Tibsovo

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiná cytostatika
ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Ivosidenib je inhibitor mutovaného enzymu IDH1. Mutantní IDH1 přeměňuje alfa-ketoglutarát KGhematologických i nehematologických malignit. Kromě schopnosti snižovat 2-HG a obnovovat
buněčnou diferenciaci není mechanismus účinku ivosidenibu ve všech indikacích zcela objasněn.

Farmakodynamické účinky

Vícečetné dávky ivosidenibu 500 mg denně snížily plazmatické koncentrace 2-HG u pacientů s
hematologickými malignitami a cholangiokarcinomem s mutovaným enzymem IDH1 na hodnoty
blížící se hodnotám pozorovaným u zdravých osob. V kostní dřeni pacientů s hematologickými
malignitami a v nádorové biopsii pacientů s cholangiokarcinomem bylo průměrné koeficient [%CV]
Pomocí modelu koncentrace ivosidenibu a QTc bylo na základě analýzy 173 pacientů s AML, kteří
dostávali 500 mg ivosidenibu jednou denně, předpovězeno prodloužení intervalu QTc v závislosti na
koncentraci přibližně o 17,2 ms prodloužení intervalu QTc v závislosti na koncentraci o přibližně 17,2 ms ustáleném stavu Cmax
Klinická účinnost

Nově diagnostikovaná akutní myeloidní leukémie v kombinaci s azacitidinem

Účinnost a bezpečnost přípravku Tibsovo byla hodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované klinické studii neléčenou AML s mutací IDH1, kteří nebyli způsobilí pro intenzivní indukční chemoterapii na základě
alespoň jednoho z následujících kritérií: věk 75 let nebo starší, výkonnostní stav podle Eastern
Cooperative Oncology Group jater s bilirubinem > 1,5násobek horní hranice normálu, clearance kreatininu < 45 ml/min nebo jiná
komorbidita. U všech subjektů byla provedena analýza genových mutací pro centrální potvrzení
mutace IDH1 z kostní dřeně a/nebo periferní krve s použitím testu Abbott RealTimeTM IDH1 Assay.
Pacienti byli randomizováni k podávání přípravku Tibsovo 500 mg nebo odpovídajícího placeba
perorálně jednou denně s azacitidinem 75 mg/m2/den subkutánně nebo intravenózně po dobu 1 týdne
během každého 4týdenního cyklu až do ukončení studie, progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity.

Medián věku pacientů léčených přípravkem Tibsovo byl 76 let muži, 21 % Asiaté, 17 % běloši, u 61 % neuvedeno a jejich výkonnostní stav podle ECOG byl 0 Celkově měli pacienti dokumentované příznivé cytogenetické riziko, které bylo zkoušejícími vyhodnoceno na základě doporučení pro klinickou praxi
v onkologii stanovených National Comprehensive Cancer Network
Účinnost byla založena na primárním cílovém parametru míry přežití bez příhody EFSpříčiny. Selhání léčby bylo definováno jako nedosažení kompletní remise 24. týdne. Klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití survival, OSobjektivní odpovědi

Tabulka 4 -D]DFLWLGLQHP
3DUDPHWUQ=72
3ODFHERD]DFLWLGLQ
Q=Přežití bez příhody Selhání léčby
Relaps
Smrt 
46 42 62 59 Příhody OS Poměr rizik1CR, n Míra CR + CRh, n Míra CR + CRi, n CI: interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRh = kompletní remise s částečným hematologickým
zotavením; CRičástečná odpověď.
Poměr rizik je odhadnut pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle
randomizačních stratifikačních faktorů PBO+AZA.
Procentuální CI je vypočten Clopperovou a Pearsonovou Cochranův-Mantelův-Haenszelův jmenovatelem.


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití


Aktualizovaná analýza OS provedená u 64,2 % přípravku Tibsovo v kombinaci s azacitidinem ve srovnání s placebem v kombinaci s azacitidinem s
mediánem OS 29,3 měsíce oproti 7,9 měsíců, v daném pořadí
Dříve léčený, lokálně pokročilý nebo metastazující cholangiokarcinom

Účinnost přípravku Tibsovo byla hodnocena v randomizované placebem kontrolované klinické studii fáze 3 lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s mutací IDH1 R132, jejichž
onemocnění progredovalo po nejméně 1, ale ne více než 2 předchozích léčebných režimech
zahrnujících alespoň jeden režim obsahující gemcitabin nebo 5-FU, a očekávané přežití ≥ 3 měsíce.

Pacienti byli randomizováni k podávání buď přípravku Tibsovo 500 mg perorálně jednou denně nebo
odpovídajícího placeba až do progrese onemocnění nebo rozvoje nepřijatelné toxicity. Randomizace
byla stratifikována podle počtu předchozích terapií randomizováni k placebu, mohli přejít na léčbu přípravkem Tibsovo po zdokumentované radiografické
progresi onemocnění podle hodnocení zkoušejícího. U všech subjektů byla provedena analýza
genových mutací pro centrální potvrzení mutace IDH1 z biopsie nádorové tkáně pomocí testu
OncomineTM Dx Target Test.

Medián věku byl 62 let bělochů a 37 % mělo výkonnostní stav podle ECOG 0 absolvovali alespoň 1 předchozí linii systémové léčby a 47 % absolvovalo dvě předchozí linie. Většina
pacientů měla v době diagnózy intrahepatální cholangiokarcinom onemocnění. V obou ramenech mělo 70 % pacientů mutaci R132C, 15 % mělo mutaci R132L, 12 %
mělo mutaci R132G, 1,6 % mělo mutaci R132S a 1,1 % mělo mutaci R132H.

Primárním parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese centrem definováno jako doba od randomizace do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

Sekundárním parametrem účinnosti bylo celkové přežití část progresi onemocnění podle hodnocení zkoušejícího.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 -FKRODQJLRNDUFLQRPHP
3DUDPHWU3
HåLWt Progresivní onemocnění
Smrt
76 64 12 50 44 Medián PFS, měsíce Poměr rizik <0,Míra PFS měsíců
12 měsíců

32,21,
NE
NE
Ivosidenib
Placebo
Celkové přežití4S-KRGQRWD0,79 0,IRC: nezávislé radiologické centrum; CI: interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout.
Poměr rizik je vypočítán ze stratifikovaného Coxova regresního modelu. Stratifikačním faktorem je počet
předchozích linií léčby při randomizaci.
p-hodnota je vypočtena z jednostranného stratifikovaného log-rank testu bez úpravy pro křížení.
Stratifikačním faktorem je počet předchozích linií léčby při randomizaci.
Na základě Kaplan-Meierova odhadu. Žádný pacient randomizovaný k placebu nedosáhl PFS 6 měsíců nebo
delšího.
Výsledky OS vycházejí z konečné analýzy OS která proběhla 16 měsíců po konečné analýze PFS




Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití



Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tibsovo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do
kategorie zhoubných novotvarů krvetvorné a lymfatické tkáněEvropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tibsovo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě akutní myeloidní
leukémie