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Triumeq uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku pevně
uzavřenu. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Triumeq obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir, abakavir a lamivudinu Jedna tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru
- Dalšími složkami jsou mannitol karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý,
makrogol, mastek, černý oxid železitý, červený oxid železitý.
- Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Jak Triumeq vypadá a co obsahuje toto balení
Triumeq potahované tablety jsou nachové bikonvexní oválné tablety s vyraženým „572 Trı“ na jedné straně.
Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách obsahujících 30 tablet.
Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte vysoušedlo v lahvičce,
neodstraňujte jej.
Je také dostupné vícečetné balení obsahující 90 potahovaných tablet tabletáchNa trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko
NEBO
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Ul.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek podávat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně dítěti, o něž pečujete. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako dítě, o něž pečujete.
- Pokud se u dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq podávat
3. Jak se Triumeq užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Triumeq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Podrobný návod k použití
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
Triumeq je léčivý přípravek, který obsahuje 3 léčivé látky užívané k léčbě infekce HIV: abakavir, lamivudin
a dolutegravir. Abakavir a lamivudin patří do skupiny antiretrovirotik zvané nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy
Triumeq se užívá k léčbě infekce HIV alespoň 14 kg a méně než 25 kg.
Před předepsáním přípravku Triumeq dítěti, o něž pečujete, je lékař pošle na vyšetření, kterým se zjistí, zda
je nosičem speciálního typu genu, který se jmenuje HLA-B*5701. Triumeq nemají užívat pacienti, u nichž je
známo, že jsou nositeli genu HLA-B*5701. Pacienti s tímto genem mají při užívání přípravku Triumeq
vysoké riziko vývoje závažné hypersenzitivní
Triumeq nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž
zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti
infekci.
Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Triumeq stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost
léčby Vašeho dítěte.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq podávat
Nepodávejte Triumeq
− jestliže je dítě, o něž pečujete, alergické na dolutegravir, abakavir obsahující abakavirv bodě 6Pozorně si přečtěte všechny informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4.
− jestliže dítě, o něž pečujete, užívá léčivý přípravek obsahující fampridin dalfampridin; používá se k léčbě roztroušené sklerózy→ Pokud se domníváte, že se cokoli z tohoto týká Vašeho dítěte, poraďte se s lékařem.
Upozornění a opatření
DŮLEŽITÉ – hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou
reakci známou jako hypersenzitivní reakce. Pokud dítě, o něž pečujete, prodělalo hypersenzitivní reakci,
nesmí nikdy znovu užívat abakavir nebo přípravky obsahující abakavir, může to být život ohrožující.
Musíte si pečlivě přečíst všechny informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ v bodu 4.
Balení přípravku Triumeq obsahuje7, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene hypersenzitivitu.
Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
U některých pacientů užívajících Triumeq nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce
virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků než u jiných. Musíte si být vědomzvýšeného rizika, pokud:
− dítě, o něž pečujete, trpí středně závažným nebo závažným onemocněním jater.
− dítě, o něž pečujete, trpí onemocněním jater, včetně hepatitidy B nebo C nebo Cs lékařem, neboť existuje možnost opětného vzplanutí hepatitidy.
− dítě, o něž pečujete, má problémy s ledvinami.
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, dříve, než začnete
Triumeq podávat. Je možné, že budete muset během podávání tohoto přípravku častěji navštěvovat
lékaře za účelem kontroly zdravotního stavu Vašeho dítěte a podstupovat s ním vyšetření zahrnující
krevní testy. Více informací viz bod 4.
Hypersenzitivní reakce na abakavir
I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce alergická reakce→ Přečtěte si pečlivě informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4 této příbalové informace.
Riziko srdečního infarktu
Možnost, že podávání abakaviru zvyšuje riziko výskytu srdečního infarktu, nelze vyloučit.
→ Informujte svého lékaře, jestliže má dítě, o něž pečujete, potíže se srdcem, kouří nebo trpí
onemocněním, které zvyšuje riziko srdečního onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes
Sledujte důležité příznaky
U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která
mohou být závažná. Ta zahrnují:
− příznaky infekce a zánětu,
− bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je zapotřebí, abyste bylléčby přípravkem Triumeq věnovat pozornost.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce
HIV“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti
Tento léčivý přípravek není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 14 kg, neboť dávky jednotlivých
složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit jejich tělesné hmotnosti.
Je nutné dodržovat plánované návštěvy dítěte u lékaře v bodě 3
Další léčivé přípravky a Triumeq
Informujte svého lékaře o všech lécích, které dítě, o něž pečujete, užívá, které v nedávné době užívalo nebo
které možná bude užívat.
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Triumeq účinkuje, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost
nežádoucích účinků. Triumeq může také ovlivnit, jak účinkují některé jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte jakýkoli z léčivých přípravků uvedených v následujícím seznamu:
− Metformin, k léčbě diabetu − Léčivé přípravky zvané antacida, k léčbě špatného zažívání nebo pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití bod 3− Doplňky nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík. Užíváte-li Triumeq spolu
s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte doplňky stravy nebo
multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq
a alespoň 2 hodiny po jeho užití − Emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir, užívané k léčbě infekce HIV.
− Léčivé přípravky laktitol nebo maltitol− Jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, které se užívají k léčbě infekce HIV nebo infekce
hepatitidou B − Kladribin, užívaný k léčbě tzv. vlasatobuněčné leukemie.
− Rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − Trimethoprim/sulfamethoxazol, antibiotikum užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− Fenytoin a fenobarbital, užívané k léčbě epilepsie.
− Oxkarbazepin a karbamazepin, užívané k léčbě epilepsie a bipolární poruchy.
− Třezalka tečkovaná − Methadon, užívaný jako náhrada heroinu. Abakavir zvyšuje míru vylučování methadonu z těla.
Užíváte-li methadon, budou u Vás pravidelně sledovány abstinenční příznaky. Možná bude třeba
změnit dávku methadonu.
→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud dítě, o něž pečujete, užívá cokoli z výše uvedeného.
Lékař může rozhodnout o úpravě dávky nebo o potřebě dalších kontrol.
Těhotenství
Pacientky, které jsou těhotné, domnívají se, že mohou být těhotné, nebo plánují otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Triumeq.
Užívání přípravku Triumeq v době otěhotnění nebo během prvních šesti týdnů těhotenství může zvýšit riziko
určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida
Pacientky, které by během užívání přípravku Triumeq mohly otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Přípravek Triumeq nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás
i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.
Malé množství složek přípravku Triumeq může také přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Triumeq může způsobovat závratě a mít další nežádoucí účinky, které snižují Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýnení ovlivněna.
Triumeq obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se Triumeq podává
Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistýnebo lékárníkem.
O správné dávce přípravku Triumeq pro dítě, o něž pečujete, rozhodne Váš lékař v závislosti na tělesné
hmotnosti dítěte.
Je-li tělesná hmotnost dítěte, o něž pečujete, nižší než 14 kg, není pro ně Triumeq vhodný, neboť není
známo, zda je pro ně přípravek Triumeq bezpečný a účinný. Váš lékař musí Vašemu dítěti předepsat
jednotlivé složky samostatně.
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Dispergovatelné tablety je třeba rozpustit v pitné vodě. Tablety je před spolknutím třeba nechat zcela
rozpustit. Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
Dávka přípravku Triumeq u dětí musí být upravována s rostoucí tělesnou hmotností.
→ Proto je důležité, aby byly dodržovány plánované návštěvy dětí u lékaře.
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet. Potahované a dispergovatelné
tablety nejsou totožné. Potahované a dispergovatelné tablety proto nezaměňujte bez předchozí konzultace
s lékařem.
Nepodávejte antacidum během 6 hodin před podáním přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho
podání. Další léčivé přípravky, které snižují kyselost, jako je ranitidin a omeprazol, lze užívat v tutéž dobu
jako Triumeq.
→ Poraďte se s lékařem o užívání antacid spolu s přípravkem Triumeq.
Podáváte-li Triumeq spolu s jídlem, můžete podávat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík v tutéž dobu jako Triumeq. Nepodáváte-li Triumeq spolu s jídlem,
nepodávejte doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před
podáním přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho podání.
→ Poraďte se s lékařem o užívání doplňků stravy nebo multivitaminů obsahujících vápník, železo nebo
hořčík spolu s přípravkem Triumeq.
Jestliže jste podalPodáte-li příliš mnoho dispergovatelných tablet přípravku Triumeq, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Triumeq.
Jestliže jste zapomnělVynecháte-li dávku, podejte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však následující dávka plánována během
hodin, vynechejte zmeškanou dávku a podejte následující dávku v obvyklém čase. Poté pokračujte v léčbě
jako dříve.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJestliže jste z jakéhokoli důvodu přestalmá nežádoucí účinky nebo má další onemocnění:
Poraďte se s lékařem před novým zahájením podávání. Lékař zkontroluje, zda příznaky Vašeho
dítěte byly spojeny s hypersenzitivní reakcí. Pokud si lékař myslí, že mohly souviset s hypersenzitivní
reakcí, bude Vám řečeno, že již nikdy nesmíte dítěti podávat Triumeq ani žádný jiný léčivý
přípravek s obsahem abakaviru nebo dolutegraviru. Je důležité, abyste se touto radou řídilDoporučí-li Vám lékař, že můžete Triumeq znovu začít podávat, může Vás požádat, abyste první dávky
podal
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, ačkoli se nemusí vyskytnout
u každého.
Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem
Triumeq nebo jinými léčivými přípravky, které Vaše dítě souběžně užívá, nebo vlastním onemocněním HIV.
Proto je velmi důležité, abyste informovalVašeho dítěte.
Abakavir může způsobit hypersenzitivní reakci jsou nositeli zvláštního typu genu nazývaného HLA-B*5701. I u pacientů, kteří nemají gen
HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce popsaná v této příbalové informaci pod
názvem „Hypersenzitivní reakce“. Je velmi důležité, abyste si informaci o této závažné reakci
přečetl
Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Triumeq shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby
infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetlmožné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.
Hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou reakci
zvanou hypersenzitivní reakce.
Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir.
Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí?
U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Triumeq, se může rozvinout hypersenzitivní reakce, která
může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Triumeq pokračuje.
Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud má Vaše dítě gen HLA-B*5701 může objevit, i když tento gen nemápečujete, na přítomnost tohoto genu testováno. Pokud víte, že tento typ genu má, informujte o tom svého
lékaře.
Jaké jsou příznaky?
Nejčastějšími příznaky jsou:
horečka Dalšími častými příznaky jsou:
pocit na zvracení
Další příznaky zahrnují:
bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek
Kdy se tyto reakce objeví?
Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Triumeq, obvykle se však
objeví v prvních 6 týdnech užívání.
Neprodleně zavolejte svého lékaře:
12skupin:
− horečka,
− dušnost − pocit na zvracení nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,
− silná únava nebo bolesti nebo celkový pocit nemoci.
Lékař Vám může doporučit, abyste přestal
Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalTriumeq ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující abakavir UŽ NIKDY ZNOVU PODAT. Pokud to
uděláte, během hodin by u něj mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až
k úmrtí. Nikdy také nesmíte začít znovu podávat přípravky s obsahem dolutegraviru.
Pokud Vaše dítě v minulosti z jakéhokoli důvodu přestalo užívat Triumeq – zejména pokud jste ukončilpodávání v domnění, že má nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění:
poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete Triumeq užívat. Lékař zkontroluje, zda příznaky
Vašeho dítěte měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset,
budete poučenabakavir dítěti podat. Můžete být také poučens obsahem dolutegraviru. Je důležité tato doporučení dodržovat.
Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru,
ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na kartě pacienta.
Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli
příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky.
Pokud lékař usoudí, že můžete Triumeq znovu začít podávat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto
přípravku podalpéče.
Je-li Vaše dítě na Triumeq hypersenzitivní, vraťte všechny nevyužívané tablety přípravku Triumeq do
lékárny k likvidaci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
− bolest hlavy,
− průjem,
− pocit na zvracení,
− obtíže se spánkem − nedostatek energie
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
− hypersenzitivní reakce − ztráta chuti k jídlu,
− vyrážka,
− svědění,
− zvracení,
− bolest břicha,
− špatný pocit v břiše,
− zvýšení tělesné hmotnosti,
− zažívací obtíže,
− plynatost,
− závratě,
− nenormální sny,
− noční můry,
− deprese − úzkost,
− únava,
− ospalost,
− horečka − kašel,
− podrážděný nos nebo výtok z nosu,
− vypadávání vlasů,
− bolest svalů a nepříjemné pocity,
− bolest kloubů,
− pocit slabosti,
− celkový pocit nemoci.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
− zánět jater − sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování mentální problémy− záchvat paniky.
Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− snížený počet buněk účastnících se srážení krve − nízký počet červených krvinek − zvýšená hladina cukru − zvýšení triacylglycerolů
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
− zánět slinivky břišní − rozpad svalové tkáně,
− selhání jater moč− sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy další psychické problémy uvedené výše
Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny bilirubinu v krvi − zvýšení enzymu zvaného amyláza.
Velmi vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 000 osob:
− necitlivost, brnění kůže − pocit slabosti v končetinách,
− kožní vyrážka, která může mít podobu puchýřů a vypadat jako malé terčíky obklopená bledší plochou s tmavým kruhem po okraji− rozsáhlá kožní vyrážka s puchýři a olupující se kůží, obzvláště v okolí úst, nosu, očí a pohlavních
orgánů k olupování kůže na více než 30 % tělesného povrchu − laktátová acidóza
Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky aplazie červené krevní řady
Pokud se u dítěte, o něž pečujete, vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři. To zahrnuje i nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Kombinovaná léčba, jako je Triumeq, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit
v průběhu léčby infekce virem HIV.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí virem HIV nebo AIDS mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší
pravděpodobností vyvinout závažné infekce zahájením léčby nerozeznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby se imunitní systém stává
silnějším a může začít proti infekcím bojovat, což může způsobit příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky
obvykle zahrnují horečku a něco z následujícího:
− bolest hlavy,
− bolest žaludku,
− obtíže s dýcháním,
Ve vzácných případech, kdy imunitní systém zesílí, může také napadnout zdravou tělní tkáň poruchyPříznaky zahrnují:
− palpitace − hyperaktivitu − slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.
Pokud se u Vašeho dítěte objeví jakékoli příznaky infekce a zánětu nebo pokud zaznamenáte některý
z výše uvedených příznaků,
→ sdělte to okamžitě svému lékaři. Nepodávejte další léčivé přípravky proti infekci dříve, než se
poradíte se svým lékařem.
Bolesti kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění
nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního
zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
− pokud užívají kombinovanou léčbu již po delší dobu,
− pokud rovněž užívají protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy,
− pokud konzumují alkohol,
− pokud je jejich imunitní systém velmi slabý,
− pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy jsou:
− ztuhlost kloubů,
− bolesti − pohybové obtíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,
→ sdělte to svému lékaři.
Hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se samotnou léčbou HIV.
Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Triumeq uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Triumeq obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir, abakavir a lamivudin. Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru formě sodné soli dolutegraviru- Dalšími složkami jsou draselná sůl acesulfamu, krospovidon, mannitol celulóza, povidon, silicifikovaná mikrokrystalická celulóza oxid křemičitýsukralóza, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý oxid železitý - Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Jak Triumeq vypadá a co obsahuje toto balení
Dispergovatelné tablety Triumeq jsou žluté bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „SV WTU“ na
jedné straně.
Dispergovatelné tablety jsou dodávány v lahvičkách obsahujících 90 tablet.
Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte vysoušedlo v lahvičce,
neodstraňujte jej.
Součástí balení je dávkovací odměrka.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
7. Podrobný návod k použití
Před podáním dávky přípravku si přečtěte návod kPostupujte podle pokynů, na přípravu použijte čistou pitnou vodu a podejte dávku dítěti.
Důležité informace
Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem.
Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
Zapomenete-li podat dávku léku, podejte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však další dávka plánována během 4 hodin,
vynechejte zmeškanou dávku a podejte následující dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v léčbě jako obvykle.
Nepodávejte dvě dávky současně ani jich nepodávejte více, než předepsal Váš lékař.
Pokud Vaše dítě neužije nebo nezvládne užít celou dávku, obraťte se na svého lékaře.
Pokud podáte příliš velkou dávku léku, okamžitě vyhledejte urgentní lékařskou pomoc.
.
• Lahvičku obsahující 90 tablet.
• Dávkovací odměrku.
• Čistou pitnou vodu.
Dále budete potřebovat:
Balení obsahuje:
Odměrka
Lahvička
.
• Čistou pitnou vodu nalijte do odměrky.
Výše uvedené vodítko pro objem vody uvádí množství vody potřebné pro předepsanou dávku.
Používejte pouze pitnou vodu.
• K přípravě dávky nepoužívejte žádný jiný nápoj ani potravinu.
• Do vody přidejte předepsaný počet tablet.
• Vodu v odměrce promíchávejte jemnými krouživými pohyby po dobu jedné až dvou minut, dokud se
tableta/tablety nerozpustí. Roztok se zakalí. Postupujte opatrně, abyste lék nerozlil• Zkontrolujte, zda je lék připraven. Jestliže v odměrce stále ještě zbývají hrudky tablet, míchejte odměrkou do té
doby, dokud se zcela nerozpustí.
Pokud část léku rozlijete, rozlitou tekutinu setřete.
Zbytek připraveného léku zlikvidujte a připravte novou dávku.
Příprava
2. Příprava léku
Návod pro objem
Počet
tablet
1. Nalití vody
Promíchávejte
krouživými pohyby po
dobu 1 až 2 minut
Objem
vody
20 ml
20 ml
Dávku léku musíte podat do 30 minut od její přípravy. Pokud od její přípravy uplynulo více než 30 minut,
zlikvidujte ji a připravte novou dávku léku.
• Zkontrolujte, zda je dítě ve vzpřímené pozici. Podejte dítěti veškerý připravený lék.
• Do odměrky přidejte dalších nejvýše 15 ml pitné vody, promíchejte a dejte vše dítěti vypít.
• Pokud v odměrce ještě nějaká tekutina zůstane, postup zopakujte, abyste se ujistildávku.
Podávání léku
3. Podání léku
Čištění
• Odměrku umyjte vodou.
• Před přípravou další dávky je třeba odměrku očistit.
Tablety uchovávejte v lahvičce. Udržujte lahvičku dobře uzavřenou.
Lahvička obsahuje nádobku s vysoušedlem, které pomáhá udržovat tablety v suchu. Vysoušedlo nejezte. Vysoušedlo
neodstraňujte.
Uchovávejte všechny léky mimo dosah dětí.
Pokud byly všechny tablety v lahvičce spotřebovány nebo už nejsou potřeba, lahvičku a odměrku zlikvidujte.
Postupujte podle místních předpisů o nakládání s komunálním odpadem.
V dalším balení dostanete novou odměrku.
4. Čištění dávkovacích pomůcek
Informace oInformace o
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Nachová bikonvexní potahovaná oválná tableta o velikosti přibližně 22x 11 mm, s vyraženým „572 Trı“ na
jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Triumeq je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience s tělesnou hmotností alespoň 25 kg
Před zahájením léčby přípravky obsahujícími abakavir je nutno u jakéhokoli pacienta infikovaného HIV, bez
ohledu na jeho rasový původ, provést vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 nemá používat u pacientů, o nichž je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Dospělí, dospívající a děti Doporučená dávka přípravku Triumeq u dospělých, dospívajících a dětí je jedna tableta jednou denně.
Potahované tablety Triumeq se nemají podávat dospělým, dospívajícím ani dětem s tělesnou hmotností nižší
než 25 kg, protože se jedná o tabletu s fixní dávkou, kde nelze dávku snižovat. Dispergovatelné tablety
Triumeq se mají podávat dětem s tělesnou hmotností alespoň 14 kg a méně než 25 kg.
V případě, kdy je indikováno ukončení podávání nebo úprava dávky jedné z léčivých látek, jsou dostupné
léčivé přípravky obsahující samostatně dolutegravir, abakavir nebo lamivudin. V těchto případech se lékař
musí řídit jednotlivými souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
V případě potřeby úpravy dávky vzhledem k lékovým interakcím [např. s rifampicinem, karbamazepinem,
oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem inhibitorů proteázyvhodná samostatná dávka dolutegraviru
Dispergovatelné tablety
Triumeq je k dispozici ve formě dispergovatelných tablet pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 14 kg a
méně než 25 kg. Biologická dostupnost dolutegraviru z potahovaných tablet a dispergovatelných tablet není
srovnatelná; proto se nesmí vzájemně nahrazovat
Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Triumeq, má si ji vzít co nejdříve za předpokladu, že následující
dávka není plánována během 4 hodin. Je-li následující dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou
dávku nemá užít, ale jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o použití dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu dostupné pouze omezené
údaje. Neexistuje však důkaz, že starší pacienti vyžadují jinou dávku než mladší dospělí pacienti bod 5.2snížení funkce ledvin a změna hematologických parametrů.
Porucha funkce ledvin
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min nedoporučuje U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Expozice
lamivudinu se však významně zvyšuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min
Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje Triumeq podávat,
s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
proveditelné
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq u dětí s tělesnou hmotností nižší než 14 kg nebyly stanoveny.V současnosti dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru
organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí mají některé společné znaky, jako jsou horečka a/nebo vyrážka, s dalšími příznaky ukazujícími na
multiorgánové postižení. Klinicky není možné určit, zda jsou HSR u přípravku Triumeq spojeny
s abakavirem nebo dolutegravirem. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u abakaviru; některé
z nich byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR
způsobených abakavirem je významně vyšší u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701.
Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.
Proto je nutno vždy dodržet následující:
- Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.
- Léčba přípravkem Triumeq se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani
u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při
předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.
- Léčbu přípravkem Triumeq je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li
podezření na HSR. Odklad ukončení léčby přípravkem Triumeq po nástupu hypersenzitivity může vést
k okamžité a život ohrožující reakci. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz
a bilirubinu.
- Po ukončení léčby přípravkem Triumeq z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat
Triumeq ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir nebo dolutegravir.
- Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem
může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější
než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.
- Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem a dolutegravirem, je nutno poučit pacienty, aby
zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Triumeq.
Klinický popis HSR
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u ˂ 1 % pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích a byly
charakterizovány vyrážkou, celkovými příznaky a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních
reakcí.
HSR způsobené abakavirem byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly
pozorovány jako součást HSR na abakavir, jsou detailně popsány v bodu 4.8 účinkůk chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění bronchitidu, faryngitiduzhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.
Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu abakavirem kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkůje okamžitě dostupná lékařská péče.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.
Porucha funkce jater
U pacientů se současnou významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq
prokázány. Triumeq se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a mají proto být
pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování
onemocnění jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou existuje
zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravku.
Triumeq obsahuje lamivudin, který je účinný proti hepatitidě B. Abakavir a dolutegravir takový účinek
nemají. Monoterapie lamivudinem se pro léčbu hepatitidy B většinou nepovažuje za dostatečnou, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence viru hepatitidy B. Je-li Triumeq použit současně k léčbě infekce virem
hepatitidy B, je většinou nutné přidání dalšího antivirotika. Je nutno se řídit doporučenými postupy pro
léčbu.
Zastaví-li se podávání přípravku Triumeq pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, doporučuje
se pak pravidelné vyšetření jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu
může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která
může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji
pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci nutno vyhodnotit a v případě potřeby zahájit léčbu. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla na počátku léčby
dolutegravirem pozorována zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických parametrů a také viz bod 4.8
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně
týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou
hematologické poruchy Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem
přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno
působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště
neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu
u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Infarkt myokardu
Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly
prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Údaje z klinických studií ukázaly
omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohly vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují
dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou
potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem infarktu myokardu. Doposud
není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování
přípravku Triumeq je nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání přípravku Triumeq ani žádného jiného antiretrovirového léčivého
přípravku infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce
HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením
těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Triumeq, může dojít k 1,6 až
3,3násobně vyšší expozici lamivudinu k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek
Triumeq s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali
lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem
byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit nicméně k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další
nežádoucí účinky související s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Triumeq, mají být
sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit.
Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku
lamivudinu Triumeq. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Triumeq ukončit
a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.
Léková rezistence
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy nedoporučuje. Je to proto, že
doporučená dávka dolutegraviru je u dospělých pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy 50 mg dvakrát
denně a pro doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí k inhibitorům
integrázy nejsou k dispozici dostatečná data.
Lékové interakce
Doporučená dávka dolutegraviru při podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem,
fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem efavirenzem, nevirapinem nebo tipranavirem/ritonavirem je 50 mg dvakrát denně
Triumeq se nesmí podávat zároveň s antacidy obsahujícími vícemocné kationty. Doporučuje se, aby byl
Triumeq podán 2 hodiny před podáním nebo 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků
Užívá-li se s jídlem, lze Triumeq a doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Triumeq užíván nalačno, doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Triumeq nebo 6 hodin před
ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu
důsledně zvážit snížení dávky metforminu.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Triumeq se nesmí užívat s žádnými jinými léčivými přípravky obsahujícími dolutegravir, abakavir,
lamivudin nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
Pomocné látky
Triumeq obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Triumeq obsahuje dolutegravir, abakavir a lamivudin, a proto se k přípravku Triumeq vztahují všechny
interakce identifikované u těchto jednotlivých látek. Mezi dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem se
neočekávají klinicky významné lékové interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu
Dolutegravir se vylučuje zejména metabolismem zprostředkovaným uridindifosfát glukuronosyltransferázou
a proteinu rezistence ke karcinomu prsu přípravky, které inhibují UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 a/nebo P-gp, může tedy zvýšit
koncentrace dolutegraviru v plazmě. Léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou
snižovat koncentraci dolutegraviru v plazmě a snižovat terapeutický účinek dolutegraviru
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Abakavir je metabolizován UGT rifampicinu, karbamazepinu a fenytoinueliminovaných alkoholdehydrogenázou může změnit expozici abakaviru.
Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální sekrece lamivudinu v moči je zprostředkována OCTa transportéry vylučování léčiv a toxinů těchto transportérů léčivvýznamné základě analýzy zkřížených studií, která naznačila, že dolutegravir nemá vliv na expozici lamivudinu in vivo,
byly podobné jak při současném podávání s dolutegravirem tak bez něj. Lamivudin je také substrátem
transportéru vychytávání v játrech OCT1. Vzhledem k tomu že vylučování játry je minoritním způsobem
clearance lamivudinu, nemají interakce způsobené inhibicí OCT1 pravděpodobně klinický význam.
Ačkoli jsou abakavir a lamivudin in vitro substráty BCRP a P-gp, vzhledem k vysoké absolutní biologické
dostupnosti abakaviru a lamivudinu nebudou mít klinicky významný vliv na koncentrace abakaviru nebo lamivudinu.
Vliv dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
kteréhokoli významnějšího enzymu nebo transportéru, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp bod 5.2
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportéry OCT2 a MATE1. U pacientů bylo in vivo pozorováno
10–14% snížení clearance kreatininu může dolutegravir zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCTa/nebo MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry renálního vstřebávání organických aniontů základě nedostatku účinku na in vivo farmakokinetiku OAT substrátu tenofoviru je in vivo inhibice OATnepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla in vivo studována. Dolutegravir může zvyšovat plazmatické
koncentrace léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.
In vitro prokázal abakavir potenciál inhibovat CYP1A1 a vykazoval omezený potenciál k inhibici
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP3A4. Abakavir byl inhibitorem MATE1; klinické souvislosti
nejsou známy.
In vitro byl lamivudin inhibitorem OCT1 a OCT2; klinické souvislosti nejsou známy.
Stanovené a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 1.
Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem, abakavirem, lamivudinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 1 křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na
konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“studované třídy.
Tabulka 1 Lékové interakce
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Geometrický průměr
změnDoporučení týkající se společného
瀀潤
Antiretrovirotika
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Etravirininhibitorů proteázy/dolutegravir
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔
Etravirin瀀dolutegraviru v plazmě. Doporučená
dávka dolutegraviru je u pacientů
užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy 50 mg dvakrát
denně⸀tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Triumeq,
aby se udržel účinek během současného
podání etravirinu bez potencovaných
inhibitorů proteázy dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod 4.2Lopinavir + ritonavir +
Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Darunavir + ritonavir +
Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Efavirenz/dolutegravir Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontrolyDoporučená dávka dolutegraviru
50 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu,
že Triumeq je tableta s fixní dávkou, je
nutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Triumeq, aby se udržel účinek během
současného podání efavirenzu úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz
bod 4.2一⠀一発桬očekává podobné snížení
expozice jako bylo
pozorováno
u efavirenzu.Současné podávání ssnižovat koncentraci dolutegraviru
v plazmě vzhledem k indukci enzymů,
nebylo však studováno. Vliv nevirapinu
na expozici dolutegraviru je
pravděpodobně podobný nebo nižší než
u efavirenzu. Při současném podávání
s nevirapinem je dávka dolutegraviru
50 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu,
že Triumeq je tableta s fixní dávkou, je
nutno podat dalších 50 mg dolutegraviru
přibližně 12 hodin po podání přípravku
Triumeq, aby se udržel účinek během
současného podání nevirapinu úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz bod
4.2Rilpivirin Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑Není nutná úprava dávky.
Rilpivirin ↔
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Tenofovir
Emtricitabin, didanosin,
stavudin, zidovudin
Dolutegravir ↔
Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Interakce nebyly
studovány.
Při současném podávání přípravku
吀transkriptázy není nutná úprava dávky.
Triumeq se nedoporučuje užívat
v kombinaci s přípravky obsahujícími
emtricitabin, protože jak lamivudin
jsou cytidinová analoga intracelulárních interakcí, viz bod 4.4Inhibitory proteázy
Atazanavir/dolutegravir Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontrolyNení Q X W Q i $ W D ] D Q D Y L U ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↑
Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
Není nutná úprava dávky.
Tipranavir +
Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Tipranavir ↔
Ritonavir ↔
Při současném podávání
摯Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
tipranaviru/ritonaviru dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod
ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
Fosamprenavir ↔
Ritonavir ↔
N R Q F H Q W U D F L R P H ] H Q ê F K I i ] H 1 H Q t Lopinavir +
Cmax ↔ 0 %
C24 ↔ 6 %
Není nutná úprava dávky.
Lopinavir+ritonavir/
abakavir
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Abakavir
AUC ↓Darunavir +
Cmax ↓ 11 %
Cτ ↓ 38 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
1 H Q t Další antivirotika
Daklatasvir/dolutegravir Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Daklatasvir nemění koncentraci
摯významné míře. Dolutegravir nemění
koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Antiinfektiva
吀⠀歯
吀⠀歯⠀ᆭ po 5 dní/300 mg jednotlivá
dávkaInterakce nebyla
Lamivudin:
AUC ↑43 %
Cmax ↑7 %
Trimethoprim:
AUC ↔
Sulfamethoxazol:
AUC ↔
organických kationtůNení nutná úprava dávky přípravku
吀Antituberkulotika
Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓ 72 %
Při současném podávání sdenně. Vzhledem k tomu, že Triumeq je
tableta s fixní dávkou, je nutno podat
dalších 50 mg dolutegraviru přibližně
12 hodin po podání přípravku Triumeq,
aby se udržel účinek během současného
podání rifampicinu dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod
5 L I D E X W L Q Dolutegravir ↔
AUC ↓ 5 %
Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1 H Q t Antiepileptika
Karbamazepin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49 %
Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Při současném podávání
s karbamazepinem je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
karbamazepinu je k dispozici přípravek obsahující pouze
dolutegravir, viz bod
Fenobarbital/dolutegravir
Fenytoin/dolutegravir
Oxkarbazepin/dolutegravir
Dolutegravir ↓
⠀一očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinu.Při současném podávání sinduktory enzymů je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
těchto induktorů enzymů úpravu dávky je k dispozici přípravek
obsahující pouze dolutegravir, viz
bod 4.2Antihistaminika Ranitidin
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
䌀業
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
Cytotoxické látky
Kladribin/lamivudin
In vitro inhibuje
lamivudin intracelulární
fosforylaci kladribinu,
což při kombinaci
v klinické praxi vede
k potenciálnímu riziku
ztráty účinnosti
kladribinu. Některá
klinická zjištění také
podporují možnost
interakce mezi
lamivudinem
a kladribinem.
Současné podávání přípravku Triumeq
bod 4.4Opioidy
䵥�灲pravděpodobně udobu 14 dní/600 mg jednotlivá
dávka, poté 600 mg dvakrát
denně po dobu 14 dní Cmax ↓㌵
Methadon:
CL/F ↑22může být nutná retitrace dávky
methadonu.
Retiniody
Sloučeniny retinoidů
Interakce nebyla
Možná interakce daná
společnou cestou
eliminace
prostřednictvím
alkoholdehydrogenázy
Pro úpravu dávkúdaje.
Varia
Alkohol
Ethanol/dolutegravir
Ethanol/lamivudin
Ethanol/abakavir
dávka/600 mg jednotlivá dávkaInterakce nebyla
Abakavir:
AUC ↑ 41 %
Ethanol:
AUC ↔
Není nutná úprava dávky.
Sorbitol
Roztok sorbitolu ᆪⰴ䨀formě perorálního
roztoku
Lamivudin:
AUC ↓ 14 %; 32 %;
36 %
Cmax ↓ 28 %; 52 %, 55 %
Je-li to možné, vyvarovat se chronického
současného podávání přípravku Triumeq
s léčivými přípravky obsahujícími
sorbitol nebo jiné osmoticky působící
polyalkoholy nebo monosacharidové
alkoholy laktitol, maltitolchronickému současnému podávání,
zvážit častější monitorování virové
nálože + , 9-1.
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin dalfampridinFampridin ↑
Souběžné podávání dolutegraviru může
způsobit záchvaty křečí v důsledku
zvýšené plazmatické koncentrace
fampridinu cestou inhibice transportéru
OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání
fampridinu s přípravkem Triumeq je
kontraindikováno Antacida a doplňky
+ R þ t N
antacida obsahující
hliník/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 72 %
polyvalentní ionty $ Q W D F L G D Q X W Q R odstupem od podání přípravku Triumeq
hodin před podánímSuplementace
vápníku/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 37 %
C24obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu.
polyvalentní ionty- Je-li přípravek Triumeq podáván
nalačno, tyto doplňky je třeba užívat
minimálně 2 hodiny po podání nebo
hodin před podáním přípravku
Triumeq.
Uvedené snížené expozice dolutegraviru
byly pozorovány při užívání
dolutegraviru a těchto doplňků nalačno.
Při stavu sytosti byly změny expozice po
užití společně s doplňkem vápníku nebo
železa modifikovány vlivem potravy,
což vedlo k expozici podobné jako při
podání dolutegraviru nalačno.
Suplementace
å H O H ] D G R O X W H J U D Y L U
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Y i S Q t N a hořčíkDolutegravir ↓
Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
Kortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑Není nutná úprava dávky.
Antidiabetika
Metformin/dolutegravir Metformin ↑
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
dvakrát denně:
Metformin
AUC ↑ 145 %
Cmax ↑Při zahájení nebo ukončování podávání
摯třeba zvážit úpravu dávky metforminu,
aby se zachovala kontrola glykemie.
U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu
dávky metforminu vzhledem ke
zvýšenému riziku laktátové acidózy
kvůli zvýšeným koncentracím
metforminu u těchto pacientů bod 4.4Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/dolutegravir Dolutegravir ↓
Očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuPři současném podávání stečkovanou je doporučená dávka
dolutegraviru 50 mg dvakrát denně.
Vzhledem k tomu, že Triumeq je tableta
s fixní dávkou, je nutno podat dalších
50 mg dolutegraviru přibližně 12 hodin
po podání přípravku Triumeq, aby se
udržel účinek během současného podání
třezalky tečkované dávky je k dispozici přípravek obsahující
pouze dolutegravir, viz bod 4.2Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol ⠀一䜀䴀一Vliv dolutegraviru:
EE ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
Vliv dolutegraviru:
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓خيvliv na luteinizační hormon folikuly stimulující hormon a progesteron. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem
Triumeq není nutná úprava dávky.
Antihypertenziva
Riocigvát/abakavir Riocigvát ↑
In vitro inhibuje abakavir
CYP1A1. Souběžné
podání jednorázové
dávky riocigvátu
s HIV, kteří dostávali
Triumeq vedlo
k přibližně trojnásobně
vyšší AUC riocigvátu ve srovnání
s historickou AUC riocigvátu hlášenou
u zdravých pacientů⸀
Může být nutné snížit dávku riocigvátu.
Doporučení pro dávkování naleznete
v informaci o preskripci riocigvátu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby přípravkem
Triumeq.
Těhotenství
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby přípravkem Triumeq potvrdí, ma být pacientka, s ohledem na
gestační věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosyech
pokračování léčby přípravkem Triumeq oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje
žádné známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Triumeq se může během druhého a třetího
trimestru těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
V případě lamivudinu ukazuje velké množství údajů trimestru200 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru
Abakavir a lamivudin mohou inhibovat celulární replikaci DNA a abakavir se ve zvířecích modelech jevil
jako kancerogenní
Mitochondriální dysfunkce
Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly
vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
Kojení
Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.
Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se také vylučuje do
mateřského mléka.
Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu
v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku.
O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Neexistují údaje o vlivu dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie
na zvířatech ukazují, že dolutegravir, abakavir ani lamivudin nemají na mužskou nebo ženskou fertilitu
žádný vliv
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Triumeq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
informovat, že během léčby dolutegravirem byly hlášeny závratě. Při zvažování pacientovy schopnosti řídit
a obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku
Triumeq.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem byly
nauzea
Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou
k abakaviru nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých
nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravku
obsahujícího abakavir trvale ukončit.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem
pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné
účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Nežádoucí účinky spojené s léčbou jednotlivými složkami přípravku Triumeq z klinických studií
a postmarketingové zkušenosti jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů, orgánových tříd
a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi časté méně časté
Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků v tabulce spojených s kombinací dolutegraviru
a abakaviru/lamivudinu podle analýzy souhrnných údajů z: klinických studií fáze IIb až fáze IIIb nebo
postmarketingové zkušenosti a nežádoucích účinků léčby dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem
z klinických studií a postmarketingové zkušenosti, při použití s dalšími antiretrovirotiky
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Neutropenie1, anemie1, trombocytopenieVelmi vzácné: Čistá aplazie červené krevní řadyPoruchy imunitního systému:
Časté: Hypersenzitivita Méně časté: Syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: AnorexieMéně časté: Hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie
Velmi vzácné: Laktátová acidózaPsychiatrické poruchy:
Velmi časté: Insomnie
Časté: Abnormální sny, deprese, úzkost1, noční můry, poruchy spánku
Méně časté: Sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu s depresí nebo psychiatrickou poruchou v anamnézeVzácné: Dokonaná sebevraždapsychiatrického onemocněníPoruchy nervového systému:
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať, somnolence, letargieVelmi vzácné: Periferní neuropatie1, parestezieRespirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Kašel1, nosní příznakyGastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Nauzea, průjem
Časté: Zvracení, flatulence, bolest břicha, bolest v nadbřišku, distenze břicha,
břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, dyspepsie
Vzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté: Hepatitida
Vzácné: Akutní selhání jater1, zvýšení hladiny bilirubinuPoruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: Vyrážka, svědění, alopecieVelmi vzácné: Erythema multiforme1, Stevens-Johnsonův syndrom1, toxická epidermální
nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Artralgie1, onemocnění svalů1 Vzácné: RhabdomyolýzaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Únava
Časté: Astenie, horečka1, malátnostVyšetření:
Časté: Zvýšení CPK, zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Zvýšení amylázy1Tento nežádoucí účinek byl identifikován z klinických studií nebo postmarketingového používání
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu při užívání s dalšími antiretrovirotiky nebo
postmarketingového používání přípravku Triumeq.
2v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí častěji u abakaviru. Hypersenzitivní reakce pozorované u každého z těchto léčivých přípravků nížemultiorgánové postižení. Doba do nástupu byla typicky 10–14 dní jak u reakcí spojených s abakavirem tak
i dolutegravirem, ačkoli reakce na abakavir se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. Nelze-li HSR
vyloučit na klinickém základě, je nutno léčbu přípravkem Triumeq okamžitě ukončit. Léčba přípravkem
Triumeq nebo jiným přípravkem obsahujícím abakavir nebo dolutegravir nesmí být nikdy znovu zahájena.
Další detaily o péči o pacienta v případě podezření na HSR na Triumeq viz bod 4.4.
Hypersenzitivita k dolutegraviru
Symptomy zahrnují vyrážku, celkové příznaky a někdy orgánovou dysfunkci, včetně závažných jaterních
reakcí.
Hypersenzitivita k abakaviru
Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po uvedení
na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.
Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka makulopapulární nebo urtikariálníhorečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie
a malátnost.
Kůže Vyrážka ⠀潢癹
Gastrointestinální ústrojí Nauzea, zvracení, průjem, bolest břichaⰀ
Respirační ústrojí Dyspnoe,瀀
Varia Horečka, letargie, malátnostⰠ歯湪畮歴
Neurologické/psychiatrické Bolest hlavyⰠ瀀慲敳
Hematologické Lymfopenie
Játra/slinivka břišní Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, 栀
Muskuloskeletální Myalgie, vzácně
Urologické Zvýšení 桬
Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných
případech byly i fatální.
Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin.
Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů,
kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli
předchozích příznaků
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým
onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení CART se mohou objevit
zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byly hlášeny také autoimunitní
poruchy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Změny v laboratorních vyšetřeních
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala po
96 týdnů. Ve studii SINGLE byla průměrná změna od počáteční hodnoty pozorovaná po 96 týdnech léčby
12,6 μmol/l. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné, protože nevyvolávají změnu glomerulární
filtrace.
Při léčbě dolutegravirem byla také pozorována asymptomatická zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy spojená zejména s tělesným cvičením.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III s dolutegravirem u pacientů infikovaných také virem hepatitidy B a/nebo C bylo povoleno
zahrnout pacienty, jejichž výchozí hodnoty jaterních testů nepřekročily 5násobek horní hranice normálu
podobný bezpečnostnímu profilu pacientů bez nákazy virem hepatitidy B nebo C, ačkoli podíly abnormalit
AST a ALT byly vyšší v podskupině se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C v rámci všech
léčených skupin.
Pediatrická populace
U pediatrické populace nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií s přípravkem Triumeq. Jednotlivé
složky byly sledovány u kojenců, dětí a dospívajících.
Na základě údajů o dolutegraviru užitém v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě kojenců, dětí a
dospívajících nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní problémy než ty, které byly pozorovány u dospělé
populace.
Jednotlivé přípravky s abakavirem a lamivudinem byly hodnoceny samostatně a jako duální nukleosidový
základ v kombinované antiretrovirové léčbě u dříve neléčených i dříve již léčených pediatrických pacientů
infikovaných HIV omezenépopulace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po akutním předávkování dolutegravirem, abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné
specifické známky nebo příznaky s výjimkou těch, které jsou uvedeny jako nežádoucí účinky.
Zvládání předávkování má být vedeno podle klinického stavu nebo podle doporučení národního
toxikologického centra, je-li k dispozici. Na předávkování přípravkem Triumeq není specifická léčba.
Dojde-li k předávkování, je u pacienta nutno zavést standardní podpůrná léčebná opatření s příslušným
monitorováním podle potřeby. Vzhledem k tomu, že lamivudin je dialyzovatelný, lze pro léčbu předávkování
užít kontinuální hemodialýzu, i když toto nebylo hodnoceno. Není známo, zda lze abakavir odstranit
peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir ve velké míře váže na
bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by jej bylo možno významně odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému podání, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Abakavir a lamivudin jsou účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Jak abakavir tak i lamivudin jsou
metabolizovány sekvenčně intracelulárními kinázami na příslušné 5’-trifosfáty složkou s prodlouženým intracelulárním poločasem podporující dávkování jednou denně Lamivudin-TP substráty kompetitivních inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zprostředkována inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.
Abakavir a lamivudin-trifosfáty vykazují významně nižší afinitu k hostitelským buněčným DNA
polymerázám.
Farmakodynamické účinky
Antivirová aktivita in vitro
Ukázalo se, že dolutegravir, abakavir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních řetězců a klinických
izolátů HIV v množině buněčných typů včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k ovlivnění virové replikace o 50 % maximální inhibiční koncentrace = IC50
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních řetězcích byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Průměrná IC50 pro abakavir proti laboratorním řetězcům HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 byla v rozmezí od 1,4 do
5,8 μmol. Mediány nebo průměry hodnot IC50 pro lamivudin proti laboratorním řetězcům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrná IC50 proti laboratorním řetězcům HIV-2 v rozmezí 1,57 až 7,5 μmol pro abakavir a 0,16 až 0,51 μmol pro lamivudin.
Hodnoty IC50 pro abakavir proti HIV-1 subtypům proti skupině O 0,022 až 1,21 μmol a proti izolátům HIV-2 0,024 až 0,49 μmol. Pro lamivudin byly hodnoty
IC50 proti HIV-1 subtypům a proti izolátům HIV-2 0,002 až 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.
HIV-1 izoláty pacientů v Africe a Asii byly citlivé k abakaviru IC50 ˂ 3,0od antivirotiky dosud neléčených pacientů testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.
Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala antivirovou účinnost na buněčných kulturách proti izolátům
non-subtypu B a izolátům HIV-2 s ekvivalentní antivirovou aktivitou jako u izolátů subtypu B.
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších antiretrovirotik amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir a raltegravirRibavirin také neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru.
Antivirová účinnost abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována v kombinaci s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy tenoforvirem, zalcitabinem nebo zidovudinem; nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nevirapinem nebo inhibitorem proteázy
Antagonistický účinek in vitro nebyl také pozorován u lamivudinu a dalších antiretrovirotik abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin a zidovudin
Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna účinnosti dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Studie vazby na bílkoviny plazmy in vitro naznačují, že
se abakavir v terapeutických koncentracích váže na bílkoviny lidské plazmy mírně až středně Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek a ukazuje nízkou vazbu na
bílkoviny plazmy
Rezistence
Rezistence in vitro: Pro studium rezistence in vitro se používá seriálová pasáž. Během 112denní pasáže laboratorních řetězců
IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F. Tyto mutace nebyly
selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Za použití řetězců NL432 byly
selektovány mutace E92Q u pacientů s již existující rezistencí k raltegraviru, kteří byli dále léčeni dolutegravirem sekundární mutace pro dolutegravir
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypů B byla mutace R263K pozorována
u všech pěti izolátů integrázové substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. V klinickém programu u již dříve
léčených, INI dříve neléčených pacientů byla R263K hlášena od dvou jednotlivých pacientů se subtypem B
a subtypem C ale bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při
cílené mutagenezi v programu fáze III.
Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím integrázy typu viru. V případě virů mutace Q148 je při nárůstu počtu sekundárních mutací pozorována zvyšující se
násobná změna dolutegraviru. Vliv mutace Q148 s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím
s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má ˂ 10násobnou změnu u 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rezistence in vivo: U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázi IIb a fázi III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů SAILINGléčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem
pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem násobku změny 0,92 a 1 pacient měl
preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při
přenosu infikován virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in
vitro
Rezistence in vitro a in vivo: Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly selektovány in vitro a in vivo a jsou spojeny se specifickými
genotypovými změnami v oblasti RT kodonu u abakaviru se mutace M184V vyskytla jako první a vedla k přibližně dvojnásobnému zvýšení IC50, pod
klinickou hranicí abakaviru při 4,5násobné změně. Pokračující pasáž při zvyšujících se koncentracích léčiva
vedla k selekci u dvojitých RT mutantů 65R/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace
vyústily do 7 až 8násobné změny citlivosti abakaviru a pro více než 8násobnou změnu citlivosti byly nutné
kombinace tří mutací.
HIV-1 rezistence k lamivudinu zahrnuje vývoj M184I nebo M184V změn aminokyselin v blízkosti místa
účinku virové RT. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u pacientů infikovaných HIV-1 léčených
antiretrovirovou léčbou obsahující lamivudin. Mutanty M148V vykazují významně sníženou citlivost
k lamivudinu a vykazují sníženou replikační kapacitu in vitro. M184V je spojena s přibližně dvojnásobným
vzestupem rezistence k abakaviru, ale nezpůsobuje klinickou rezistenci k abakaviru.
Izoláty rezistentní k abakaviru mohou také vykazovat sníženou citlivost k lamivudinu. Kombinace
abakavir/lamivudin prokázala sníženou citlivost k virům se substitucemi K65R se substitucí M184V/I nebo
bez ní a k virům se substitucemi L74V a M184V/I.
Zkřížená rezistence mezi dolutegravirem nebo abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.
Účinky na EKG
S dávkami dolutegraviru překračujícími klinickou dávku přibližně 3násobně nebyly pozorovány relevantní
účinky na QTc interval. Podobné studie nebyly provedeny s abakavirem ani lamivudinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Triumeq u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýzách údajů
z řady klinických studií. Analýzy zahrnovaly dvě randomizované mezinárodní dvojitě zaslepené aktivně
kontrolované studie SINGLE kontrolovanou studii FLAMINGO multicentrickou non-inferiorní studii ARIA
Studie STRIIVING non-inferiorní studie zaměřená na změnu léčby u virologicky suprimovaných jedinců bez dokumentované
anamnézy rezistence k jakékoli třídě.
Ve studii SINGLE bylo 833 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou denně
a fixní dávkou kombinace abakavir/lamivudin efavirenz/tenofovir/emtricitabin žen, 32 % nebyli běloši, 7 % bylo současně infikováno virem hepatitidy C a 4 % byla CDC třídy C; tyto
charakteristiky byly ve skupinách léčby podobné. Výsledky ve 48. týdnu klíčových proměnných
Tabulka 3 Virologické výsledky randomizované léčby ve studii SINGLE ve 48. týdnu
48 týdnů
DTG 50 mg + ABC/3TC
jednou denně
N = EFV/TDF/FTC
jednou denně
N = HIV-1 RNA < 50 kopií/m Rozdíl v léčbě* 7,4% Bez virologické odpovědi蘀 5 % 6 %
Bez virologických údajů ve
㐸⸀Důvody
Ukončení studie一瀀潤nežádoucímu účinku nebo
úmrtí‡
% 10 %
Ukončení studie一瀀潤z jiných důvodů꜀
㔀Chybějící údaje během
návštěvy, ale pokračuje ve
studii
< 1 %
HIVVýchozí virová nálož
v plazmě ≤Výchozí počet CD4+
< 200Pohlaví
Mužské 307/347 Rasa
Běloši 255/284 původ皮楮Věk < 50 319/361 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukočili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi
1. dnem a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg ve formě fixní dávky v kombinaci
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir-disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg ve formě
FDC Atripla
V primární 48týdenní analýze byl podíl pacientů s virologickou supresí v rameni dolutegravir + ABC/3TC
definovaných výchozí hladinou HIV RNA nižší ve skupině dostávající BC/3TC + DTG počtu CD4+ T buněk od výchozího stavu byla 267 buněk/mm3, resp. 208 buněk/mm3 do virové suprese tak i změna od analýzy ve výchozím stavu byly předem specifikovány a upraveny pro
opakování. V 96. týdnu byla odpověď 80 %, resp. 72 %. Rozdíl ve výstupu zůstal statisticky významný
z důvodu nežádoucích účinků v rameni s EFV/TDF/FTC bez ohledu na rozložení virové nálože. Celkové
rozdíly v léčbě v 96. týdnu jsou aplikovatelné na pacienty s vyšší i nižší výchozí virovou náloží. V otevřené
fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii SPRING-2 bylo 822 pacientů léčeno buď dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo raltegravirem 400 mg dvakrát denně 40 %parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 4. Dolutegravir byl neinferiorní k raltegraviru včetně podskupiny
pacientů se základním režimem sestávajícím se z abakaviru/lamivudinu.
Tabulka 4: Demografické a virologické výsledky z randomizované léčby ve studii SPRING-2 algoritmus
DTG 50 mg
jednou
denně
+ 2 NRTI
N = RAL 400 mg
搀癡denně
+ 2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 16 % 14 %
Hepatitida B a/nebo C 13 % 11 %
CDC třída C 2 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 41 % 40 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 %
Rozdíl v léčbě* 2,5 % Bez virologické odpovědi† 5 % 8 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 7 % 7 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 2 % 1 %
Ukončení studie一瀀潤důvodů꜀HIVVýsledky účinnosti v 96. týdnu
HIVRozdíl v léčbě* 4,5 % HIV* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti a jedince,
kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: DTG
Ve studii FLAMINGO bylo 485 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo darunavirem/ritonavirem 33 %demografické parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii
FLAMINGO
DTG 50 mg
jednou denně
+ 2 NRTI
N = DRV+RTV
㠰 100 mg
jednou denně
+2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 28 % 27 %
Hepatitida B a/nebo C 11 % 8 %
CDC třída C 4 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 33 % 33 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 90 % 83 %
Rozdíl v léčbě* 7,1 % Bez virologické odpovědi† 6 % 7 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 4 % 10 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 1 % 4 %
Ukončení studie/瀀潤důvodů§HIVDemografie 90 % 85 %
Medián doby do virové suprese** 28* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů, p蘠Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
** p < 0,001.
poznámky: DRV
V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem v 96. týdnu byly 82 % pro DTG + ABC/3TC a 75 % pro DRV/r + ABC/3TC.
Ve studii ARIA studii s paralelními skupinami, bylo 499 dospělých žen infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených ART
randomizováno v poměru 1:1, aby dostávaly buď fixní kombinaci DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg
v potahovaných tabletách nebo atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg jednou denně.
Tabulka 6: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii ARIA
fixní kombinace
DTG/ABC/3TC
N = fixní kombinace
ATV+RTV+TDF/FTC
N = Demografie Medián věku Jiné než bělošky 54 % 57 %
Hepatitida B a/nebo C 6 % 9 %
CDC třídy C 4 % 4 %
Výsledky účinnosti v HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 82 % 71 %
Rozdíl v léčbě 10,5 Virologické selhání 6 % 14 %
Důvody
Údaje v období nejsou pod prahem
50 kopií/ml
% 6 %
Ukončeno kvůli nedostatku
účinnosti
% < 1 %
Ukončeno z jiného důvodu bez
poklesu pod práh
% 7 %
Žádné virologické údaje 12 % 15 %
Ukončeno z důvodu NÚ nebo
úmrtí
% 7 %
Ukončeno z jiných příčin 6 % 6 %
Chybějící údaje z období ale stále
ve studii
% 2 %
NÚ = nežádoucí účinek
HIV-1 – virus lidské imunodeficience typu DTG/ABC/3TC FDC–fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin
ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus fixní kombinace
tenofovir-disoproxil/emtricitabin
Studie STRIIVING non-inferiorní studie u pacientů bez předchozích selhání léčby a bez dokumentované rezistence k jakékoli
třídě. Virologicky suprimovaní aby pokračovali ve svém dosavadním ART režimu fixní kombinaci ABC/DTG/3TC v potahovaných tabletách jednou denně jinou = Early SwitchPacienti byli převážně běloši přenosu byl homosexuální Medián doby od prvního zahájení ART byl přibližně 4,5 roku.
Tabulka 7: Výsledky z randomizované léčby ve studii STRIIVING
Výsledky studie populace
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Aktuální ART
N = n Včasné
převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n 偯převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Doba výsledkuVirologické selhání Důvody
Údaje v období nejsou pod
prahem
% 1 % < 1 % 1 %
Žádné viorologické údajeUkončeno kvůli NÚ nebo
úmrtí
% 0 % 4 % 2 %
Ukončeno z jiných důvodů 9 % 10 % 12 % 3 %
Chybějící údaje z období,
ale stále ve studii
% < 1 % 2 % 2 %
ABC/DTG/3TC FDC = fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin; NÚ = nežádoucí účinek;
ART = antiretrovirová léčba; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1; ITT-E = expozice intent-to-treat;
T = týden.
Virologická suprese ve 24. týdnu statisticky non-inferiorní ke skupině se současnou ART CI zbývající jedinci převedeni na fixní kombinaci ABC/DTG/3TC Late Switchpřevedení léčby, tak i u skupiny pozdního převedení léčby.
De novo rezistence u pacientů, u nichž selhala léčba ve studiích SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO
U žádného pacienta léčeného dolutegravirem + abakavirem/lamivudinem v těchto třech studiích nebyla
detekována de novo rezistence k třídě integrázy nebo k třídě NRTI.
U komparátorů byla detekována typická rezistence u TDF/FTC/EFV s NNRTI a jedna velká rezistence spojená s NRTIrezistence spojené s NRTI a jedna rezistence spojená s raltegraviremDRV/RTV
Pediatrická populace
V probíhající multicentrické otevřené studii fáze I/II farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru v kombinovaném režimuu kojenců, dětí a dospívajících ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let infikovaných HIV-1, z nichž většina již byla
léčena.
Dolutegravir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky byl hodnocen u dosud neléčených nebo již léčených
pacientů s infekcí HIV-1, jimž dosud nebyly podávány inhibitory integrázy, ve věku alespoň 4 týdny až
méně než 18 let v probíhající otevřené multicentrické klinické studii IMPAACT P1093, jejímž cílem bylo
stanovení vhodné terapeutické dávky. Pacienti byli stratifikováni podle věku: pacienti ve věku 12 až méně
než 18 let byli zařazeni do kohorty I a pacienti ve věku 6 až méně než 12 let byli zařazeni do kohorty IIA.
V obou kohortách 67 % hmotnosti a věku
Abakavir a lamivudin podávané jednou denně v kombinaci s třetím antiretrovirotikem byly hodnoceny
v randomizované multicentrické klinické studii randomizovaní do skupiny s dávkováním jednou denně dostávali abakavir 600 mg a lamivudin 300 mg buď jako jednotlivé entity, nebo ve fixní kombinaci.
V 96. týdnu 69 % pacientů, kteří dostávali abakavir a lamivudin jednou denně v kombinaci s třetím
antiretrovirotikem, mělo méně než 80 kopií/ml HIV-1 RNA.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Prokázalo se, že potahované tablety Triumeq jsou bioekvivalentní s jednosložkovými potahovanými
tabletami dolutegraviru a kombinovanými tabletami s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu podávanými samostatně. To bylo prokázáno dvojitě zkříženou bioekvivalenční studií u zdravých
dobrovolníků a tabletě abakaviru/lamivudinu 600 mg/300 mg
Relativní biologická dostupnost abakaviru a lamivudinu podávaných ve formě dispergovatelných tablet je
srovnatelná s potahovanými tabletami. Relativní biologická dostupnost dolutegraviru podávaného ve formě
dispergovatelných tablet je přibližně 1,7krát vyšší než u potahovaných tablet. Dispergovatelné tablety
Triumeq tudíž nejsou přímo zaměnitelné s potahovanými tabletami Triumeq
Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru jsou popsány dále.
Absorpce
Dolutegravir, abakavir a lamivudin se po perorálním podání rychle vstřebávají. Absolutní biologická
dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálního abakaviru je
přibližně 83 % a lamivudinu 80–85 %. Průměrná doba do maximální koncentrace v séru 2-3 hodiny
Expozice dolutegraviru byly obecně podobné u zdravých dobrovolníků a jedinců infikovaných HIV-1.
U dospělých infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry v rovnovážném stavu [geometrický
průměr farmakokinetiky v populaci: AUCpodání jedné dávky 600 mg abakaviru je průměrná 11,95 μg. hod/ml dobu sedmi dnů je průměrná
Účinek potravy s vysokým obsahem tuku na potahované tablety Triumeq byl hodnocen na podskupině
pacientů dolutegraviru po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet s potravou s vysokým obsahem
tuku byly o 37 %, resp. 48 % vyšší než po podání přípravku Triumeq ve formě potahovaných tablet nalačno.
U abakaviru byla Cmax snížena o 23 % a AUC zůstala nezměněna. Expozice lamivudinu byla podobná
s jídlem i bez něj. Tyto výsledky ukazují, že Triumeq ve formě potahovaných tablet lze užívat s jídlem
i nalačno.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru Studie s intravenózně podávaným abakavirem a lamivudinem stanovily průměrný zdánlivý distribuční objem
0,8, resp. 1,3 l/kg.
Na základě údajů in vitro se dolutegravir vysoce dolutegraviru na bílkoviny v plazmě nebyla závislá na koncentraci dolutegraviru. Celkové poměry
koncentrace radioaktivity v krvi a plazmě spojené s léčivým přípravkem byly mezi 0,441 a 0,535, což
ukazuje na minimální spojení radioaktivity s buněčnými složkami krve. Volná frakce dolutegraviru v plazmě
se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Studie vazby na bílkoviny in vitro ukazují, že abakavir se v terapeutických
koncentracích váže na bílkoviny v lidské plazmě málo až středně terapeutického dávkování vykazuje lineární farmakokinetiku a in vitro omezenou vazbu na bílkoviny
v lidské plazmě
Dolutegravir, abakavir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku
U 13 dosud neléčených pacientů dostávajících stabilní režim dolutegraviru a abakaviru/lamivudinu byly
koncentrace dolutegraviru v CSF přibližně 18 ng/ml než IC50vrcholových koncentrací 0,08 μg/ml nebo 0,26 μmol jsou u abakaviru 9násobně vyšší než IC50, je-li abakavir
podáván v dávce 600 mg dvakrát denně. Průměrný poměr CSF/koncentrace lamivudinu v séru byl za 4 hodiny po perorálním podání přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu a jeho vztah ke
klinické účinnosti nejsou známy.
Dolutegravir je přítomen v ženském i mužském genitálu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni
a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla
% a v rektální tkáni 17 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s minimálním přispěním komponent
CYP3A sloučeninou cirkulující v plazmě; renální eliminace nezměněné léčivé látky je nízká tři procenta celkové perorální dávky se vyloučí nezměněna stolicí. Není známo, zda je to úplně nebo částečně
způsobeno neabsorbováním léčivé látky nebo biliární exkrecí glukuronidového konjugátu, který může být ve
střevním luminu dále degradován na formu mateřské sloučeniny. Třicet dvě procenta celkové perorální
dávky se vyloučí močí buď jako glukuronid dolutegraviru N-dealkylací dávky
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s tím, že přibližně 2 % podané dávky se vyloučí ledvinami
jako nezměněná sloučenina. Primární cestou metabolismu u člověka jsou působení alkoholdehydrogenázy
a glukuronidace, pomocí nichž vzniknou 5’-karboxylová kyselina a 5’-glukuronid odpovídající asi 66 %
podané dávky. Tyto metabolity se vylučují močí.
Metabolismus lamivudinu tvoří malou část eliminace. Lamivudin je vylučován převážně renální exkrecí
v nezměněném stavu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je nízká vzhledem
k malému rozsahu metabolismu v játrech
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou nebo vykázal jen slabou inhibici P450 UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, polypeptidů transportujících organické anionty 1BMRP4. Dolutegravir in vitro neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
významných enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT1.
In vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzymy CYP potenciál], viz bod 4BCRP a P-gp nebo MATE2-K. Neočekává se proto, že by abakavir ovlivňoval koncentrace léčivých látek
v plazmě, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Abakavir nebyl významně metabolizován enzymy CYP. In vitro nebyl abakavir substrátem OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4, proto se neočekává, že by léčivé
přípravky modulující tyto transportéry ovlivňovaly koncentrace abakaviru v plazmě.
In vitro lamivudin neinhiboval ani neindukoval enyzymy CYP a nevykázal žádnou nebo jen slabou inhibici OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 nebo
MATE2-K. Neočekává se proto, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých látek v plazmě, které jsou
substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Zdánlivá perorální clearance infikovaných HIV přibližně 1 l/hodina na základě analýzy farmakokinetiky v populaci.
Průměrný poločas abakaviru je 1,5 hodiny. Geometrický průměrný terminální poločas intracelulární
sloučeniny karbovir-trifosfátu dávkách abakaviru 300 mg dvakrát denně nedochází k významné akumulaci abakaviru. Eliminace abakaviru
je zprostředkována metabolismem v játrech s následnou exkrecí metabolitů primárně do moči. Metabolity
a nezměněný abakavir tvoří v moči přibližně 83 % podané dávky abakaviru. Zbytek je vyloučen stolicí.
Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin 300 mg
jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP 16 až 19 hodin. Průměrná systémová
clearance lamivudinu je přibližně 0,32 L/hod/kg, jedná se převážně o renální clearance transportního systému organických kationtů. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že
eliminace lamivudinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. U pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je
nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s rozpětím dávek se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii HIV-1 RNA od výchozího stavu do 11. dne 2,5 log10 u 50mg dávky. Tato virová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala po 3 až 4 dny po poslední dávce.
Intracelulární farmakokinetika
Geometrický průměr terminálního intracelulárního poločasu karboviru-TP v rovnovážném stavu byl
20,6 hodiny ve srovnání s geometrickým průměrem plazmatického poločasu abakaviru 2,6 hodiny.
Terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP byl prodloužen na 16–19 hodin, což podporuje dávkování
ABC a 3TC jednou denně.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Dolutegravir je primárně metabolizován a eliminován játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater s 8 zdravými dobrovolníky. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater byl ve srovnání se zdravými dobrovolníky pozorován 1,5 až 2násobný
vzestup expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky považována za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru
nebyl studován.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika abakaviru byla studována u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater že došlo k průměrnému vzestupu AUC abakaviru 1,89násobně 1,58násobně vzhledem k významné variabilitě expozic abakaviru.
Údaje získané od pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu
není poruchou funkce jater významně ovlivněna.
Na základě údajů získaných pro abakavir se Triumeq nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Renální clearance nezměněné léčivé látky je u dolutegraviru minimální cestou eliminace. Studie
farmakokinetiky byla u dolutegraviru provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin ˂ 30 ml/min˂ 30 ml/minu pacientů na dialýze, i když se rozdíly v expozici neočekávají.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s přibližně 2 % abakaviru vyloučenými beze změny do moči.
Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin je podobná farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí ledvin.
Studie s lamivudinem ukazují, že koncentrace v plazmě zvýšeny vzhledem ke snížené clearance.
Na základě údajů získaných pro lamivudin se užívání přípravku Triumeq nedoporučuje u pacientů
s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min.
Starší osoby
Populační farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajů od dospělých pacientů infikovaných
HIV-1 ukázala, že věk neměl klinicky významný účinek na expozice dolutegraviru.
Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu u osob starších 65 let jsou omezené.
Pediatrická populace
Farmakokinetika potahovaných a dispergovatelných tablet dolutegraviru u kojenců, dětí a dospívajícíchinfikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou probíhajících studiích
u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností alespoň 14 kg byla srovnatelná
s hodnotou u dospělých po podávání 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrná hodnotaCmax
je vyšší u pediatrických pacientů, avšak zvýšení není považováno za klinicky významné, protože
bezpečnostní profil byl podobný u pediatrických i dospělých pacientů.
U abakaviru a lamivudinu jsou k dispozici farmakokinetická data u dětí a dospívajících, kteří dostávali
doporučené režimy dávkování perorálního roztoku a tablet. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné
s parametry hlášenými u dospělých. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 14 kg až méně než 25 kg
jsou při doporučeném dávkování předpokládané expozice u dispergovatelných tablet Triumeq v rozmezí předpokládané expozice jednotlivých složek na základě
populačních farmakokinetických modelů a simulací.
Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky
Není prokázáno, že obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky mění
farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze používající
farmakogenomové vzorky získané v klinických studiích u zdravých dobrovolníků měli jedinci s UGT1Adolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.
Neexistuje důkaz, že by kvůli vlivu pohlaví na farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Rasa
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po podání jedné perorální dávky Japoncům se jeví podobně parametrům
pozorovaným u západních farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Současná infekce hepatitidou B nebo C
Farmakokinetické analýzy v populaci ukazují, že současná nákaza virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. U jedinců současně infikovaných virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na zvířata
s výjimkou in vivo negativního mikronukleárního testu u potkanů, který hodnotil vliv kombinace abakaviru
a lamivudinu.
Mutagenita a kancerogenita
Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testu na bakteriích a savčích buněčných
kulturách a in vivo mikronukleárního testu na hlodavcích.
Ani abakavir ani lamivudin nebyly mutagenní v bakteriálních testech, ale konzistentně s jinými
nukleosidovými analogy inhibují replikaci buněčné DNA v in vitro savčích testech jako je stanovení myšího
lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleového testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci u potkanů byly
negativní.
Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu v in vivo studiích. Abakavir ve vysokých testovaných
koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.
Kancerogenní potenciál kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Dolutegravir
nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích u myší a potkanů. Perorálně podávaný lamivudin
v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na
kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních
a nonmaligních tumorů. U obou druhů se vyskytly maligní nádory na předkožce glans penis samečků
a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři,
lymfatických uzlinách a v podkoží.
Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru 330 mg/kg/den myším
a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg.
Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku
expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tyto údaje naznačují,
že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u člověka.
Toxicita po opakovaném podávání
Vliv prodloužené denní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen ve studiích toxicity
s opakovanými perorálními dávkami u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální intolerance nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které
odpovídaly systémové expozici přibližně 38, resp. 1,5násobku 50mg klinické expozice u člověka stanovené
na základě AUC. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální lokálním podáním léčivého přípravku, vhodnými determinanty bezpečnosti pokrývajícími tuto toxicitu jsou
mg/kg nebo mg/m2. GI intolerance u opic se vyskytla při 30násobku ekvivalentní dávky u člověka v mg/kg
klinickou dávku 50 mg.
U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by
abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla také pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani
indukce metabolismu jiných v játrech metabolizovaných léčivých přípravků.
Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání abakaviru po
dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se 7 až 21násobkem předpokládané systémové expozice
u člověka. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.
Reprodukční toxikologie
Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru placentou.
Perorální podání dolutegraviru březím potkanům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 17. dni březosti
nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu založené na AUC, je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem
Perorální podání dolutegraviru březím králíkům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 18. dni březosti
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem000 mg/kg s abakavirem a lamivudinem
Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových
expozicích srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí projevil vzestup časné
embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.
U abakaviru byla zjištěna embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Tyto nálezy
zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných
intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr
o teratogenním potenciálu abakaviru.
Studie fertility u potkanů prokázaly, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý
Makrogol
Mastek
Černý oxid železitý
Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvičky z HDPE s indukční těsnicí polyethylenem potaženou vložkou garantující neporušenost obalu.
Jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo.
Vícečetné balení obsahuje 90 obsahuje vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. září Datum posledního prodloužení registrace: 20. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakaviru
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Dispergovatelná tableta
Žluté bikonvexní dispergovatelné tablety ve tvaru tobolky o velikosti přibližně 14 x 7 mm, s vyraženým „SV
WTU“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Triumeq je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience alespoň 14 kg a méně než 25 kg
Před zahájením léčby přípravky obsahujícími abakavir je nutno u jakéhokoli pacienta infikovaného HIV, bez
ohledu na jeho rasový původ, provést vyšetření na přítomnost alely HLA-B*5701 nemá používat u pacientů, o nichž je známo, že jsou nositeli alely HLA-B*5701.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Děti Doporučená dávka přípravku Triumeq ve formě dispergovatelných tablet se stanoví podle tělesné hmotnosti
Tabulka 1 Doporučené dávkování dispergovatelných tablet u dětí s tělesnou hmotností alespoň
14 kg a méně než 25 kg
Tělesná
hmotnost
Počet tablet
14 až < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC,
150 mg 3TC jednou denně
20 až < 25
DTG = dolutegravir, ABC = abakavir, 3TC = lamivudin
Děti Při souběžném podávání dispergovatelných tablet Triumeq s etravirinem proteázyfenobarbitalem a třezalkou tečkovanou má být doporučená dávka dolutegraviru upravena
Tabulka 2 Doporučené dávkování dispergovatelných tablet u dětí s tělesnou hmotností alespoň
14 kg a méně než 25 kg při současném podávání se silnými induktory enzymů
Tělesná hmotnost
Počet tablet
14 až < 20 25 mg DTG, 300 mg ABC,
150 mg 3TC jednou denně
A
Dodatečná 25mg dávka
dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách
podávaná přibližně 12 hodin po
přípravku Triumeq.*
NEBO
Dodatečná 40mg dávka
dolutegraviru v potahovaných
tabletách podávaná přibližně
12 hodin po přípravku Triumeq.*
A
Řiďte se příbalovou informací
o dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách.
NEBO
Řiďte se příbalovou informací
dolutegraviru v potahovaných
tabletách.
20 až < 30 mg DTG, 360 mg ABC,
A
Dodatečná 30mg dávka
dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách
podávaná přibližně 12 hodin po
přípravku Triumeq.*
NEBO
Dodatečná 50mg dávka
dolutegraviru v potahovaných
tabletách podávaná přibližně
12 hodin po přípravku Triumeq.*
A
Řiďte se příbalovou informací
o dolutegraviru
v dispergovatelných tabletách.
NEBO
Řiďte se příbalovou informací
dolutegraviru v potahovaných
tabletách.
* V těchto případech je třeba, aby se lékař řídil informacemi o přípravku pro samotný dolutegravir.
V případě, kdy je indikováno ukončení podávání nebo úprava dávky jedné z léčivých látek, jsou dostupné
léčivé přípravky obsahující samostatně dolutegravir, abakavir nebo lamivudin. V těchto případech se lékař
musí řídit jednotlivými souhrny údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
V případě potřeby úpravy dávky vzhledem k lékovým interakcím oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, etravirinem inhibitorů proteázyvhodná samostatná dávka dolutegraviru
Potahované tablety
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných tablet pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 25 kg.
Biologická dostupnost dolutegraviru z potahovaných tablet a dispergovatelných tablet není srovnatelná;
proto se nesmí vzájemně nahrazovat
Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Triumeq, má si ji vzít co nejdříve za předpokladu, že následující
dávka není plánována během 4 hodin. Je-li následující dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou
dávku nemá užít, ale jednoduše pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o použití dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu dostupné pouze omezené
údaje. Neexistuje však důkaz, že starší pacienti vyžadují jinou dávku než mladší dospělí pacienti bod 5.2
Porucha funkce ledvin
Nejsou dostupná žádná data o používání lamivudinu u dětí s poruchou funkce ledvin a tělesnou hmotností
méně než 25 kg. Užívání přípravku Triumeq se proto nedoporučuje u dospívajících nebo dětí s tělesnou
hmotností alespoň 14 kg a méně než 25 kg s clearance kreatininu méně než 50 ml/min
Porucha funkce jater
Abakavir je primárně metabolizován játry. O podávání pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater nejsou dostupné žádné klinické údaje, proto se u těchto pacientů nedoporučuje Triumeq podávat,
s výjimkou stavů, kde je jeho podání považováno za nezbytné. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
proveditelné
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq u dětí s tělesnou hmotností nižší než 14 kg nebyly stanoveny.V současnosti dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno Tabletu/tablety je před spolknutím třeba nechat zcela rozpustit ve 20 ml pitné vody. Tablety se nemají
žvýkat, dělit ani drtit. Dávka léčivého přípravku musí být podána do 30 minut od její přípravy. Uplyne-li
více než 30 minut, dávku je třeba zlikvidovat a je nutno připravit novou dávku návod k použití
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty transportéru
organických kationtů
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí mají některé společné znaky, jako jsou horečka a/nebo vyrážka, s dalšími příznaky ukazujícími na
multiorgánové postižení. Klinicky není možné určit, zda jsou HSR u přípravku Triumeq spojeny
s abakavirem nebo dolutegravirem. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u abakaviru; některé
z nich byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR
způsobených abakavirem je významně vyšší u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701.
Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí.
Proto je nutno vždy dodržet následující:
- Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.
- Léčba přípravkem Triumeq se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani
u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při
předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir.
- Léčbu přípravkem Triumeq je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li
podezření na HSR. Odklad ukončení léčby přípravkem Triumeq po nástupu hypersenzitivity může vést
k okamžité a život ohrožující reakci. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz
a bilirubinu.
- Po ukončení léčby přípravkem Triumeq z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat
Triumeq ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir nebo dolutegravir.
- Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem
může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější
než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí.
- Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem a dolutegravirem, je nutno poučit pacienty, aby
zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Triumeq.
Klinický popis HSR
Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u ˂ 1 % pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích a byly
charakterizovány vyrážkou, celkovými příznaky a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních
reakcí.
HSR způsobené abakavirem byly dobře charakterizovány během klinických studií i postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby.
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly
pozorovány jako součást HSR na abakavir, jsou detailně popsány v bodu 4.8 účinkůk chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění bronchitidu, faryngitiduzhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.
Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu abakavirem kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení
léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce nežádoucích účinkůje okamžitě dostupná lékařská péče.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
a tělesné hmotnosti existuje v některých případech důkaz souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů
a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.
Porucha funkce jater
U pacientů se současnou významnou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Triumeq
prokázány. Triumeq se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2
Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu
kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a mají proto být
pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázáno zhoršování
onemocnění jater, je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou existuje
zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné
antivirové léčby hepatitidy B nebo C se seznamte rovněž s příslušnými souhrny údajů o přípravku.
Triumeq obsahuje lamivudin, který je účinný proti hepatitidě B. Abakavir a dolutegravir takový účinek
nemají. Monoterapie lamivudinem se pro léčbu hepatitidy B většinou nepovažuje za dostatečnou, protože je
vysoké riziko vývoje rezistence viru hepatitidy B. Je-li Triumeq použit současně k léčbě infekce virem
hepatitidy B, je většinou nutné přidání dalšího antivirotika. Je nutno se řídit doporučenými postupy pro
léčbu.
Zastaví-li se podávání přípravku Triumeq pacientům současně infikovaným virem hepatitidy B, doporučuje
se pak pravidelné vyšetření jaterních testů a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu
může vyvolat akutní exacerbaci hepatitidy.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby deficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která
může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji
pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jednalo se například
o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonii
způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii nutno vyhodnotit a v případě potřeby zahájit léčbu. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také
autoimunitní poruchy však variabilnější, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.
U některých pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla na počátku léčby
dolutegravirem pozorována zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní
reaktivace. U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování
jaterních biochemických parametrů a také viz bod 4.8
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně
týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou
hematologické poruchy Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem
přechodné nebo trvalé. Tyto nálezy mají být zváženy u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno
působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště
neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu
u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Infarkt myokardu
Observační studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie byly
prováděny hlavně u pacientů, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky. Údaje z klinických studií ukázaly
omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohly vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu vykazují
dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže nemohou
potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem infarktu myokardu. Doposud
není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika. Při předepisování
přípravku Triumeq je nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostihlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Oportunní infekce
Pacienty je nutné upozornit, že užívání přípravku Triumeq ani žádného jiného antiretrovirového léčivého
přípravku infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce
HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením
těchto nemocí spojených s infekcí HIV.
Léková rezistence
Užívání přípravku Triumeq se u pacientů s rezistencí k inhibitorům integrázy nedoporučuje, protože pro
doporučení dávky dolutegraviru u dospívajících, dětí a kojenců s rezistencí k inhibitorům integrázy nejsou
k dispozici dostatečné údaje.
Lékové interakce
Při souběžném podávání s rifampicinem, karbamazepinem, oxkarbazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem,
třezalkou tečkovanou, etravirinem tipranavirem/ritonavirem je třeba doporučenou dávku dolutegraviru upravit
Triumeq se nesmí podávat zároveň s antacidy obsahujícími vícemocné kationty. Doporučuje se, aby byl
Triumeq podán 2 hodiny před podáním nebo 6 hodin po podání těchto léčivých přípravků
Užívá-li se s jídlem, lze Triumeq a doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu. Je-li přípravek Triumeq užíván nalačno, doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík se doporučuje podávat 2 hodiny po užití přípravku Triumeq nebo 6 hodin před
ním
Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu
s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci
ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin důsledně zvážit snížení dávky metforminu.
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Triumeq se nesmí užívat s žádnými jinými léčivými přípravky obsahujícími dolutegravir, abakavir,
lamivudin nebo emtricitabin s výjimkou případů, kde je nutná úprava dávky dolutegraviru kvůli lékovým
interakcím
Pomocné látky
Triumeq obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Triumeq obsahuje dolutegravir, abakavir a lamivudin, a proto se k přípravku Triumeq vztahují všechny
interakce identifikované u těchto jednotlivých látek. Mezi dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem se
neočekávají klinicky významné lékové interakce.
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu
Dolutegravir se vylučuje zejména metabolismem zprostředkovaným uridindifosfát glukuronosyltransferázou
a proteinu rezistence ke karcinomu prsu přípravky, které inhibují UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 a/nebo P-gp, může tedy zvýšit
koncentrace dolutegraviru v plazmě. Léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy nebo transportéry, mohou
snižovat koncentraci dolutegraviru v plazmě a snižovat terapeutický účinek dolutegraviru
Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy
Abakavir je metabolizován UGT rifampicinu, karbamazepinu a fenytoinueliminovaných alkoholdehydrogenázou může změnit expozici abakaviru.
Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální sekrece lamivudinu v moči je zprostředkována OCTa transportéry vylučování léčiv a toxinů těchto transportérů léčivvýznamné základě analýzy zkřížených studií, která naznačila, že dolutegravir nemá vliv na expozici lamivudinu in vivo,
byly podobné jak při současném podávání s dolutegravirem tak bez něj. Lamivudin je také substrátem
transportéru vychytávání v játrech OCT1. Vzhledem k tomu že vylučování játry je minoritním způsobem
clearance lamivudinu, nemají interakce způsobené inhibicí OCT1 pravděpodobně klinický význam.
Ačkoli jsou abakavir a lamivudin in vitro substráty BCRP a P-gp, vzhledem k vysoké absolutní biologické
dostupnosti abakaviru a lamivudinu nebudou mít klinicky významný vliv na koncentrace abakaviru nebo lamivudinu.
Vliv dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
kteréhokoli významnějšího enzymu nebo transportéru, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp bod 5.2
Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportéry OCT2 a MATE1. U pacientů bylo in vivo pozorováno
10–14% snížení clearance kreatininu může dolutegravir zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCTa/nebo MATE-1
In vitro inhiboval dolutegravir transportéry renálního vstřebávání organických aniontů základě nedostatku účinku na in vivo farmakokinetiku OAT substrátu tenofoviru je in vivo inhibice OATnepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla in vivo studována. Dolutegravir může zvyšovat plazmatické
koncentrace léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.
In vitro prokázal abakavir potenciál inhibovat CYP1A1 a vykazoval omezený potenciál k inhibici
metabolismu zprostředkovaného enzymem CYP3A4. Abakavir byl inhibitorem MATE1; klinické souvislosti
nejsou známy.
In vitro byl lamivudin inhibitorem OCT1 a OCT2; klinické souvislosti nejsou známy.
Stanovené a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 3.
Tabulka interakcí
Interakce mezi dolutegravirem, abakavirem, lamivudinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou
uvedeny v tabulce 3 křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, koncentrace na
konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“studované třídy.
Tabulka 3 Lékové interak捥
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Geometrický průměr
změnDoporučení týkající se společného
瀀潤
Antiretrovirotika
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy/dolutegravi
Dolutegravir ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 %
Cτ ↓ 88 %
Etravirin ↔
Etravirin bez potencovaných inhibitorů
proteázy snižuje koncentraci
dolutegraviru v plazmě. Doporučenou
dávku dolutegraviru je u pacientů
užívajících etravirin bez potencovaných
inhibitorů proteázy třeba upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce / R S L Q D Y L U etravirin/dolutegravir
Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 7 %
Cτ ↑ 28 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Darunavir + ritonavir +
Cmax ↓ 12 %
Cτ ↓ 36 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Etravirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 57 %
Cmax ↓ 39 %
Cτ ↓ 75 %
Efavirenz ↔ kontroly ' R S R U X þ H Q R X u pacientů užívajících efavirenz je třeba
upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir ↓
⠀一発桬očekává podobné snížení
expozice jako bylo
pozorováno
u efavirenzu.Současné podávání ssnižovat koncentraci dolutegraviru
v plazmě vzhledem k indukci enzymů,
nebylo však studováno. Vliv nevirapinu
na expozici dolutegraviru je
pravděpodobně podobný nebo nižší než
u efavirenzu. Při současném podávání
s nevirapinem je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 5 L O S L Y L U L Q Dolutegravir ↔
AUC ↑ 12 %
Cmax ↑ 13 %
Cτ ↑ 22 %
Rilpivirin ↔
Není nutná úprava dávky.
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy Tenofovir
Emtricitabin, didanosin,
stavudin, zidovudin
Dolutegravir ↔
Cmax ↓ 3 %
Cτ ↓ 8 %
Tenofovir ↔
Interakce nebyly
studovány.
Při současném podávání přípravku
吀transkriptázy není nutná úprava dávky.
Triumeq se nedoporučuje užívat
v kombinaci s přípravky obsahujícími
emtricitabin, protože jak lamivudin
jsou cytidinová analoga intracelulárních interakcí, viz bod 4.4Inhibitory proteázy
Atazanavir/dolutegravir Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 180 %
Atazanavir ↔ kontroly 1 H Q t $ W D ] D Q D Y L U ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↑
Cmax ↑ 34 %
Cτ ↑ 121 %
Není nutná úprava dávky.
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
Tipranavir +
ritonavir/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 47 %
Cτ ↓ 76 %
Tipranavir ↔
Ritonavir ↔
3 L s tipranavirem/ritonavirem je třeba
doporučenou dávku dolutegraviru
upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Fosamprenavir +
Cmax ↓ 24 %
Cτ ↓ 49 %
Fosamprenavir ↔
Ritonavir ↔
N R Q F H Q W U D F L R P H ] H Q ê F K I i ] H 1 H Q t Lopinavir +
Lopinavir+ritonavir/
abakavir
Dolutegravir ↔
Cmax ↔ 0 %
C24 ↔ 6 %
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Abakavir
AUC ↓ 32 %
Není nutná úprava dávky.
Darunavir +
Cmax ↓ 11 %
Cτ ↓ 38 %
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
1 H Q t Další antivirotika
Daklatasvir/dolutegravir Dolutegravir ↔
AUC ↑ 33 %
Cmax ↑ 29 %
Cτ ↑ 45 %
Daklatasvir ↔
Daklatasvir nemění koncentraci
摯významné míře. Dolutegravir nemění
koncentraci daklatasviru v plazmě. Není
nutná úprava dávky.
Antiinfektiva
Trimethoprim/sulfamethoxazol
Trimethoprim/sulfamethoxazol
po 5 dní/300 mg jednotlivá
dávkaInterakce nebyla
Lamivudin:
AUC ↑43 %
Cmax ↑7 %
Trimethoprim:
AUC ↔
Sulfamethoxazol:
AUC ↔
organických kationtůNení nutná úprava dávky přípravku
吀Antituberkulotika
Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir ↓
AUC ↓ 54 %
Cmax ↓ 43 %
Cτ ↓ 72 %
Při současném podávání sdolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 5 L I D E X W L Q Dolutegravir ↔
AUC ↓ 5 %
Cmax ↑ 16 %
Cτ ↓ 30 %
1 H Q t Antiepileptika
. D U E D P D ] H S L Q G R O X W H J U D Y L U Dolutegravir ↓
AUC ↓ 49 %
Cmax ↓ 33 %
Cτ ↓ 73 %
Při současném podávání
s karbamazepinem je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce Fenobarbital/dolutegravir
Fenytoin/dolutegravir
Oxkarbazepin/dolutegravir
Dolutegravir ↓
⠀一očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinu.Při současném podávání sinduktory enzymů je třeba doporučenou
dávku dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Antihistaminika Ranitidin
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
Není nutná úprava dávky.
Cimetidin Interakce nebyla
studována.
Klinicky významná
interakce není
pravděpodobná.
一Cytotoxické látky
Kladribin/lamivudin
In vitro inhibuje
lamivudin intracelulární
fosforylaci kladribinu,
což při kombinaci
v klinické praxi vede
k potenciálnímu riziku
ztráty účinnosti
kladribinu. Některá
klinická zjištění také
podporují možnost
interakce mezi
lamivudinem
a kladribinem.
Současné podávání přípravku Triumeq
bod 4.4Opioidy
䵥dobu 14 dní/600 mg jednotlivá
dávka, poté 600 mg dvakrát
denně po dobu 14 dníAbakavir:
Cmax ↓35 %
Methadon:
CL/F ↑22�灲pravděpodobně u většiny pacientů
nebude nutná; v některých případech
může být nutná retitrace dávky
methadonu.
Retiniody
Sloučeniny retinoidů
Interakce nebyla
Možná interakce daná
společnou cestou
eliminace
prostřednictvím
alkoholdehydrogenázy
Pro úpravu dávkúdaje.
Varia
Alkohol
Ethanol/dolutegravir
Ethanol/lamivudin
Ethanol/abakavir
dávka/600 mg jednotlivá dávkaInterakce nebyla
Abakavir:
AUC ↑ 41 %
Ethanol:
AUC ↔
Není nutná úprava dávky.
Sorbitol
Roztok sorbitolu ᆪⰴ䨀䩥současného podávání přípravku Triumeq
s léčivými přípravky obsahujícími
sorbitol nebo jiné osmoticky působící
polyalkoholy nebo monosacharidové
formě perorálního
roztoku
Lamivudin:
AUC ↓ 14 %; 32 %;
36 %
Cmax ↓alkoholy chronickému současnému podávání,
zvážit častější monitorování virové
nálože HIV-1.
Blokátor draslíkových kanálů
Fampridin dalfampridinFampridin ↑
Souběžné podávání dolutegraviru může
způsobit záchvaty křečí v důsledku
zvýšené plazmatické koncentrace
fampridinu cestou inhibice transportéru
OCT2; souběžné podávání nebylo
studováno. Souběžné podávání
fampridinu s přípravkem Triumeq je
kontraindikováno Antacida a doplňky
+ R þ t N
antacida obsahující
hliník/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 72 %
polyvalentní ionty $ Q W D F L G D Q X W Q R odstupem od podání přípravku Triumeq
hodin před podánímSuplementace
vápníku/dolutegravir
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 37 %
C24 ↓ 39 %
polyvalentní ionty- Je-li užito sobsahující vápník, železo nebo hořčík
užívat v tutéž dobu.
- Je-li přípravek Triumeq podáván
nalačno, tyto doplňky je třeba užívat
minimálně 2 hodiny po podání nebo
hodin před podáním přípravku
Triumeq.
Uvedené snížené expozice dolutegraviru
byly pozorovány při užívání
dolutegraviru a těchto doplňků nalačno.
Při stavu sytosti byly změny expozice po
užití společně s doplňkem vápníku nebo
železa modifikovány vlivem potravy,
což vedlo k expozici podobné jako při
podání dolutegraviru nalačno.
Suplementace
å H O H ] D G R O X W H J U D Y L U
Dolutegravir ↓
Cmax ↓ 57 %
C24 ↓ 56 %
polyvalentní iontyMultivitaminy Y i S Q t N a hořčíkDolutegravir ↓
Cmax ↓ 35 %
C24 ↓ 32 %
Kortikosteroidy
Prednison Dolutegravir ↔
Cmax ↑ 6 %
Cτ ↑ 17 %
Není nutná úprava dávky.
Antidiabetika
Metformin/dolutegravir Metformin n
Dolutegravir ↔
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
jednou denně:
Metformin
AUC ↑ 79 %
Cmax ↑ 66 %
Při zahájení nebo ukončování podávání
摯třeba zvážit úpravu dávky metforminu,
aby se zachovala kontrola glykemie.
U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin je při současném podávání
s dolutegravirem nutno zvážit úpravu
dávky metforminu vzhledem ke
zvýšenému riziku laktátové acidózy
Při současném podávání
s dolutegravirem 50 mg
dvakrát denně:
Metformin
AUC ↑ 145 %
Cmax ↑kvůli zvýšeným koncentracím
浥瑦bod 4.4Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná/dolutegravir Dolutegravir ↓
Očekává se snížení
vzhledem k indukci
UGT1A1 a enzymů
CYP3A, očekává se
podobné snížení
expozice jako
u karbamazepinuPři současném podávání stečkovanou je třeba doporučenou dávku
dolutegraviru upravit.
Děti s tělesnou hmotností alespoň 14 kg
a méně než 25 kg:
Doporučené dávkování je uvedeno
v tabulce 2 Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol ⠀一䜀䴀一Vliv dolutegraviru:
EE ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
Vliv dolutegraviru:
NGMN ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓خيvliv na luteinizační hormon folikuly stimulující hormon a progesteron. Při současném podávání
perorální antikoncepce s přípravkem
Triumeq není nutná úprava dávky.
Antihypertenziva
Riocigvát/abakavirIn vitro inhibuje abakavir
CYP1A1. Souběžné
podání jednorázové
dávky riocigvátu
s HIV, kteří dostávali
Triumeq vedlo
k přibližně trojnásobně
vyšší AUC riocigvátu ve srovnání
s historickou AUC riocigvátu hlášenou
u ] G U D Y ê F K 0$ å H ' R S R U X þ H Q t v informaci o preskripci riocigvátu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o možném riziku vzniku defektu neurální trubice při užívání
dolutegraviru antikoncepčních opatření.
Pokud žena plánuje otěhotnět, má být informována o rizicích a přínosech pokračující léčby přípravkem
Triumeq.
Těhotenství
Humánní zkušenosti ze studie vedené v Botswaně za účelem sledování výsledků porodů ukazují malý nárůst
počtu defektů neurální trubice; 7 případů na 3 591 porodů dostávaly léčbu obsahující dolutegravir od doby početí oproti 21 případům na 19 361 porodů CI 0,07 %; 0,17 %
Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5–1 případ na 1 000 živě
narozených dětí embryonálního vývoje plodu po početí se těhotenství v prvním trimestru léčby přípravkem Triumeq potvrdí, ma být pacientka, s ohledem na
gestační věk a kritické časové období vývoje defektu neurální trubice, informována o rizicích a přínosyech
pokračování léčby přípravkem Triumeq oproti převedení na jiný antiretrovirový léčebný režim.
Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných
vrozených vad u více než 600 žen exponovaných dolutegraviru v průběhu těhotenství, ale v současné době
tyto údaje nepostačují k řešení rizika výskytu defektů neurální trubice.
Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje včetně defektů
neurální trubice
Více než 1 000 výsledků po expozici dolutegraviru během druhého a třetího trimestru těhotenství neukazuje
žádné známky zvýšeného rizika toxicity pro plod/novorozence. Triumeq se může během druhého a třetího
trimestru těhotenství užívat, pokud předpokládaný přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace
dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.
Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.
V případě lamivudinu ukazuje velké množství údajů trimestru200 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru
Abakavir a lamivudin mohou inhibovat celulární replikaci DNA a abakavir se ve zvířecích modelech jevil
jako kancerogenní
Mitochondriální dysfunkce
Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození
mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly
vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů
Kojení
Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033informace o účincích dolutegraviru u novorozenců/kojených dětí.
Abakavir a jeho metabolity jsou vylučovány do mléka potkaních samic. Abakavir se také vylučuje do
mateřského mléka.
Na základě výsledků od více než 200 párů matka/dítě léčených na HIV infekci jsou koncentrace lamivudinu
v séru u kojených dětí matek léčených na HIV infekci velmi nízké a progresivně se snižují až na nedetekovatelné hladiny, když kojené děti dosáhnou 24 týdnů věku.
O bezpečnosti podání lamivudinu kojencům mladším než tři měsíce nejsou dostupné žádné údaje.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.
Fertilita
Neexistují údaje o vlivu dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie
na zvířatech ukazují, že dolutegravir, abakavir ani lamivudin nemají na mužskou nebo ženskou fertilitu
žádný vliv
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Triumeq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
informovat, že během léčby dolutegravirem byly hlášeny závratě.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky spojenými s dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem byly
nauzea
Mnoho nežádoucích účinků uvedených v tabulce níže se vyskytuje často u pacientů s hypersenzitivitou
k abakaviru nutno podrobně hodnotit přítomnost hypersenzitivní reakce erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy, při kterých
nemohla být vyloučena hypersenzitivita k abakaviru. V těchto případech je nutno podávání přípravku
obsahujícího abakavir trvale ukončit.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem a abakavirem/lamivudinem
pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné
účinky na játra
Nežádoucí účinky v tabulce
Nežádoucí účinky spojené s léčbou jednotlivými složkami přípravku Triumeq z klinických studií
a postmarketingové zkušenosti jsou uvedeny v tabulce 4 podle orgánových systémů, orgánových tříd
a absolutní frekvence výskytu. Frekvence je definována jako velmi časté méně časté
Tabulka 4 Seznam nežádoucích účinků v tabulce spojených s kombinací dolutegraviru
a abakaviru/lamivudinu podle analýzy souhrnných údajů z: klinických studií fáze IIb až fáze IIIb nebo
postmarketingové zkušenosti a nežádoucích účinků léčby dolutegravirem, abakavirem a lamivudinem
z klinických studií a postmarketingové zkušenosti, při použití s dalšími antiretrovirotiky
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému:
Méně časté: Neutropenie1, anemie1, trombocytopenieVelmi vzácné: Čistá aplazie červené krevní řadyPoruchy imunitního systému:
Časté: Hypersenzitivita Méně časté: Syndrom imunitní reaktivace Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: AnorexieMéně časté: Hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie
Velmi vzácné: Laktátová acidózaPsychiatrické poruchy:
Velmi časté: Insomnie
Časté: Abnormální sny, deprese, úzkost1, noční můry, poruchy spánku
Méně časté: Sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu s depresí nebo psychiatrickou poruchou v anamnézeVzácné: Dokonaná sebevražda 瀀Poruchy nervového systému:
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať, somnolence, letargieVelmi vzácné: Periferní neuropatie1, parestezieRespirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: Kašel1, nosní příznakyGastrointestinální poruchy:
Velmi časté: Nauzea, průjem
Časté: Zvracení, flatulence, bolest břicha, bolest v nadbřišku, distenze břicha,
břišní diskomfort, gastroezofageální reflux, dyspepsie
Vzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest:
Časté: Zvýšení hladin alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy Méně časté: Hepatitida
Vzácné: Akutní selhání jater1, zvýšení hladiny bilirubinuPoruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: Vyrážka, svědění, alopecieVelmi vzácné: Erythema multiforme1, Stevens-Johnsonův syndrom1, toxická epidermální
nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: Artralgie1, onemocnění svalů1 Vzácné: RhabdomyolýzaCelkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: Únava
Časté: Astenie, horečka1, malátnostVyšetření:
Časté: Zvýšení CPK, zvýšení tělesné hmotnosti
Vzácné: Zvýšení amylázy1Tento nežádoucí účinek byl identifikován z klinických studií nebo postmarketingového používání
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu při užívání s dalšími antiretrovirotiky nebo
postmarketingového používání přípravku Triumeq.
2v kombinaci se zvýšením hladin aminotransferáz
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersenzitivní reakce
Jak abakavir tak i dolutegravir jsou spojeny s rizikem hypersenzitivních reakcí častěji u abakaviru. Hypersenzitivní reakce pozorované u každého z těchto léčivých přípravků nížemultiorgánové postižení. Doba do nástupu byla typicky 10–14 dní jak u reakcí spojených s abakavirem tak
i dolutegravirem, ačkoli reakce na abakavir se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. Nelze-li HSR
vyloučit na klinickém základě, je nutno léčbu přípravkem Triumeq okamžitě ukončit. Léčba přípravkem
Triumeq nebo jiným přípravkem obsahujícím abakavir nebo dolutegravir nesmí být nikdy znovu zahájena.
Další detaily o péči o pacienta v případě podezření na HSR na Triumeq viz bod 4.4.
Hypersenzitivita k dolutegraviru
Symptomy zahrnují vyrážku, celkové příznaky a někdy orgánovou dysfunkci, včetně závažných jaterních
reakcí.
Hypersenzitivita k abakaviru
Známky a příznaky této HSR jsou uvedeny níže. Byly zjištěny buď v klinických studiích, nebo po uvedení
na trh. Příznaky hlášené u alespoň 10 % pacientů s hypersenzitivní reakcí jsou uvedeny tučně.
Téměř u všech pacientů s vývojem hypersenzitivní reakce se objeví horečka a/nebo vyrážka makulopapulární nebo urtikariálníhorečky. Další klíčové příznaky zahrnují gastrointestinální, respirační nebo celkové příznaky, jako je letargie
a malátnost.
Kůže Vyrážka ⠀潢癹
Gastrointestinální ústrojí Nauzea, zvracení, průjem, bolest břichaⰀ
Respirační ústrojí Dyspnoe,瀀
Varia Horečka, letargie, malátnostⰠ歯湪畮歴
Neurologické/psychiatrické Bolest hlavyⰀ⁰慲敳
Hematologické Lymfopenie
Játra/slinivka břišní Zvýšené hodnoty funkčních jaterních testů, 栀数慴
Muskuloskeletální Myalgie, vzácně myolýza, artralgie, zvýšení hladiny
歲
Urologické Zvýšení hladiny kreatininu, selhání ledvin
Příznaky spojené s touto HSR se zhoršují s pokračující léčbou a mohou být život ohrožující, ve vzácných
případech byly i fatální.
Nové zahájení podávání abakaviru po HSR na abakavir vede k okamžitému návratu příznaků během hodin.
Tato rekurence HSR je obvykle mnohem závažnější než původní výskyt a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí. Podobné reakce se občas vyskytly i po novém zahájení podávání abakaviru u pacientů,
kteří měli před ukončením podávání abakaviru pouze jeden z klíčových příznaků hypersenzitivity při velmi vzácných příležitostech byly pozorovány u pacientů, kteří obnovili léčbu bez jakýchkoli
předchozích příznaků
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, zejména u pacientů s celkově známými riziky, s pokročilým
onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence není známa
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí v době zahájení CART se mohou objevit
zánětlivé reakce až asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byly hlášeny také autoimunitní
poruchy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby
Změny v laboratorních vyšetřeních
Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala po
96 týdnů. Ve studii SINGLE byla průměrná změna od počáteční hodnoty pozorovaná po 96 týdnech léčby
12,6 μmol/l. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné, protože nevyvolávají změnu glomerulární
filtrace.
Při léčbě dolutegravirem byla také pozorována asymptomatická zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy spojená zejména s tělesným cvičením.
Současná infekce virem hepatitidy B nebo C
Do studií fáze III s dolutegravirem u pacientů infikovaných také virem hepatitidy B a/nebo C bylo povoleno
zahrnout pacienty, jejichž výchozí hodnoty jaterních testů nepřekročily 5násobek horní hranice normálu
podobný bezpečnostnímu profilu pacientů bez nákazy virem hepatitidy B nebo C, ačkoli podíly abnormalit
AST a ALT byly vyšší v podskupině se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C v rámci všech
léčených skupin.
Pediatrická populace
U pediatrické populace nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií s přípravkem Triumeq. Jednotlivé
složky byly sledovány u kojenců, dětí a dospívajících.
Na základě údajů o dolutegraviru užitém v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě kojenců, dětí a
dospívajících nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní problémy než ty, které byly pozorovány
u dospělé populace.
Jednotlivé přípravky s abakavirem a lamivudinem byly hodnoceny samostatně a jako duální nukleosidový
základ v kombinované antiretrovirové léčbě u dříve neléčených i dříve již léčených pediatrických pacientů
infikovaných HIV omezenépopulace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po akutním předávkování dolutegravirem, abakavirem nebo lamivudinem nebyly identifikovány žádné
specifické známky nebo příznaky s výjimkou těch, které jsou uvedeny jako nežádoucí účinky.
Zvládání předávkování má být vedeno podle klinického stavu nebo podle doporučení národního
toxikologického centra, je-li k dispozici. Na předávkování přípravkem Triumeq není specifická léčba.
Dojde-li k předávkování, je u pacienta nutno zavést standardní podpůrná léčebná opatření s příslušným
monitorováním podle potřeby. Vzhledem k tomu, že lamivudin je dialyzovatelný, lze pro léčbu předávkování
užít kontinuální hemodialýzu, i když toto nebylo hodnoceno. Není známo, zda lze abakavir odstranit
peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir ve velké míře váže na
bílkoviny plazmy, je nepravděpodobné, že by jej bylo možno významně odstranit hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému podání, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů
integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny
Abakavir a lamivudin jsou účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Jak abakavir tak i lamivudin jsou
metabolizovány sekvenčně intracelulárními kinázami na příslušné 5’-trifosfáty složkou s prodlouženým intracelulárním poločasem podporující dávkování jednou denně Lamivudin-TP substráty kompetitivních inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zprostředkována inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení řetězce.
Abakavir a lamivudin-trifosfáty vykazují významně nižší afinitu k hostitelským buněčným DNA
polymerázám.
Farmakodynamické účinky
Antivirová aktivita in vitro
Ukázalo se, že dolutegravir, abakavir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních řetězců a klinických
izolátů HIV v množině buněčných typů včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčivé látky nutné k ovlivnění virové replikace o 50 % maximální inhibiční koncentrace = IC50
IC50 pro dolutegravir v různých laboratorních řetězcích byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu
mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota
IC50 0,2 nmol
Průměrná IC50 pro abakavir proti laboratorním řetězcům HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 byla v rozmezí od 1,4 do
5,8 μmol. Mediány nebo průměry hodnot IC50 pro lamivudin proti laboratorním řetězcům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrná IC50 proti laboratorním řetězcům HIV-2 v rozmezí 1,57 až 7,5 μmol pro abakavir a 0,16 až 0,51 μmol pro lamivudin.
Hodnoty IC50 pro abakavir proti HIV-1 subtypům proti skupině O 0,022 až 1,21 μmol a proti izolátům HIV-2 0,024 až 0,49 μmol. Pro lamivudin byly hodnoty
IC50 proti HIV-1 subtypům a proti izolátům HIV-2 0,002 až 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.
HIV-1 izoláty pacientů v Africe a Asii byly citlivé k abakaviru IC50 ˂ 3,0od antivirotiky dosud neléčených pacientů testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.
Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala antivirovou účinnost na buněčných kulturách proti izolátům
non-subtypu B a izolátům HIV-2 s ekvivalentní antivirovou aktivitou jako u izolátů subtypu B.
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
U dolutegraviru a dalších antiretrovirotik amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir a raltegravirRibavirin také neměl významný vliv na účinnost dolutegraviru.
Antivirová účinnost abakaviru v buněčné kultuře nebyla antagonizována v kombinaci s nukleosidovými
inhibitory reverzní transkriptázy tenoforvirem, zalcitabinem nebo zidovudinem; nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nevirapinem nebo inhibitorem proteázy
Antagonistický účinek in vitro nebyl také pozorován u lamivudinu a dalších antiretrovirotik abakavir, didanosin, nevirapin, zalcitabin a zidovudin
Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna účinnosti dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Studie vazby na bílkoviny plazmy in vitro naznačují, že
se abakavir v terapeutických koncentracích váže na bílkoviny lidské plazmy mírně až středně Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v terapeutickém rozmezí dávek a ukazuje nízkou vazbu na
bílkoviny plazmy
Rezistence
Rezistence in vitro: Pro studium rezistence in vitro se používá seriálová pasáž. Během 112denní pasáže laboratorních řetězců
IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F. Tyto mutace nebyly
selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Za použití řetězců NL432 byly
selektovány mutace E92Q u pacientů s již existující rezistencí k raltegraviru, kteří byli dále léčeni dolutegravirem sekundární mutace pro dolutegravir
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypů B byla mutace R263K pozorována
u všech pěti izolátů integrázové substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. V klinickém programu u již dříve
léčených, INI dříve neléčených pacientů byla R263K hlášena od dvou jednotlivých pacientů se subtypem B
a subtypem C ale bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při
cílené mutagenezi v programu fáze III.
Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto
primárním mutacím integrázy typu viru. V případě virů mutace Q148 je při nárůstu počtu sekundárních mutací pozorována zvyšující se
násobná změna dolutegraviru. Vliv mutace Q148 s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím
s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence
Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má ˂ 10násobnou změnu u 94 % ze 705 klinických
izolátů.
Rezistence in vivo: U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázi IIb a fázi III nebyl pozorován vývoj
rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů SAILINGléčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem
pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem násobku změny 0,92 a 1 pacient měl
preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při
přenosu infikován virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in
vitro
Rezistence in vitro a in vivo: Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly selektovány in vitro a in vivo a jsou spojeny se specifickými
genotypovými změnami v oblasti RT kodonu u abakaviru se mutace M184V vyskytla jako první a vedla k přibližně dvojnásobnému zvýšení IC50, pod
klinickou hranicí abakaviru při 4,5násobné změně. Pokračující pasáž při zvyšujících se koncentracích léčiva
vedla k selekci u dvojitých RT mutantů 65R/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace
vyústily do 7 až 8násobné změny citlivosti abakaviru a pro více než 8násobnou změnu citlivosti byly nutné
kombinace tří mutací.
HIV-1 rezistence k lamivudinu zahrnuje vývoj M184I nebo M184V změn aminokyselin v blízkosti místa
účinku virové RT. Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u pacientů infikovaných HIV-1 léčených
antiretrovirovou léčbou obsahující lamivudin. Mutanty M148V vykazují významně sníženou citlivost
k lamivudinu a vykazují sníženou replikační kapacitu in vitro. M184V je spojena s přibližně dvojnásobným
vzestupem rezistence k abakaviru, ale nezpůsobuje klinickou rezistenci k abakaviru.
Izoláty rezistentní k abakaviru mohou také vykazovat sníženou citlivost k lamivudinu. Kombinace
abakavir/lamivudin prokázala sníženou citlivost k virům se substitucemi K65R se substitucí M184V/I nebo
bez ní a k virům se substitucemi L74V a M184V/I.
Zkřížená rezistence mezi dolutegravirem nebo abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd,
jako např. PI nebo NNRTI, je nepravděpodobná.
Účinky na EKG
S dávkami dolutegraviru překračujícími klinickou dávku přibližně 3násobně nebyly pozorovány relevantní
účinky na QTc interval. Podobné studie nebyly provedeny s abakavirem ani lamivudinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Triumeq u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV je založena na analýzách údajů
z řady klinických studií. Analýzy zahrnovaly dvě randomizované mezinárodní dvojitě zaslepené aktivně
kontrolované studie SINGLE kontrolovanou studii FLAMINGO multicentrickou non-inferiorní studii ARIA
Studie STRIIVING non-inferiorní studie zaměřená na změnu léčby u virologicky suprimovaných jedinců bez dokumentované
anamnézy rezistence k jakékoli třídě.
Ve studii SINGLE bylo 833 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou denně
a fixní dávkou kombinace abakavir/lamivudin efavirenz/tenofovir/emtricitabin žen, 32 % nebyli běloši, 7 % bylo současně infikováno virem hepatitidy C a 4 % byla CDC třídy C; tyto
charakteristiky byly ve skupinách léčby podobné. Výsledky ve 48. týdnu klíčových proměnných
Tabulka 5 Virologické výsledky randomizované léčby ve studii SINGLE ve 48. týdnu
48 týdnů
DTG 50 mg + ABC/3TC
jednou denně
N = EFV/TDF/FTC
jednou denně
N = HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 81 %
Rozdíl v léčbě* 7,4% Bez virologické odpovědi† 5 % 6 %
Bez virologických údajů ve
㐸⸀Důvody
Ukončení studie/podávání
nežádoucímu účinku nebo
úmrtí‡
% 10 %
Ukončení studie/podávání
z jiných důvodů§
㔀Chybějící údaje během
návštěvy, ale pokračuje ve
studii
< 1 %
HIVVýchozí virová nálož
v plazmě ≤Výchozí počet CD4+
< 200Pohlaví
Mužské 307/347 Rasa
Běloši 255/284 původ/jiníVěk < 50 319/361 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukočili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi
1. dnem a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg ve formě fixní dávky v kombinaci
EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir-disoproxil 245 mg, emtricitabin 200 mg ve formě
FDC Atripla
V primární 48týdenní analýze byl podíl pacientů s virologickou supresí v rameni dolutegravir + ABC/3TC
definovaných výchozí hladinou HIV RNA nižší ve skupině dostávající BC/3TC + DTG počtu CD4+ T buněk od výchozího stavu byla 267 buněk/mm3, resp. 208 buněk/mm3 do virové suprese tak i změna od analýzy ve výchozím stavu byly předem specifikovány a upraveny pro
opakování. V 96. týdnu byla odpověď 80 %, resp. 72 %. Rozdíl ve výstupu zůstal statisticky významný
z důvodu nežádoucích účinků v rameni s EFV/TDF/FTC bez ohledu na rozložení virové nálože. Celkové
rozdíly v léčbě v 96. týdnu jsou aplikovatelné na pacienty s vyšší i nižší výchozí virovou náloží. V otevřené
fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC bylo superiorní k rameni EFV/TDF/FTC
Ve studii SPRING-2 bylo 822 pacientů léčeno buď dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo raltegravirem 400 mg dvakrát denně 40 %parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 6. Dolutegravir byl neinferiorní k raltegraviru včetně podskupiny
pacientů se základním režimem sestávajícím se z abakaviru/lamivudinu.
Tabulka 6: Demografické a virologické výsledky z randomizované léčby ve studii SPRING-2 algoritmus
DTG 50 mg
jednou
denně
+ 2 NRTI
N = RAL 400 mg
搀癡denně
+ 2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 16 % 14 %
Hepatitida B a/nebo C 13 % 11 %
CDC třída C 2 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 41 % 40 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 88 % 85 %
Rozdíl v léčbě* 2,5 % Bez virologické odpovědi† 5 % 8 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 7 % 7 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 2 % 1 %
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravkudůvodů§HIVVýsledky účinnosti v 96. týdnu
HIVRozdíl v léčbě* 4,5 % HIV* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů.
† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti a jedince,
kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
Poznámky: DTG
Ve studii FLAMINGO bylo 485 pacientů léčeno dolutegravirem 50 mg v potahovaných tabletách jednou
denně nebo darunavirem/ritonavirem 33 %demografické parametry a výstupy jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii
FLAMINGO
DTG 50 mg
jednou denně
+ 2 NRTI
N = DRV+RTV
㠰 100 mg
jednou denně
+2 NRTI
N = Demografie
Medián věku Jiní než běloši 28 % 27 %
Hepatitida B a/nebo C 11 % 8 %
CDC třída C 4 % 2 %
Základní léčba ABC/3TC 33 % 33 %
Výsledky účinnosti ve 48.HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 90 % 83 %
Rozdíl v léčbě* 7,1 % Bez virologické odpovědi† 6 % 7 %
Bez virologických údajů při kontrole ve 48. týdnu 4 % 10 %
Důvody
Ukončení studie/podávání zkoumaného přípravku kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí‡ 1 % 4 %
Ukončení studie/podávání zkoumanédůvodů§HIVDemografie 90 % 85 %
Medián doby do virové suprese** 28* Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů, p† Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu před 48. týdnem kvůli nedostatku nebo ztrátě účinnosti
a jedince, kteří měli ve 48. týdnu ≥ 50 kopií.
‡ Zahrnuje jedince, kteří ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí kdykoli mezi 1. dnem
a 48. týdnem, pokud to vedlo během tohoto období k nepřítomnosti virologických údajů.
§ Zahrnuje důvody jako odvolání souhlasu, ztráta kontroly, přestěhování, odchylka od protokolu.
** p < 0,001.
poznámky: DRV
V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem v 96. týdnu byly 82 % pro DTG + ABC/3TC a 75 % pro DRV/r + ABC/3TC.
Ve studii ARIA studii s paralelními skupinami, bylo 499 dospělých žen infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených ART
randomizováno v poměru 1:1, aby dostávaly buď fixní kombinaci DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg
v potahovaných tabletách nebo atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus
tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245 mg/200 mg jednou denně.
Tabulka 8: Demografické a virologické výsledky ze 48. týdne z randomizované léčby ve studii ARIA
fixní kombinace
DTG/ABC/3TC
N = fixní kombinace
ATV+RTV+TDF/FTC
N = Demografie Medián věku Jiné než bělošky 54 % 57 %
Hepatitida B a/nebo C 6 % 9 %
CDC třídy C 4 % 4 %
Výsledky účinnosti v HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 82 % 71 %
Rozdíl v léčbě 10,5 Virologické selhání 6 % 14 %
Důvody
Údaje v období nejsou pod prahem
50 kopií/ml
% 6 %
Ukončeno kvůli nedostatku
účinnosti
% < 1 %
Ukončeno z jiného důvodu bez
poklesu pod práh
% 7 %
Žádné virologické údaje 12 % 15 %
Ukončeno z důvodu NÚ nebo
úmrtí
% 7 %
Ukončeno z jiných příčin 6 % 6 %
Chybějící údaje z období ale stále
ve studii
% 2 %
NÚ = nežádoucí účinek
HIV-1 – virus lidské imunodeficience typu DTG/ABC/3TC FDC–fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin
ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plus ritonavir plus fixní kombinace
tenofovir-disoproxil/emtricitabin
Studie STRIIVING non-inferiorní studie u pacientů bez předchozích selhání léčby a bez dokumentované rezistence k jakékoli
třídě. Virologicky suprimovaní aby pokračovali ve svém dosavadním ART režimu fixní kombinaci ABC/DTG/3TC v potahovaných tabletách jednou denně jinou = Early SwitchPacienti byli převážně běloši přenosu byl homosexuální Medián doby od prvního zahájení ART byl přibližně 4,5 roku.
Tabulka 9: Výsledky z randomizované léčby ve studii STRIIVING Výsledky studie populace
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Aktuální ART
N = n Vč慳převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n 偯převedení léčby
na
ABC/DTG/3TC
FDC
N = n Doba výsledkuVirologický úspěchVirologické selhání Důvody
Údaje v období nejsou pod
prahem
% 1 % < 1 % 1 %
Žádné viorologické údajeUkončeno kvůli NÚ nebo
úmrtí
% 0 % 4 % 2 %
Ukončeno z jiných důvodů 9 % 10 % 12 % 3 %
Chybějící údaje z období,
ale stále ve studii
% < 1 % 2 % 2 %
ABC/DTG/3TC FDC = fixní kombinace abakavir/dolutegravir/lamivudin; NÚ = nežádoucí účinek;
ART = antiretrovirová léčba; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1; ITT-E = expozice intent-to-treat;
T = týden.
Virologická suprese ve 24. týdnu statisticky non-inferiorní ke skupině se současnou ART CI zbývající jedinci převedeni na fixní kombinaci ABC/DTG/3TC Switchléčby, tak i u skupiny pozdního převedení léčby.
De novo rezistence u pacientů, u nichž selhala léčba ve studiích SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO
U žádného pacienta léčeného dolutegravirem + abakavirem/lamivudinem v těchto třech studiích nebyla
detekována de novo rezistence k třídě integrázy nebo k třídě NRTI.
U komparátorů byla detekována typická rezistence u TDF/FTC/EFV s NNRTI a jedna velká rezistence spojená s NRTIrezistence spojené s NRTI a jedna rezistence spojená s raltegraviremDRV/RTV
Pediatrická populace
V probíhající multicentrické otevřené studii fáze I/II farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost dolutegraviru v kombinovaném režimu
u kojenců, dětí a dospívajících ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let infikovaných HIV-1, z nichž většina již byla
léčena.
Dolutegravir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky byl hodnocen u dosud neléčených nebo již léčených
pacientů s infekcí HIV-1, jimž dosud nebyly podávány inhibitory integrázy, ve věku alespoň 4 týdny až
méně než 18 let v probíhající otevřené multicentrické klinické studii IMPAACT P1093, jejímž cílem bylo
stanovení vhodné terapeutické dávky. Pacienti byli stratifikováni podle věku: pacienti ve věku 12 až méně
než 18 let byli zařazeni do kohorty I a pacienti ve věku 6 až méně než 12 let byli zařazeni do kohorty IIA.
V obou kohortách 67 % hmotnosti a věku
Abakavir a lamivudin podávané jednou denně v kombinaci s třetím antiretrovirotikem byly hodnoceny
v randomizované multicentrické klinické studii randomizovaní do skupiny s dávkováním jednou denně dostávali abakavir 600 mg a lamivudin 300 mg buď jako jednotlivé entity, nebo ve fixní kombinaci.
V 96. týdnu 69 % pacientů, kteří dostávali abakavir a lamivudin jednou denně v kombinaci s třetím
antiretrovirotikem, mělo méně než 80 kopií/ml HIV-1 RNA.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Prokázalo se, že potahované tablety Triumeq jsou bioekvivalentní s jednosložkovými potahovanými
tabletami dolutegraviru a kombinovanými tabletami s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu podávanými samostatně. To bylo prokázáno dvojitě zkříženou bioekvivalenční studií u zdravých
dobrovolníků a tabletě abakaviru/lamivudinu 600 mg/300 mg
Relativní biologická dostupnost abakaviru a lamivudinu podávaných ve formě dispergovatelných tablet je
srovnatelná s potahovanými tabletami. Relativní biologická dostupnost dolutegraviru podávaného ve formě
dispergovatelných tablet je přibližně 1,7krát vyšší než u potahovaných tablet. Dispergovatelné tablety
Triumeq tudíž nejsou přímo zaměnitelné s potahovanými tabletami Triumeq
Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru jsou popsány dále.
Absorpce
Dolutegravir, abakavir a lamivudin se po perorálním podání rychle vstřebávají. Absolutní biologická
dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena. Absolutní biologická dostupnost perorálního abakaviru je
přibližně 83 % a lamivudinu 80–85 %. Průměrná doba do maximální koncentrace v séru 2-3 hodiny
Expozice dolutegraviru byly obecně podobné u zdravých dobrovolníků a jedinců infikovaných HIV-1.
U dospělých infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry v rovnovážném stavu [geometrický
průměr farmakokinetiky v populaci: AUCpodání jedné dávky 600 mg abakaviru je průměrná 11,95 μg. hod/ml dobu sedmi dnů je průměrná
Účinek potravy s vysokým obsahem tuku na dispergovatelné tablety Triumeq byl hodnocen ve
dvoukohortové zkřížené studii s jednorázovou dávkou. Po podání přípravku Triumeq ve
formě dispergovatelných tablet s potravou s vysokým obsahem tuku se plazmatické Cmax snížily u
dolutegraviru nebyly jídlem ovlivněny. Tyto výsledky ukazují, že Triumeq ve formě dispergovatelných tablet lze užívat
s jídlem i nalačno.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem dolutegraviru Studie s intravenózně podávaným abakavirem a lamivudinem stanovily průměrný zdánlivý distribuční objem
0,8, resp. 1,3 l/kg.
Na základě údajů in vitro se dolutegravir vysoce dolutegraviru na bílkoviny v plazmě nebyla závislá na koncentraci dolutegraviru. Celkové poměry
koncentrace radioaktivity v krvi a plazmě spojené s léčivým přípravkem byly mezi 0,441 a 0,535, což
ukazuje na minimální spojení radioaktivity s buněčnými složkami krve. Volná frakce dolutegraviru v plazmě
se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu těžkou poruchou funkce jater. Studie vazby na bílkoviny in vitro ukazují, že abakavir se v terapeutických
koncentracích váže na bílkoviny v lidské plazmě málo až středně terapeutického dávkování vykazuje lineární farmakokinetiku a in vitro omezenou vazbu na bílkoviny
v lidské plazmě
Dolutegravir, abakavir a lamivudin jsou přítomny v mozkomíšním moku
U 13 dosud neléčených pacientů dostávajících stabilní režim dolutegraviru a abakaviru/lamivudinu byly
koncentrace dolutegraviru v CSF přibližně 18 ng/ml než IC50vrcholových koncentrací 0,08 μg/ml nebo 0,26 μmol jsou u abakaviru 9násobně vyšší než IC50, je-li abakavir
podáván v dávce 600 mg dvakrát denně. Průměrný poměr CSF/koncentrace lamivudinu v séru byl za 4 hodiny po perorálním podání přibližně 12 %. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu a jeho vztah ke
klinické účinnosti nejsou známy.
Dolutegravir je přítomen v ženském i mužském genitálu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni
a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla
% a v rektální tkáni 17 % odpovídající koncentrace v plazmě v rovnovážném stavu.
Biotransformace
Dolutegravir je primárně metabolizován prostřednictvím UGT1A1 s minimálním přispěním komponent
CYP3A sloučeninou cirkulující v plazmě; renální eliminace nezměněné léčivé látky je nízká tři procenta celkové perorální dávky se vyloučí nezměněna stolicí. Není známo, zda je to úplně nebo částečně
způsobeno neabsorbováním léčivé látky nebo biliární exkrecí glukuronidového konjugátu, který může být ve
střevním luminu dále degradován na formu mateřské sloučeniny. Třicet dvě procenta celkové perorální
dávky se vyloučí močí buď jako glukuronid dolutegraviru N-dealkylací dávky
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s tím, že přibližně 2 % podané dávky se vyloučí ledvinami
jako nezměněná sloučenina. Primární cestou metabolismu u člověka jsou působení alkoholdehydrogenázy
a glukuronidace, pomocí nichž vzniknou 5’-karboxylová kyselina a 5’-glukuronid odpovídající asi 66 %
podané dávky. Tyto metabolity se vylučují močí.
Metabolismus lamivudinu tvoří malou část eliminace. Lamivudin je vylučován převážně renální exkrecí
v nezměněném stavu. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí s lamivudinem je nízká vzhledem
k malému rozsahu metabolismu v játrech
Lékové interakce
In vitro dolutegravir nevykázal přímou nebo vykázal jen slabou inhibici P450 UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, polypeptidů transportujících organické anionty 1BMRP4. Dolutegravir in vitro neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se
neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty
významných enzymů nebo transportérů
In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT1.
In vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzymy CYP potenciál], viz bod 4BCRP a P-gp nebo MATE2-K. Neočekává se proto, že by abakavir ovlivňoval koncentrace látek v plazmě,
které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Abakavir nebyl významně metabolizován enzymy CYP. In vitro nebyl abakavir substrátem OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4, proto se neočekává, že by léčivé
látky modulující tyto transportéry ovlivňovaly koncentrace abakaviru v plazmě.
In vitro lamivudin neinhiboval ani neindukoval enyzymy CYP a nevykázal žádnou nebo jen slabou inhibici OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 nebo
MATE2-K. Neočekává se proto, že by lamivudin ovlivňoval koncentrace léčivých látek v plazmě, které jsou
substráty těchto enzymů nebo transportérů.
Lamivudin nebyl významně metabolizován enzymy CYP.
Eliminace
Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Zdánlivá perorální clearance infikovaných HIV přibližně 1 l/hodina na základě analýzy farmakokinetiky v populaci.
Průměrný poločas abakaviru je 1,5 hodiny. Geometrický průměrný terminální poločas intracelulární
sloučeniny karbovir-trifosfátu dávkách abakaviru 300 mg dvakrát denně nedochází k významné akumulaci abakaviru. Eliminace abakaviru
je zprostředkována metabolismem v játrech s následnou exkrecí metabolitů primárně do moči. Metabolity
a nezměněný abakavir tvoří v moči přibližně 83 % podané dávky abakaviru. Zbytek je vyloučen stolicí.
Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. U pacientů dostávajících lamivudin 300 mg
jednou denně byl terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP 16 až 19 hodin. Průměrná systémová
clearance lamivudinu je přibližně 0,32 L/hod/kg, jedná se převážně o renální clearance transportního systému organických kationtů. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin ukazují, že
eliminace lamivudinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. U pacientů s clearance kreatininu ˂ 30 ml/min je
nutné snížení dávky
Farmakokinetický
V randomizované studii s rozpětím dávek se u pacientů infikovaných HIV-1 léčených dolutegravirem
v monoterapii HIV-1 RNA od výchozího stavu do 11. dne 2,5 log10 u 50mg dávky. Tato virová odpověď se ve skupině
s 50 mg udržovala po 3 až 4 dny po poslední dávce.
Intracelulární farmakokinetika
Geometrický průměr terminálního intracelulárního poločasu karboviru-TP v rovnovážném stavu byl
20,6 hodiny ve srovnání s geometrickým průměrem plazmatického poločasu abakaviru 2,6 hodiny.
Terminální intracelulární poločas lamivudinu-TP byl prodloužen na 16–19 hodin, což podporuje dávkování
ABC a 3TC jednou denně.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Dolutegravir je primárně metabolizován a eliminován játry. Osmi jedincům se středně těžkou poruchou
funkce jater s 8 zdravými dobrovolníky. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, u jedinců se
středně těžkou poruchou funkce jater byl ve srovnání se zdravými dobrovolníky pozorován 1,5 až 2násobný
vzestup expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávky považována za nutnou. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku dolutegraviru
nebyl studován.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech. Farmakokinetika abakaviru byla studována u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater že došlo k průměrnému vzestupu AUC abakaviru 1,89násobně 1,58násobně vzhledem k významné variabilitě expozic abakaviru.
Údaje získané od pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ukazují, že farmakokinetika lamivudinu
není poruchou funkce jater významně ovlivněna.
Na základě údajů získaných pro abakavir se Triumeq nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické údaje byly získány pro dolutegravir, abakavir a lamivudin samostatně.
Renální clearance nezměněné léčivé látky je u dolutegraviru minimální cestou eliminace. Studie
farmakokinetiky byla u dolutegraviru provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin ˂ 30 ml/min˂ 30 ml/minu pacientů na dialýze, i když se rozdíly v expozici neočekávají.
Abakavir je primárně metabolizován v játrech s přibližně 2 % abakaviru vyloučenými beze změny do moči.
Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním onemocněním ledvin je podobná farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí ledvin.
Studie s lamivudinem ukazují, že koncentrace v plazmě zvýšeny vzhledem ke snížené clearance.
Na základě údajů získaných pro lamivudin se užívání přípravku Triumeq ve formě dispergovatelných tablet
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu ˂ 50 ml/min
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajů od dospělých pacientů infikovaných
HIV-1 ukázala, že věk neměl klinicky významný účinek na expozice dolutegraviru.
Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu u osob starších 65 let jsou omezené.
Pediatrická populace
Farmakokinetika potahovaných a dispergovatelných tablet dolutegraviru u kojenců, dětí a dospívajícíchinfikovaných HIV-1 ve věku ≥ 4 týdny až < 18 let byla hodnocena ve dvou probíhajících studiích
u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností nejméně 14 kg byla srovnatelná
s hodnotami u dospělých po podávání 50 mg jednou denně nebo 50 mg dvakrát denně. Průměrná hodnota
Cmax je vyšší u pediatrických pacientů, avšak zvýšení není považováno za klinicky významné, protože
bezpečnostní profil byl podobný u pediatrických i dospělých pacientů.
U abakaviru a lamivudinu jsou k dispozici farmakokinetická data u dětí a dospívajících, kteří dostávali
doporučené režimy dávkování perorálního roztoku a tablet. Farmakokinetické parametry jsou srovnatelné
s parametry hlášenými u dospělých. U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 14 kg až méně než 25 kg
jsou při doporučeném dávkování předpokládané expozice u dispergovatelných tablet Triumeq v rozmezí předpokládané expozice jednotlivých složek na základě
populačních farmakokinetických modelů a simulací.
Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky
Není prokázáno, že obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivé přípravky mění
farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze používající
farmakogenomové vzorky získané v klinických studiích u zdravých dobrovolníků měli jedinci s UGT1Adolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem
prostřednictvím UGT1A1
Pohlaví
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.
Neexistuje důkaz, že by kvůli vlivu pohlaví na farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky
u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Rasa
Farmakokinetické analýzy v populaci s použitím souhrnných farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb
a fáze III u dospělých neukázaly žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru.
Farmakokinetika dolutegraviru po podání jedné perorální dávky Japoncům se jeví podobně parametrům
pozorovaným u západních farmakokinetické parametry byla nutná úprava dávky u dolutegraviru, abakaviru nebo lamivudinu.
Současná infekce hepatitidou B nebo C
Farmakokinetické analýzy v populaci ukazují, že současná nákaza virem hepatitidy C nemá klinicky
významný vliv na expozici dolutegraviru. U jedinců současně infikovaných virem hepatitidy B jsou dostupné
omezené farmakokinetické údaje
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejsou dostupné žádné údaje o vlivu kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu na zvířata
s výjimkou in vivo negativního mikronukleárního testu u potkanů, který hodnotil vliv kombinace abakaviru
a lamivudinu.
Mutagenita a kancerogenita
Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testu na bakteriích a savčích buněčných
kulturách a in vivo mikronukleárního testu na hlodavcích.
Ani abakavir ani lamivudin nebyly mutagenní v bakteriálních testech, ale konzistentně s jinými
nukleosidovými analogy inhibují replikaci buněčné DNA v in vitro savčích testech jako je stanovení myšího
lymfomu. Výsledky in vivo mikronukleového testu s abakavirem a lamivudinem v kombinaci u potkanů byly
negativní.
Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu v in vivo studiích. Abakavir ve vysokých testovaných
koncentracích má jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál k poškození chromozomů.
Kancerogenní potenciál kombinace dolutegraviru, abakaviru a lamivudinu nebyl testován. Dolutegravir
nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích u myší a potkanů. Perorálně podávaný lamivudin
v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal kancerogenní potenciál. Studie na
kancerogenitu perorálně podávaného abakaviru u myší a potkanů ukázaly zvýšený výskyt maligních
a nonmaligních tumorů. U obou druhů se vyskytly maligní nádory na předkožce glans penis samečků
a u samiček v oblasti klitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček v játrech, močovém měchýři,
lymfatických uzlinách a v podkoží.
Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru 330 mg/kg/den myším
a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce 110 mg/kg.
Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní trojnásobku a sedminásobku
expozice u lidí v průběhu léčby. Zatímco klinický význam těchto zjištění není známý, tyto údaje naznačují,
že možný klinický přínos převažuje nad rizikem kancerogenity u člověka.
Toxicita po opakovaném podávání
Vliv prodloužené denní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen ve studiích toxicity
s opakovanými perorálními dávkami u potkanů dolutegraviru byla gastrointestinální intolerance nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které
odpovídaly systémové expozici přibližně 38, resp. 1,5násobku 50mg klinické expozice u člověka stanovené
na základě AUC. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální lokálním podáním léčivého přípravku, vhodnými determinanty bezpečnosti pokrývajícími tuto toxicitu jsou
mg/kg nebo mg/m2. GI intolerance u opic se vyskytla při 30násobku ekvivalentní dávky u člověka v mg/kg
klinickou dávku 50 mg.
U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by
abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla také pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani
indukce metabolismu jiných v játrech metabolizovaných léčivých přípravků.
Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání abakaviru po
dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se 7 až 21násobkem předpokládané systémové expozice
u člověka. Klinická závažnost tohoto nálezu není stanovena.
Reprodukční toxikologie
Ve studiích reprodukční toxicity se prokázal průnik dolutegraviru, lamivudinu a abakaviru placentou.
Perorální podání dolutegraviru březím potkanům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 17. dni březosti
nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu založené na AUC, je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem
Perorální podání dolutegraviru březím králíkům v dávkách do 1 000 mg/kg v 6. až 18. dni březosti
nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu je-li podán v kombinaci s abakavirem a lamivudinem000 mg/kg s abakavirem a lamivudinem
Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých systémových
expozicích srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí projevil vzestup časné
embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi vysoké systémové expozici.
U abakaviru byla zjištěna embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však u králíků. Tyto nálezy
zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup odchylek/malformací skeletu, časných
intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Na základě této embryofetální toxicity nelze učinit závěr
o teratogenním potenciálu abakaviru.
Studie fertility u potkanů prokázaly, že abakavir a lamivudin nemají vliv na samčí ani samičí fertilitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Draselná sůl acesulfamu
Krospovidon
Mannitol Mikrokrystalická celulóza
Povidon
Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu
Natrium-stearyl-fumarát
Krémové jahodové aroma Sukralóza
Potahová vrstva tablety
Žlutý oxid železitý Makrogol
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné lahvičky z bílého HDPE bezpečnostním uzávěrem s indukční těsnicí polyethylenem potaženou vložkou garantující neporušenost
obalu.
Jedna lahvička obsahuje 90 dispergovatelných tablet a vysoušedlo.
Součástí balení je plastová dávkovací odměrka s vyznačenými ryskami vždy po 5 ml od 15 ml do 40 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Dispergovatelné tablety je třeba rozpustit v pitné vodě. Tabletu/tablety je před spolknutím třeba nechat zcela
rozpustit ve 20 ml pitné vody a podat do 30 minut od přípravy
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. září Datum posledního prodloužení registrace: 20. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI ODPOVĚDNÝ/ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Potahované tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, Španělsko
nebo
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
Ul.Grunwaldzka 60-322 Poznan
Polsko
Dispergovatelné tablety:
GLAXO WELLCOME, S.A.,
Avda. Extremadura, 3
Pol. Ind. Allendeduero
Aranda de Duero
Burgos, 09400
Španělsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PRO LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Vícečetné balení: 90
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
UPOZORNĚNÍ! V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému
lékaři.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA STŘEDNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet. Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce, IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 50 mg:600 mg:300 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru abakaviru
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakavir-sulfátu
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Dispergovatelná tableta
90 dispergovatelných tablet
Toto balení obsahuje dávkovací odměrku.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Odtrhněte přiloženou kartu pacienta, která obsahuje důležité informace o bezpečnosti.
UPOZORNĚNÍ!
V případě podezření na vznik příznaků hypersenzitivní reakce IHNED zavolejte svému lékaři.
Zde vytáhněte
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Udržujte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
triumeq 5 mg:60 mg:30 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA LAHVIČKU 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru abakavir-sulfátu
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Dispergovatelná tableta
90 dispergovatelných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Udržujte lahvičku pevně uzavřenou.
Neodstraňujte vysoušedlo.
Vysoušedlo nepolykejte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ViiV Healthcare BV
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
KARTA PACIENTA PRO POTAHOVANÉ TABLETY A DISPERGOVATELNÉ TABLETY
TRIUMEQ
1. STRANA
DŮLEŽITÉ – KARTA PACIENTA
Triumeq Mějte tuto kartu stále u sebe
Jelikož Triumeq obsahuje abakavir, může se u některých pacientů, kteří ho užívají, vyvinout hypersenzitivní
reakce ohrozit na životě.
NEPRODLENĚ ZAVOLEJTE SVÉMU LÉKAŘI a zeptejte se ho, zda máte přestat užívat přípravek
Triumeq, pokud by se:
12- horečka,
- dušnost - pocit na zvracení nebo zvracení nebo průjem nebo bolest břicha,
- silná únava nebo bolestivost nebo celkový pocit nemoci.
Jestliže jste v minulosti kvůli takové reakci přestalTriumeq nebo jakýkoli léčivý přípravek obsahující abakavir už NIKDY ZNOVU UŽÍT, protože by u Vás
mohlo během několika hodin dojít k poklesu krevního tlaku ohrožujícímu život nebo k úmrtí.
2. STRANA
Domníváte-li se, že máte hypersenzitivní reakci na přípravek Triumeq, vyhledejte neprodleně svého lékaře.
Na následujícím řádku vyplňte jméno a telefon svého lékaře.
Lékař:........................................ Telefon:..................................
Není-li lékař k zastižení, musíte si neodkladně vyžádat radu jiného lékaře oddělení nejbližší nemocnice
Pro všeobecné informace o přípravku Triumeq kontaktujte:
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg potahované tablety
dolutegravir/abacavir/lamivudin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq užívat
3. Jak se Triumeq užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Triumeq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
Triumeq je léčivý přípravek, který obsahuje 3 léčivé látky užívané k léčbě infekce HIV: abakavir, lamivudin
a dolutegravir. Abakavir a lamivudin patří do skupiny antiretrovirotik zvané nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy
Triumeq se užívá k léčbě infekce HIV a dětí s tělesnou hmotností alespoň 25 kg.
Před předepsáním přípravku Triumeq Vás lékař pošle na vyšetření, kterým se zjistí, zda jste nosičem
speciálního typu genu, který se jmenuje HLA-B*5701. Triumeq nemají užívat pacienti, u nichž je známo, že
jsou nositeli genu HLA-B*5701. Pacienti s tímto genem mají při užívání přípravku Triumeq vysoké riziko
vývoje závažné hypersenzitivní
Triumeq nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž
zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti
infekci.
Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Triumeq stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost
Vaší léčby.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq užívat
Neužívejte Triumeq
− jestliže jste alergickýnebo lamivudin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku Pozorně si přečtěte všechny informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4.
− jestliže užíváte léčivý přípravek obsahující fampridin k léčbě roztroušené sklerózy→ Pokud se domníváte, že se Vás cokoli z tohoto týká, poraďte se s lékařem.
Upozornění a opatření
DŮLEŽITÉ – hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou
reakci známou jako hypersenzitivní reakce. Pokud jste prodělalznovu užívat abakavir nebo přípravky obsahující abakavir, může to být život ohrožující.
Musíte si pečlivě přečíst všechny informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ v bodu 4.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
U některých pacientů užívajících Triumeq nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce
virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků než u jiných. Musíte si být vědomzvýšeného rizika, pokud:
− Trpíte středně závažným nebo závažným onemocněním jater.
− Trpíte onemocněním jater, včetně hepatitidy B nebo C hepatitidou B, nepřestávejte Triumeq užívat bez porady s lékařem, neboť existuje možnost opětného
vzplanutí hepatitidy.
− Máte problémy s ledvinami.
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká dříve, než začnete Triumeq
užívat. Je možné, že budete muset během užívání tohoto přípravku častěji navštěvovat lékaře za
účelem kontroly Vašeho zdravotního stavu a podstupovat vyšetření zahrnující krevní testy. Více
informací viz bod 4.
Hypersenzitivní reakce na abakavir
I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce alergická reakce→ Přečtěte si pečlivě informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4 této příbalové informace.
Riziko srdečního infarktu
Možnost, že podávání abakaviru zvyšuje riziko výskytu srdečního infarktu, nelze vyloučit.
→ Informujte svého lékaře, jestliže máte potíže se srdcem, kouříte nebo trpíte onemocněním, které
zvyšuje riziko srdečního onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes přípravku Triumeq nepřerušujte, pokud Vám to lékař nedoporučí.
Sledujte důležité příznaky
U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která
mohou být závažná. Ta zahrnují:
− příznaky infekce a zánětu,
− bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je zapotřebí, abyste bylléčby přípravkem Triumeq věnovat pozornost.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce
HIV“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti
Tento léčivý přípravek není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 25 kg, protože dávky jednotlivých
složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit jejich tělesné hmotnosti.
Další léčivé přípravky a Triumeq
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalbudete užívat.
Neužívejte přípravek Triumeq s následujícími léčivými přípravky:
• fampridin
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Triumeq účinkuje, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost
nežádoucích účinků. Triumeq může také ovlivnit, jak účinkují některé jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte jakýkoli z léčivých přípravků uvedených v následujícím seznamu:
− Metformin, k léčbě diabetu − Léčivé přípravky zvané antacida, k léčbě špatného zažívání nebo pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití bod 3− Doplňky nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík. Užíváte-li Triumeq spolu
s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte doplňky stravy nebo
multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq
a alespoň 2 hodiny po jeho užití − Emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir, užívané k léčbě infekce HIV.
− Léčivé přípravky laktitol nebo maltitol− Jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, které se užívají k léčbě infekce HIV nebo infekce
hepatitidou B − Kladribin, užívaný k léčbě tzv. vlasatobuněčné leukemie.
− Rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − Trimethoprim/sulfamethoxazol, antibiotikum užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− Fenytoin a fenobarbital, užívané k léčbě epilepsie.
− Oxkarbazepin a karbamazepin, užívané k léčbě epilepsie a bipolární poruchy.
− Třezalka tečkovaná − Methadon, užívaný jako náhrada heroinu. Abakavir zvyšuje míru vylučování methadonu z těla.
Užíváte-li methadon, budou u Vás pravidelně sledovány abstinenční příznaky. Možná bude třeba
změnit dávku methadonu.
− Riocigvát, pro léčbu vysokého krevního tlaku v cévách srdce do plic. Váš lékař může dle potřeby snížit Vaši dávku riocigvátu, protože abakavir může
zvyšovat hladinu riocigvátu v krvi.
→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte cokoli z výše uvedeného. Lékař může
rozhodnout o úpravě dávky nebo o potřebě dalších kontrol.
Těhotenství
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
→ poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat, o rizicích a přínosech
užívání přípravku Triumeq.
Užívání přípravku Triumeq v době, kdy otěhotníte nebo během prvních šesti týdnů těhotenství, může zvýšit
riziko určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida
Pokud byste během užívání přípravku Triumeq mohla otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Přípravek Triumeq nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás
i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.
Malé množství složek přípravku Triumeq může také přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Triumeq může způsobovat závratě a mít další nežádoucí účinky, které snižují Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýnení ovlivněna.
Triumeq obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se Triumeq užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
− Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně.
Spolkněte tabletu a zapijte ji tekutinou. Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Použití u dětí a dospívajících
Děti a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 25 kg mohou užívat dávku pro dospělé, tj. jednu tabletu
jednou denně.
Pokud je Vaše tělesná hmotnost nižší než 25 kg, nemůžete užívat potahované tablety Triumeq, protože dávky
jednotlivých složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit Vaší tělesné hmotnosti. Váš lékař Vám musí
předepsat dispergovatelné tablety Triumeq nebo jednotlivé složky samostatně.
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet. Potahované a dispergovatelné
tablety nejsou totožné. Potahované a dispergovatelné tablety proto nezaměňujte bez předchozí konzultace
s lékařem.
Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití. Další
léčivé přípravky, které snižují kyselost, jako je ranitidin a omeprazol, lze užívat v tutéž dobu jako Triumeq.
→ Poraďte se s lékařem o užívání antacid spolu s přípravkem Triumeq.
Užíváte-li Triumeq spolu s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte
doplňky stravy nebo multivitaminy obsahujcí vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím
přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití.
→ Poraďte se s lékařem o užívání doplňků stravy nebo multivitaminů obsahujících vápník, železo nebo
hořčík spolu s přípravkem Triumeq.
Jestliže jste užilUžijete-li příliš mnoho tablet přípravku Triumeq, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Je-li to
možné, ukažte jim balení přípravku Triumeq.
Jestliže jste zapomnělVynecháte-li dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však následující dávka plánována během 4 hodin,
vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklém čase. Poté pokračujte v léčbě jako dříve.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJestliže jste z jakéhokoli důvodu přestalúčinky nebo máte další onemocnění:
Poraďte se s lékařem před novým zahájením užívání. Lékař zkontroluje, zda Vaše příznaky byly
spojeny s hypersenzitivní reakcí. Pokud si lékař myslí, že mohly souviset s hypersenzitivní reakcí,
bude Vám řečeno, že již nikdy nesmíte užívat Triumeq ani žádný jiný léčivý přípravek
s obsahem abakaviru nebo dolutegraviru. Je důležité, abyste se touto radou řídilDoporučí-li Vám lékař, že můžete Triumeq znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky užilv prostředí, kde bude v případě potřeby rychle dostupná lékařská péče.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, ačkoli se nemusí vyskytnout
u každého.
Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem
Triumeq nebo jinými léčivými přípravky, které souběžně užíváte, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto
je velmi důležité, abyste informoval
Abakavir může způsobit hypersenzitivní reakci jsou nositeli zvláštního typu genu nazývaného HLA-B*5701. I u pacientů, kteří nemají gen
HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce popsaná v této příbalové informaci pod
názvem „Hypersenzitivní reakce“. Je velmi důležité, abyste si informaci o této závažné reakci
přečetl
Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Triumeq shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby
infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetlmožné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.
Hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou reakci
zvanou hypersenzitivní reakce.
Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir.
Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí?
U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Triumeq, se může rozvinout hypersenzitivní reakce, která
může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Triumeq pokračuje.
Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud máte gen HLA-B*5701 objevit, i když tento gen nemátetohoto genu testován
Jaké jsou příznaky?
Nejčastějšími příznaky jsou:
horečka Dalšími častými příznaky jsou:
pocit na zvracení
Další příznaky zahrnují:
bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek
Kdy se tyto reakce objeví?
Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Triumeq, obvykle se však
objeví v prvních 6 týdnech užívání.
Neprodleně zavolejte svého lékaře:
12− horečka,
− dušnost − pocit na zvracení nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,
− silná únava nebo bolesti nebo celkový pocit nemoci.
Lékař Vám může doporučit, abyste přestal
Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalléčivý přípravek obsahující abakavir UŽ NIKDY ZNOVU UŽÍT. Pokud to uděláte, během hodin by
u Vás mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až k úmrtí. Nikdy také nesmíte
začít znovu užívat přípravky s obsahem dolutegraviru.
Pokud jste v minulosti z jakéhokoli důvodu přestalv domnění, že máte nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění,
poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete Triumeq užívat. Lékař zkontroluje, zda Vaše
příznaky měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset,
budete poučenabakavir užít. Můžete být také poučendolutegraviru. Je důležité tato doporučení dodržovat.
Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru,
ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na kartě pacienta.
Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli
příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky.
Pokud lékař usoudí, že můžete Triumeq znovu začít užívat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto
přípravku užil
Jste-li na Triumeq hypersenzitivní, vraťte všechny své nevyužívané tablety přípravku Triumeq do lékárny
k likvidaci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
− bolest hlavy,
− průjem,
− pocit na zvracení,
− obtíže se spánkem − nedostatek energie
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
− hypersenzitivní reakce − ztráta chuti k jídlu,
− vyrážka,
− svědění,
− zvracení,
− bolest břicha,
− špatný pocit v břiše,
− zvýšení tělesné hmotnosti,
− zažívací obtíže,
− plynatost,
− závratě,
− nenormální sny,
− noční můry,
− deprese − úzkost,
− únava,
− ospalost,
− horečka − kašel,
− podrážděný nos nebo výtok z nosu,
− vypadávání vlasů,
− bolest svalů a nepříjemné pocity,
− bolest kloubů,
− pocit slabosti,
− celkový pocit nemoci.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
− zánět jater − sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování mentální problémy− záchvat paniky.
Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− snížený počet buněk účastnících se srážení krve − nízký počet červených krvinek − zvýšená hladina cukru − zvýšení triacylglycerolů
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
− zánět slinivky břišní − rozpad svalové tkáně,
− selhání jater moč− sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy další psychické problémy uvedené výše
Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny bilirubinu v krvi − zvýšení enzymu zvaného amyláza.
Velmi vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 000 osob:
− necitlivost, brnění kůže − pocit slabosti v končetinách,
− kožní vyrážka, která může mít podobu puchýřů a vypadat jako malé terčíky obklopená bledší plochou s tmavým kruhem po okraji− rozsáhlá kožní vyrážka s puchýři a olupující se kůží, obzvláště v okolí úst, nosu, očí a pohlavních
orgánů k olupování kůže na více než 30 % tělesného povrchu − laktátová acidóza
Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky aplazie červené krevní řady
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři. To zahrnuje i nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Kombinovaná léčba, jako je Triumeq, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit
v průběhu léčby infekce virem HIV.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí virem HIV nebo AIDS mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší
pravděpodobností vyvinout závažné infekce zahájením léčby nerozeznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby se imunitní systém stává
silnějším a může začít proti infekcím bojovat, což může způsobit příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky
obvykle zahrnují horečku a něco z následujícího:
− bolest hlavy,
− bolest žaludku,
− obtíže s dýcháním,
Ve vzácných případech, kdy imunitní systém zesílí, může také napadnout zdravou tělní tkáň poruchyPříznaky zahrnují:
− palpitace − hyperaktivitu − slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.
Pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky infekce a zánětu nebo pokud zaznamenáte některý z výše
uvedených příznaků,
→ sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léčivé přípravky proti infekci dříve, než se poradíte
se svým lékařem.
Bolesti kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění
nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního
zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
− pokud užívají kombinovanou léčbu již po delší dobu,
− pokud rovněž užívají protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy,
− pokud konzumují alkohol,
− pokud je jejich imunitní systém velmi slabý,
− pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy jsou:
− ztuhlost kloubů,
− bolesti − pohybové obtíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,
→ sdělte to svému lékaři.
Hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se samotnou léčbou HIV.
Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Triumeq uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku pevně
uzavřenu. Neodstraňujte vysoušedlo.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Triumeq obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir, abakavir a lamivudinu Jedna tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru
- Dalšími složkami jsou mannitol karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý,
makrogol, mastek, černý oxid železitý, červený oxid železitý.
- Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Jak Triumeq vypadá a co obsahuje toto balení
Triumeq potahované tablety jsou nachové bikonvexní oválné tablety s vyraženým „572 Trı“ na jedné straně.
Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách obsahujících 30 tablet.
Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte vysoušedlo v lahvičce,
neodstraňujte jej.
Je také dostupné vícečetné balení obsahující 90 potahovaných tablet tabletáchNa trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko
NEBO
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Ul.Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro pacienta
Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovatelné tablety
dolutegravir/abakavir/lamivudin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek podávat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně dítěti, o něž pečujete. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl
by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako dítě, o něž pečujete.
- Pokud se u dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq podávat
3. Jak se Triumeq užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Triumeq uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Podrobný návod k použití
1. Co je Triumeq a k čemu se používá
Triumeq je léčivý přípravek, který obsahuje 3 léčivé látky užívané k léčbě infekce HIV: abakavir, lamivudin
a dolutegravir. Abakavir a lamivudin patří do skupiny antiretrovirotik zvané nukleosidové inhibitory reverzní
transkriptázy
Triumeq se užívá k léčbě infekce HIV alespoň 14 kg a méně než 25 kg.
Před předepsáním přípravku Triumeq dítěti, o něž pečujete, je lékař pošle na vyšetření, kterým se zjistí, zda
je nosičem speciálního typu genu, který se jmenuje HLA-B*5701. Triumeq nemají užívat pacienti, u nichž je
známo, že jsou nositeli genu HLA-B*5701. Pacienti s tímto genem mají při užívání přípravku Triumeq
vysoké riziko vývoje závažné hypersenzitivní
Triumeq nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž
zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti
infekci.
Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Triumeq stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost
léčby Vašeho dítěte.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Triumeq podávat
Nepodávejte Triumeq
− jestliže je dítě, o něž pečujete, alergické na dolutegravir, abakavir obsahující abakavirv bodě 6Pozorně si přečtěte všechny informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4.
− jestliže dítě, o něž pečujete, užívá léčivý přípravek obsahující fampridin dalfampridin; používá se k léčbě roztroušené sklerózy→ Pokud se domníváte, že se cokoli z tohoto týká Vašeho dítěte, poraďte se s lékařem.
Upozornění a opatření
DŮLEŽITÉ – hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou
reakci známou jako hypersenzitivní reakce. Pokud dítě, o něž pečujete, prodělalo hypersenzitivní reakci,
nesmí nikdy znovu užívat abakavir nebo přípravky obsahující abakavir, může to být život ohrožující.
Musíte si pečlivě přečíst všechny informace v odstavci „Hypersenzitivní reakce“ v bodu 4.
Balení přípravku Triumeq obsahuje7, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene hypersenzitivitu.
Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
U některých pacientů užívajících Triumeq nebo jiné kombinované léčivé přípravky určené pro léčbu infekce
virem HIV existuje větší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků než u jiných. Musíte si být vědomzvýšeného rizika, pokud:
− dítě, o něž pečujete, trpí středně závažným nebo závažným onemocněním jater.
− dítě, o něž pečujete, trpí onemocněním jater, včetně hepatitidy B nebo C nebo Cs lékařem, neboť existuje možnost opětného vzplanutí hepatitidy.
− dítě, o něž pečujete, má problémy s ledvinami.
→ Informujte svého lékaře, pokud se Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, dříve, než začnete
Triumeq podávat. Je možné, že budete muset během podávání tohoto přípravku častěji navštěvovat
lékaře za účelem kontroly zdravotního stavu Vašeho dítěte a podstupovat s ním vyšetření zahrnující
krevní testy. Více informací viz bod 4.
Hypersenzitivní reakce na abakavir
I u pacientů, kteří nejsou nositeli genu HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce alergická reakce→ Přečtěte si pečlivě informace o hypersenzitivních reakcích v bodu 4 této příbalové informace.
Riziko srdečního infarktu
Možnost, že podávání abakaviru zvyšuje riziko výskytu srdečního infarktu, nelze vyloučit.
→ Informujte svého lékaře, jestliže má dítě, o něž pečujete, potíže se srdcem, kouří nebo trpí
onemocněním, které zvyšuje riziko srdečního onemocnění, jako je vysoký krevní tlak a diabetes
Sledujte důležité příznaky
U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která
mohou být závažná. Ta zahrnují:
− příznaky infekce a zánětu,
− bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.
Je zapotřebí, abyste bylléčby přípravkem Triumeq věnovat pozornost.
→ Přečtěte si informace v odstavci „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce
HIV“ v bodu 4 této příbalové informace.
Děti
Tento léčivý přípravek není určen dětem s tělesnou hmotností nižší než 14 kg, neboť dávky jednotlivých
složek tohoto přípravku nelze přizpůsobit jejich tělesné hmotnosti.
Je nutné dodržovat plánované návštěvy dítěte u lékaře v bodě 3
Další léčivé přípravky a Triumeq
Informujte svého lékaře o všech lécích, které dítě, o něž pečujete, užívá, které v nedávné době užívalo nebo
které možná bude užívat.
Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Triumeq účinkuje, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost
nežádoucích účinků. Triumeq může také ovlivnit, jak účinkují některé jiné léčivé přípravky.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte jakýkoli z léčivých přípravků uvedených v následujícím seznamu:
− Metformin, k léčbě diabetu − Léčivé přípravky zvané antacida, k léčbě špatného zažívání nebo pálení žáhy. Neužívejte
antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho užití bod 3− Doplňky nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík. Užíváte-li Triumeq spolu
s jídlem, můžete užívat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík
v tutéž dobu jako Triumeq. Neužíváte-li Triumeq spolu s jídlem, neužívejte doplňky stravy nebo
multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před užitím přípravku Triumeq
a alespoň 2 hodiny po jeho užití − Emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir, užívané k léčbě infekce HIV.
− Léčivé přípravky laktitol nebo maltitol− Jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, které se užívají k léčbě infekce HIV nebo infekce
hepatitidou B − Kladribin, užívaný k léčbě tzv. vlasatobuněčné leukemie.
− Rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − Trimethoprim/sulfamethoxazol, antibiotikum užívané k léčbě bakteriálních infekcí.
− Fenytoin a fenobarbital, užívané k léčbě epilepsie.
− Oxkarbazepin a karbamazepin, užívané k léčbě epilepsie a bipolární poruchy.
− Třezalka tečkovaná − Methadon, užívaný jako náhrada heroinu. Abakavir zvyšuje míru vylučování methadonu z těla.
Užíváte-li methadon, budou u Vás pravidelně sledovány abstinenční příznaky. Možná bude třeba
změnit dávku methadonu.
→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud dítě, o něž pečujete, užívá cokoli z výše uvedeného.
Lékař může rozhodnout o úpravě dávky nebo o potřebě dalších kontrol.
Těhotenství
Pacientky, které jsou těhotné, domnívají se, že mohou být těhotné, nebo plánují otěhotnět:
→ poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech užívání přípravku Triumeq.
Užívání přípravku Triumeq v době otěhotnění nebo během prvních šesti týdnů těhotenství může zvýšit riziko
určitého typu vrozené vady, který se nazývá defekt neurální trubice, např. spina bifida
Pacientky, které by během užívání přípravku Triumeq mohly otěhotnět:
→ Poraďte se se svým lékařem o tom, zda je potřeba použít antikoncepci, jako je kondom, nebo
perorální antikoncepci
Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu.
Přípravek Triumeq nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás
i Vaše nenarozené dítě.
Kojení
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést
na dítě.
Malé množství složek přípravku Triumeq může také přecházet do mateřského mléka.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Triumeq může způsobovat závratě a mít další nežádoucí účinky, které snižují Vaši pozornost.
→ Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistýnení ovlivněna.
Triumeq obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se Triumeq podává
Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistýnebo lékárníkem.
O správné dávce přípravku Triumeq pro dítě, o něž pečujete, rozhodne Váš lékař v závislosti na tělesné
hmotnosti dítěte.
Je-li tělesná hmotnost dítěte, o něž pečujete, nižší než 14 kg, není pro ně Triumeq vhodný, neboť není
známo, zda je pro ně přípravek Triumeq bezpečný a účinný. Váš lékař musí Vašemu dítěti předepsat
jednotlivé složky samostatně.
Triumeq lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Dispergovatelné tablety je třeba rozpustit v pitné vodě. Tablety je před spolknutím třeba nechat zcela
rozpustit. Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
Dávka přípravku Triumeq u dětí musí být upravována s rostoucí tělesnou hmotností.
→ Proto je důležité, aby byly dodržovány plánované návštěvy dětí u lékaře.
Triumeq je k dispozici ve formě potahovaných a dispergovatelných tablet. Potahované a dispergovatelné
tablety nejsou totožné. Potahované a dispergovatelné tablety proto nezaměňujte bez předchozí konzultace
s lékařem.
Nepodávejte antacidum během 6 hodin před podáním přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho
podání. Další léčivé přípravky, které snižují kyselost, jako je ranitidin a omeprazol, lze užívat v tutéž dobu
jako Triumeq.
→ Poraďte se s lékařem o užívání antacid spolu s přípravkem Triumeq.
Podáváte-li Triumeq spolu s jídlem, můžete podávat doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující
vápník, železo nebo hořčík v tutéž dobu jako Triumeq. Nepodáváte-li Triumeq spolu s jídlem,
nepodávejte doplňky stravy nebo multivitaminy obsahující vápník, železo nebo hořčík během 6 hodin před
podáním přípravku Triumeq a alespoň 2 hodiny po jeho podání.
→ Poraďte se s lékařem o užívání doplňků stravy nebo multivitaminů obsahujících vápník, železo nebo
hořčík spolu s přípravkem Triumeq.
Jestliže jste podalPodáte-li příliš mnoho dispergovatelných tablet přípravku Triumeq, poraďte se se svým lékařem nebo
lékárníkem. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Triumeq.
Jestliže jste zapomnělVynecháte-li dávku, podejte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však následující dávka plánována během
hodin, vynechejte zmeškanou dávku a podejte následující dávku v obvyklém čase. Poté pokračujte v léčbě
jako dříve.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJestliže jste z jakéhokoli důvodu přestalmá nežádoucí účinky nebo má další onemocnění:
Poraďte se s lékařem před novým zahájením podávání. Lékař zkontroluje, zda příznaky Vašeho
dítěte byly spojeny s hypersenzitivní reakcí. Pokud si lékař myslí, že mohly souviset s hypersenzitivní
reakcí, bude Vám řečeno, že již nikdy nesmíte dítěti podávat Triumeq ani žádný jiný léčivý
přípravek s obsahem abakaviru nebo dolutegraviru. Je důležité, abyste se touto radou řídilDoporučí-li Vám lékař, že můžete Triumeq znovu začít podávat, může Vás požádat, abyste první dávky
podal
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, ačkoli se nemusí vyskytnout
u každého.
Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem
Triumeq nebo jinými léčivými přípravky, které Vaše dítě souběžně užívá, nebo vlastním onemocněním HIV.
Proto je velmi důležité, abyste informovalVašeho dítěte.
Abakavir může způsobit hypersenzitivní reakci jsou nositeli zvláštního typu genu nazývaného HLA-B*5701. I u pacientů, kteří nemají gen
HLA-B*5701, se může vyvinout hypersenzitivní reakce popsaná v této příbalové informaci pod
názvem „Hypersenzitivní reakce“. Je velmi důležité, abyste si informaci o této závažné reakci
přečetl
Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Triumeq shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby
infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.
Je důležité, abyste si přečetlmožné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“.
Hypersenzitivní reakce
Triumeq obsahuje abakavir a dolutegravir. Obě tyto léčivé látky mohou způsobit závažnou alergickou reakci
zvanou hypersenzitivní reakce.
Tyto hypersenzitivní reakce byly pozorovány častěji u osob užívajících léčivé přípravky obsahující abakavir.
Kdo je náchylnější k rozvoji těchto reakcí?
U kteréhokoli pacienta, který užívá přípravek Triumeq, se může rozvinout hypersenzitivní reakce, která
může být život ohrožující, pokud se v užívání přípravku Triumeq pokračuje.
Je pravděpodobnější, že se tato reakce vyvine, pokud má Vaše dítě gen HLA-B*5701 může objevit, i když tento gen nemápečujete, na přítomnost tohoto genu testováno. Pokud víte, že tento typ genu má, informujte o tom svého
lékaře.
Jaké jsou příznaky?
Nejčastějšími příznaky jsou:
horečka Dalšími častými příznaky jsou:
pocit na zvracení
Další příznaky zahrnují:
bolesti kloubů nebo svalů, otok hrdla, dušnost, bolest v krku, kašel, občas bolest hlavy, zánět spojivek
Kdy se tyto reakce objeví?
Hypersenzitivní reakce se může vyskytnout kdykoli v průběhu léčby přípravkem Triumeq, obvykle se však
objeví v prvních 6 týdnech užívání.
Neprodleně zavolejte svého lékaře:
12skupin:
− horečka,
− dušnost − pocit na zvracení nebo zvracení, průjem nebo bolesti břicha,
− silná únava nebo bolesti nebo celkový pocit nemoci.
Lékař Vám může doporučit, abyste přestal
Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalTriumeq ani žádný jiný léčivý přípravek obsahující abakavir UŽ NIKDY ZNOVU PODAT. Pokud to
uděláte, během hodin by u něj mohlo dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, což by mohlo vést až
k úmrtí. Nikdy také nesmíte začít znovu podávat přípravky s obsahem dolutegraviru.
Pokud Vaše dítě v minulosti z jakéhokoli důvodu přestalo užívat Triumeq – zejména pokud jste ukončilpodávání v domnění, že má nežádoucí účinky, nebo kvůli nějakému jinému onemocnění:
poraďte se se svým lékařem dříve, než znovu začnete Triumeq užívat. Lékař zkontroluje, zda příznaky
Vašeho dítěte měly souvislost s hypersenzitivní reakcí. V případě, že lékař zjistí, že příznaky mohly souviset,
budete poučenabakavir dítěti podat. Můžete být také poučens obsahem dolutegraviru. Je důležité tato doporučení dodržovat.
Občas se hypersenzitivní reakce vyvinuly i u osob, které znovu začaly užívat přípravky s obsahem abakaviru,
ale před ukončením užívání měly pouze jeden příznak uvedený na kartě pacienta.
Velmi vzácně se u pacientů, kteří užívali léčivé přípravky obsahující abakavir v minulosti bez jakýchkoli
příznaků hypersenzitivity, vyvinula hypersenzitivní reakce, když znovu začali užívat tyto přípravky.
Pokud lékař usoudí, že můžete Triumeq znovu začít podávat, může Vás požádat, abyste první dávky tohoto
přípravku podalpéče.
Je-li Vaše dítě na Triumeq hypersenzitivní, vraťte všechny nevyužívané tablety přípravku Triumeq do
lékárny k likvidaci. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Balení přípravku Triumeq obsahuje kartu pacienta, která Vám i zdravotnickým pracovníkům připomene
hypersenzitivitu. Odtrhněte tuto průkazku a mějte ji stále u sebe.
Velmi časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
− bolest hlavy,
− průjem,
− pocit na zvracení,
− obtíže se spánkem − nedostatek energie
Časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 osob:
− hypersenzitivní reakce − ztráta chuti k jídlu,
− vyrážka,
− svědění,
− zvracení,
− bolest břicha,
− špatný pocit v břiše,
− zvýšení tělesné hmotnosti,
− zažívací obtíže,
− plynatost,
− závratě,
− nenormální sny,
− noční můry,
− deprese − úzkost,
− únava,
− ospalost,
− horečka − kašel,
− podrážděný nos nebo výtok z nosu,
− vypadávání vlasů,
− bolest svalů a nepříjemné pocity,
− bolest kloubů,
− pocit slabosti,
− celkový pocit nemoci.
Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Méně časté nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
− zánět jater − sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování mentální problémy− záchvat paniky.
Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− snížený počet buněk účastnících se srážení krve − nízký počet červených krvinek − zvýšená hladina cukru − zvýšení triacylglycerolů
Vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
− zánět slinivky břišní − rozpad svalové tkáně,
− selhání jater moč− sebevražda
→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy další psychické problémy uvedené výše
Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− zvýšení hladiny bilirubinu v krvi − zvýšení enzymu zvaného amyláza.
Velmi vzácné nežádoucí účinky
Mohou postihnout až 1 z 10 000 osob:
− necitlivost, brnění kůže − pocit slabosti v končetinách,
− kožní vyrážka, která může mít podobu puchýřů a vypadat jako malé terčíky obklopená bledší plochou s tmavým kruhem po okraji− rozsáhlá kožní vyrážka s puchýři a olupující se kůží, obzvláště v okolí úst, nosu, očí a pohlavních
orgánů k olupování kůže na více než 30 % tělesného povrchu − laktátová acidóza
Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:
− porucha funkce kostní dřeně spočívající v neschopnosti produkovat nové červené krvinky aplazie červené krevní řady
Pokud se u dítěte, o něž pečujete, vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků,
→ sdělte to svému lékaři. To zahrnuje i nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci.
Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV
Kombinovaná léčba, jako je Triumeq, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit
v průběhu léčby infekce virem HIV.
Příznaky infekce a zánětu
Osoby s pokročilou infekcí virem HIV nebo AIDS mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší
pravděpodobností vyvinout závažné infekce zahájením léčby nerozeznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby se imunitní systém stává
silnějším a může začít proti infekcím bojovat, což může způsobit příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky
obvykle zahrnují horečku a něco z následujícího:
− bolest hlavy,
− bolest žaludku,
− obtíže s dýcháním,
Ve vzácných případech, kdy imunitní systém zesílí, může také napadnout zdravou tělní tkáň poruchyPříznaky zahrnují:
− palpitace − hyperaktivitu − slabost začínající v rukou a nohou a postupující směrem k trupu.
Pokud se u Vašeho dítěte objeví jakékoli příznaky infekce a zánětu nebo pokud zaznamenáte některý
z výše uvedených příznaků,
→ sdělte to okamžitě svému lékaři. Nepodávejte další léčivé přípravky proti infekci dříve, než se
poradíte se svým lékařem.
Bolesti kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi
U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění
nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního
zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:
− pokud užívají kombinovanou léčbu již po delší dobu,
− pokud rovněž užívají protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy,
− pokud konzumují alkohol,
− pokud je jejich imunitní systém velmi slabý,
− pokud mají nadváhu.
Příznaky osteonekrózy jsou:
− ztuhlost kloubů,
− bolesti − pohybové obtíže.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků,
→ sdělte to svému lékaři.
Hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se samotnou léčbou HIV.
Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Triumeq uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku pevně
uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo. Vysoušedlo nepolykejte.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co Triumeq obsahuje
- Léčivými látkami jsou dolutegravir, abakavir a lamivudin. Jedna tableta obsahuje 5 mg dolutegraviru formě sodné soli dolutegraviru- Dalšími složkami jsou draselná sůl acesulfamu, krospovidon, mannitol celulóza, povidon, silicifikovaná mikrokrystalická celulóza oxid křemičitýsukralóza, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý oxid železitý - Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Jak Triumeq vypadá a co obsahuje toto balení
Dispergovatelné tablety Triumeq jsou žluté bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „SV WTU“ na
jedné straně.
Dispergovatelné tablety jsou dodávány v lahvičkách obsahujících 90 tablet.
Lahvička obsahuje vysoušedlo pro snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte vysoušedlo v lahvičce,
neodstraňujte jej.
Součástí balení je dávkovací odměrka.
Držitel rozhodnutí o registraci
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nizozemsko
Výrobce
Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 ViiV Healthcare BV
Tel: + 370
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 cz.info@gsk.com
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 dk-info@gsk.com
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 es-ci@viivhealthcare.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 Ireland
GlaxoSmithKline Tel: + 353 Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: + 357
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371
United Kingdom ViiV Healthcare BV
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována{měsíc RRRR}.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
7. Podrobný návod k použití
Před podáním dávky přípravku si přečtěte návod kPostupujte podle pokynů, na přípravu použijte čistou pitnou vodu a podejte dávku dítěti.
Důležité informace
Vždy podávejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem.
Tablety nežvýkejte, nedělte ani nedrťte.
Zapomenete-li podat dávku léku, podejte ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však další dávka plánována během 4 hodin,
vynechejte zmeškanou dávku a podejte následující dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v léčbě jako obvykle.
Nepodávejte dvě dávky současně ani jich nepodávejte více, než předepsal Váš lékař.
Pokud Vaše dítě neužije nebo nezvládne užít celou dávku, obraťte se na svého lékaře.
Pokud podáte příliš velkou dávku léku, okamžitě vyhledejte urgentní lékařskou pomoc.
.
• Lahvičku obsahující 90 tablet.
• Dávkovací odměrku.
• Čistou pitnou vodu.
Dále budete potřebovat:
Balení obsahuje:
Odměrka
Lahvička
.
• Čistou pitnou vodu nalijte do odměrky.
Výše uvedené vodítko pro objem vody uvádí množství vody potřebné pro předepsanou dávku.
Používejte pouze pitnou vodu.
• K přípravě dávky nepoužívejte žádný jiný nápoj ani potravinu.
• Do vody přidejte předepsaný počet tablet.
• Vodu v odměrce promíchávejte jemnými krouživými pohyby po dobu jedné až dvou minut, dokud se
tableta/tablety nerozpustí. Roztok se zakalí. Postupujte opatrně, abyste lék nerozlil• Zkontrolujte, zda je lék připraven. Jestliže v odměrce stále ještě zbývají hrudky tablet, míchejte odměrkou do té
doby, dokud se zcela nerozpustí.
Pokud část léku rozlijete, rozlitou tekutinu setřete.
Zbytek připraveného léku zlikvidujte a připravte novou dávku.
Příprava
2. Příprava léku
Návod pro objem
Počet
tablet
1. Nalití vody
Promíchávejte
krouživými pohyby po
dobu 1 až 2 minut
Objem
vody
20 ml
20 ml
Dávku léku musíte podat do 30 minut od její přípravy. Pokud od její přípravy uplynulo více než 30 minut,
zlikvidujte ji a připravte novou dávku léku.
• Zkontrolujte, zda je dítě ve vzpřímené pozici. Podejte dítěti veškerý připravený lék.
• Do odměrky přidejte dalších nejvýše 15 ml pitné vody, promíchejte a dejte vše dítěti vypít.
• Pokud v odměrce ještě nějaká tekutina zůstane, postup zopakujte, abyste se ujistildávku.
Podávání léku
3. Podání léku
Čištění
• Odměrku umyjte vodou.
• Před přípravou další dávky je třeba odměrku očistit.
Tablety uchovávejte v lahvičce. Udržujte lahvičku dobře uzavřenou.
Lahvička obsahuje nádobku s vysoušedlem, které pomáhá udržovat tablety v suchu. Vysoušedlo nejezte. Vysoušedlo
neodstraňujte.
Uchovávejte všechny léky mimo dosah dětí.
Pokud byly všechny tablety v lahvičce spotřebovány nebo už nejsou potřeba, lahvičku a odměrku zlikvidujte.
Postupujte podle místních předpisů o nakládání s komunálním odpadem.
V dalším balení dostanete novou odměrku.
4. Čištění dávkovacích pomůcek
Informace oInformace o
Triumeq
Letak nebyl nalezenVíce o léku Triumeq
Triumeq
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 69 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 839 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 305 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 505 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
