Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sodium oxybate Kalceks 500 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje natrii oxybas 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna dávka 2,25 g obsahuje 0,41 g sodíku (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok
Čirý až mírně opalizující bezbarvý až nažloutlý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba narkolepsie s kataplexií u dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a zůstávat pod vedením lékaře se zkušeností s léčbou poruch spánku.

Dávkování
Doporučená zahajovací dávka je 4,5 g natrium-oxybátu denně rozdělená do dvou stejných dávek po
2,25 g. Dávka se má titrovat na účinnou dávku podle účinnosti a snášenlivosti (viz bod 4.4) až na
maximální dávku 9 g denně rozdělenou do dvou stejných dávek po 4,5 g. Dávka se nastavuje
zvýšením nebo snížením o 1,5 g denně (tj. o 0,75 g/dávku). Mezi jednotlivými zvýšeními dávky se
doporučuje interval minimálně 1-2 týdny. Z důvodu možného výskytu závažných symptomů při dávce
18 g/den nebo vyšší (viz bod 4.4) nemá být dávka 9 g denně překročena.

Jednotlivá dávka 4,5 g se nemá užívat bez předchozí titrace pacienta na tuto dávku.

Ukončení léčby
Účinky vysazení natrium-oxybátu nebyly v kontrolovaných klinických studiích systematicky
hodnoceny (viz bod 4.4).

Pokud pacient přeruší užívání přípravku na déle než 14 po sobě následujících dní, musí být znovu
zahájena titrace od nejnižší dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Starší pacienti musí být při užívání natrium-oxybátu pečlivě monitorováni z hlediska zhoršení
motorických a/nebo kognitivních funkcí (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U všech pacientů s poruchou funkce jater musí být zahajovací dávka snížena na polovinu a je nutné
pečlivě monitorovat odpověď na zvyšování dávek (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U všech pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné vzít v úvahu doporučení snížit příjem sodíku (viz
bod 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost natrium-oxybátu u dětí a dospívajících ve věku 0-18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Natrium-oxybát se užívá perorálně před ulehnutí do postele a druhá dávka s odstupem 2,5-4 hodin.
Doporučuje se připravit si obě dávky sodium-oxybátu najednou před ulehnutím do postele. Balení
léčivého přípravku Sodium oxybate Kalceks obsahuje kalibrovanou odměrnou stříkačku a dvě 90ml
dávkovací nádobky s dětskými bezpečnostními uzávěry. Každá odměřená dávka Sodium oxybate
Kalceks musí být před užitím připravena do dávkovací nádobky a naředěna přidáním 60 ml vody.
Jelikož jídlo významně snižuje biologickou dostupnost natrium-oxybátu, pacienti mají jíst alespoň
několik hodin (2-3) před užitím první dávky natrium-oxybátu v čase, kdy chodí spát. Pacienti mají
vždy dodržet stejnou dobu odstupu užití dávky přípravku od jídla. Dávky přípravku mají být užity do
24 hodin po naředění (viz bod 6.3), jinak musí být zlikvidovány.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se závažnou depresí.
Pacienti s deficitem sukcinát-semialdehyd dehydrogenázy.
Pacienti léčení opioidy nebo barbituráty.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sodium oxybate Kalceks může navodit respirační depresi.

Respirační deprese a deprese CNS
Natrium-oxybát může také navodit respirační depresi. U zdravého dobrovolníka byla pozorována
apnoe a respirační deprese po jednotlivé dávce 4,5 g nalačno (dvojnásobek doporučené počáteční
dávky). Pacienti mají být dotázáni na případné příznaky útlumu centrálního nervového systému (CNS)
nebo respirační deprese. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou dýchání. Vzhledem
k vyššímu riziku spánkové apnoe musí být pacienti s BMI ≥ 40 kg/m2 při užívání natrium-oxybátu
pečlivě monitorováni.

Přibližně 80 % pacientů, kteří užívali natrium-oxybát v klinických studiích, pokračovalo v užívání
stimulancia CNS. Není známo, zda to ovlivnilo dýchání v noci. Před zvýšením dávky natrium-oxybátu
(viz bod 4.2) si musí být předepisující lékaři vědomi, že až u 50 % pacientů s narkolepsií se vyskytuje
spánková apnoe.

• Benzodiazepiny
Vzhledem k možnosti zvýšení rizika útlumu dýchání je třeba vyhnout se současnému užívání
benzodiazepinů a natrium-oxybátu.

• Alkohol a látky s tlumivým účinkem na CNS

Současné užití alkoholu či jiného přípravku s tlumivým účinkem na CNS spolu s natrium-oxybátem
může vést k zesílení tlumivých účinků natrium-oxybátu na CNS, stejně jako ke zvýšení rizika
respirační deprese. Proto musí být pacienti upozorněni na to, aby spolu s natrium-oxybátem nepožívali
alkohol.

• Inhibitory dehydrogenázy kyseliny gama-hydroxymáselné (gamma hydroxybutyrate, GHB)
Opatrnost je nutná u pacientů, kteří jsou současně léčeni valproátem nebo jiným inhibitorem GHB
dehydrogenázy, protože byly pozorovány farmakokinetické a farmakodynamické interakce, pokud je
natrium-oxybát podáván spolu s valproátem (viz bod 4.5). Pokud je současné podávání nutné, je třeba
zvážit úpravu dávkování. Vedle toho je nutno pečlivě sledovat odpověď pacienta na léčbu a její
snášenlivost a dávku upravit příslušným způsobem.

• Topiramát
Po současném podávání natrium-oxybátu a topiramátu bylo klinicky pozorováno kóma a zvýšené
plazmatické koncentrace GHB. Pacienti by tudíž měli být varováni před současným užíváním
topiramátu a natrium-oxybátu (viz bod 4.5).

Možnost abúzu a závislosti
Natrium-oxybát, což je sodná sůl gama-hydroxybutyrátu (GHB), je látka s tlumivým účinkem na CNS
s dobře známým potenciálem pro zneužívání. Před zahájením léčby musí lékaři u pacientů vyhodnotit
anamnézu zneužívání léků nebo náchylnost k takovému zneužívání. Pacienti musí být rutinně
monitorováni a v případě podezření na abúzus musí být léčba natrium-oxybátem přerušena.

Existují kazuistiky závislosti po neoprávněném užití GHB v častých opakovaných dávkách (18-250 g
denně) převyšujících rozsah terapeutických dávek. I když neexistuje jednoznačný důkaz o vzniku
závislosti u pacientů užívajících natrium-oxybát v terapeutických dávkách, tuto možnost nelze
vyloučit.

Pacienti s porfyrií
Natrium-oxybát je považován za nebezpečný u pacientů s porfyrií, protože se ukázalo, že je u zvířat
a v in vitro systémech porfyriogenní.

Neuropsychiatrické příhody
Během léčby natrium-oxybátem se může u pacientů vyskytnout zmatenost. Pokud k tomu dojde, je
zapotřebí provést kompletní vyšetření a podle individuálního stavu učinit příslušná opatření. K dalším
neuropsychiatrickým příhodám patří úzkost, psychóza, paranoia, halucinace a agitovanost. Vznik
poruch myšlení včetně myšlenek na páchání násilných činů (vč. poškozování ostatních) a/nebo
abnormálního chování při léčbě natrium-oxybátem vyžaduje pečlivé a okamžité vyšetření.

Vznik deprese při léčbě natrium-oxybátem vyžaduje pečlivé a okamžité vyšetření. Pacienty
s anamnézou deprese a/nebo pokusu o sebevraždu je nutné při léčbě natrium-oxybátem mimořádně
pečlivě sledovat z hlediska možnosti vzniku depresivních symptomů. U těžké deprese je použití
natrium-oxybátu kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud se během léčby natrium-oxybátem vyskytne inkontinence moči nebo stolice, musí předepisující
lékař zvážit vyšetření k vyloučení základní etiologie této poruchy.

U pacientů léčených natrium-oxybátem v klinických studiích byla popsána náměsíčnost. Není jasné,
zda některé nebo všechny epizody odpovídaly pravému somnambulismu (parasomnie vyskytující se
během non-REM spánku) nebo jiné specifické zdravotní poruše. U každého pacienta s náměsíčností je
nutné myslet na riziko poranění nebo sebepoškození. Proto je nutné stavy náměsíčnosti kompletně
vyšetřit a zvážit příslušnou intervenci.

Příjem sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,41 g sodíku v jedné 2,25 g dávce. To odpovídá 20 % doporučeného
maximální denního příjmu sodíku podle WHO.

Maximální denní dávka tohoto přípravku odpovídá 80 % doporučeného maximálního denního příjmu
sodíku podle WHO.
Sodium oxybate Kalceks je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba vzít
v úvahu při léčbě pacientů s dietou s nízkým obsahem soli.
Při léčbě pacientů se srdečním selháním, hypertenzí nebo poruchou funkce ledvin by měla být pečlivě
zvážena opatření ke snížení příjmu sodíku (viz bod 4.2 a 4.9).

Starší pacienti
S podáváním přípravku starším pacientům jsou pouze velmi omezené zkušenosti. Proto musí být starší
pacienti užívající natrium-oxybát pečlivě monitorováni z hlediska potenciálního zhoršení motorických
a/nebo kognitivních funkcí.

Pacienti s epilepsií
U pacientů léčených natrium-oxybátem byly pozorovány záchvaty. U pacientů s epilepsií nebyla
bezpečnost a účinnost natrium-oxybátu stanovena, proto se podávání přípravku nedoporučuje.

Rebound efekt a abstinenční syndrom
Účinky vysazení natrium-oxybátu nebyly v kontrolovaných klinických studiích systematicky
hodnoceny. U některých pacientů se může po ukončení léčby kataplexie vrátit ve vyšší frekvenci,
může to však být i z důvodů normální variability této choroby. I když zkušenosti z klinických studií
u pacientů s narkolepsií/kataplexií léčených terapeutickými dávkami natrium-oxybátu neprokazují
jednoznačně abstinenční syndrom, byly ve vzácných případech po vysazení GHB pozorovány stavy
jako nespavost, bolest hlavy, úzkost, závratě, poruchy spánku, somnolence, halucinace a psychotické
poruchy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné požití alkoholu a natrium-oxybátu může vést k zesílení jeho tlumivých účinků na CNS.
Pacienty je nutné upozornit, aby v době léčby natrium-oxybátem nepožívali žádné alkoholické nápoje.

Natrium-oxybát se nesmí používat v kombinaci se sedativními hypnotiky nebo jinými přípravky
s tlumivým účinkem na CNS.

Sedativní hypnotika
Studie lékových interakcí s natrium-oxybátem (jednotlivá dávka 2,25 g), lorazepamem (jednotlivá
dávka 2 mg) a zolpidem-tartarátem (jednotlivá dávka 5 mg) u zdravých dospělých osob neprokázaly
farmakokinetické interakce. Zvýšená ospalost byla pozorována po souběžném podání natrium-oxybátu
(2,25 g) a lorazepamu (2 mg). Farmakodynamická interakce se zolpidemem nebyla hodnocena.
Jestliže budou kombinovány vyšší dávky natrium-oxybátu až 9 g denně s vyššími dávkami hypnotik
(v rámci doporučeného dávkového rozmezí), nelze vyloučit farmakodynamické interakce spojené se
symptomy útlumu CNS a/nebo útlumu dýchání (viz bod 4.3).

Tramadol
Studie lékových interakcí s natrium-oxybátem (jednotlivá dávka 2,25 g) a tramadolem (jednotlivá
dávka 100 mg) u zdravých dospělých neprokázala farmakokinetickou/farmakodynamickou interakci.
Jestliže budou kombinovány vyšší dávky natrium-oxybátu až 9 g denně s vyššími dávkami opioidů
(v rámci doporučeného dávkového rozmezí), nelze vyloučit farmakodynamické interakce spojené se
symptomy útlumu CNS a/nebo útlumu dýchání (viz bod 4.3).

Antidepresiva
Studie lékových interakcí u zdravých dospělých neprokázaly žádné farmakokinetické interakce mezi
natrium-oxybátem (jednotlivá dávka 2,25 g), antidepresivem protriptylin-hydrochloridem (jednotlivá
dávka 10 mg) a duloxetinem (60 mg v ustáleném stavu). Nebyly pozorovány žádné další účinky na
ospalost při porovnání jednotlivé dávky samotného natrium-oxybátu (2,25 g) a natrium-oxybátu
(2,25 g) v kombinaci s duloxetinem (60 mg v ustáleném stavu). Antidepresiva byla použita k léčbě
kataplexie. Možný aditivní účinek antidepresiv a natrium-oxybátu nelze vyloučit. Výskyt nežádoucích
účinků se zvýšil při souběžném podávání natrium-oxybátu s tricyklickými antidepresivy.


Modafinil
Ve studii lékových interakcí u zdravých dospělých nebyly prokázány žádné farmakokinetické
interakce mezi natrium-oxybátem (jednotlivá dávka 4,5 g) a modafinilem (jednotlivá dávka 200 mg).
Natrium-oxybát byl podáván současně s látkami stimulujícími CNS přibližně u 80 % pacientů
v klinických studiích při narkolepsii. Není známo, zda bylo ovlivněno dýchání v noci.

Omeprazol
Současné podávání spolu s omeprazolem nemá žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
natrium-oxybátu. Proto při současném podávání s inhibitory protonové pumpy není nutno dávku
natrium-oxybátu upravovat.

Ibuprofen
Studie lékových interakcí u zdravých dospělých neprokázaly žádné farmakokinetické interakce mezi
natrium-oxybátem a ibuprofenem.

Diklofenak
Studie lékových interakcí u zdravých dospělých neprokázaly žádné farmakokinetické interakce mezi
natrium-oxybátem a diklofenakem. Současné podávání natrium-oxybátu a diklofenaku u zdravých
dobrovolníků vedlo ke snížení poruch pozornosti způsobených podáváním samotného natrium-
oxybátu při hodnocení psychometrickými testy.

Inhibitory GHB dehydrogenázy
Jelikož je natrium-oxybát metabolizován GHB dehydrogenázou, existuje potenciální riziko interakce
s přípravky stimulujícími nebo inhibujícími tento enzym (např. valproát, fenytoin, nebo ethosuximid)
(viz bod 4.4).

Současné podávání natrium-oxybátu (6 g denně) spolu s valproátem (1250 mg denně) vedlo ke
zvýšení systémové expozice natrium-oxybátu přibližně o 25 % a nevyvolalo žádnou významnou
změnu Cmax. Nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku valproátu. Výsledné farmakodynamické
účinky, a to včetně zvýšeného narušení kognitivních funkcí a ospalosti, byly výraznější při současném
podávání obou léků než účinky pozorované při podávání těchto léků jednotlivě. Pokud stav pacienta
vyžaduje současné podávání obou léků, je třeba monitorovat odpověď pacienta na léčbu a její
snášenlivost, a v případě potřeby podle toho upravit dávky.

Topiramát
Pokud je natrium-oxybát užíván současně s topiramátem, nelze vyloučit možné farmakodynamické
a farmakokinetické interakce, protože při současném užívání natrium-oxybátu a topiramátu bylo
u pacienta(ů) klinicky pozorováno kóma a zvýšené plazmatické koncentrace GHB (viz bod 4.4).

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že natrium-oxybát významně neinhibuje
aktivity lidských izoenzymů (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu, ale ve studiích na potkanech i na králících byla
prokázána embryoletalita (viz bod 5.3).
Údaje od omezeného počtu těhotných žen exponovaných v prvním trimestru svědčí o možném zvýšení
rizika spontánních potratů. Dosud nejsou k dispozici jiná relevantní epidemiologická data. Omezené
údaje od těhotných pacientek ve druhém a třetím trimestru těhotenství nenaznačují malformativní ani
fetální/neonatální toxicitu natrium-oxybátu.
Užívání natrium-oxybátu v těhotenství se nedoporučuje.

Kojení

Natrium-oxybát a/nebo jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Byly pozorovány změny
spánkového režimu dětí kojených exponovanými matkami, což může odpovídat účinku natrium-
oxybátu na nervový systém. Natrium-oxybát se během kojení nemá užívat.

Fertilita
O vlivu natrium-oxybátu na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Studie u samců a samic potkanů
při dávkách GHB až 1000 mg/kg/den neprokázaly žádný nežádoucí vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Natrium-oxybát má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Po dobu nejméně 6 hodin po požití natrium-oxybátu nesmí pacienti provádět aktivity, které vyžadují
úplnou duševní bdělost nebo motorickou koordinaci, jako je např. obsluha strojů nebo řízení. Pokud
pacient poprvé zahajuje terapii natrium-oxybátem, pak do doby, než bude vědět, zda tento léčivý
přípravek nemá nějaké účinky přetrvávající následující den, musí být mimořádně opatrný při řízení
vozidla, ovládání těžkých strojů nebo provádění jiných úkolů, které by mohly být nebezpečné nebo
které vyžadují úplnou duševní bdělost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, nauzea a bolest hlavy, které se vyskytují
u 10 % až 20 % pacientů. Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou sebevražedný pokus, psychóza,
respirační deprese a konvulze.

Bezpečnost a účinnost natrium-oxybátu při léčbě příznaků narkolepsie byla stanovena ve čtyřech
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných paralelních
skupinových studiích u pacientů s narkolepsií s kataplexií, s výjimkou jedné studie, kde kataplexie
nebyla k zařazení požadována. K posouzení indikace natrium-oxybátu pro fibromyalgii byly
provedeny dvě dvojitě zaslepené, paralelní, placebem kontrolované studie fáze 3 a jedna fáze 2. Navíc
u zdravých subjektů byly provedeny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
zkřížené studie lékových interakcí s ibuprofenem, diklofenakem a valproátem, které jsou shrnuty
v bodě 4.5.

K nežádoucím účinkům hlášeným z klinických studií byly navíc hlášeny nežádoucí účinky po uvedení
přípravku na trh. Není vždy možné spolehlivě odhadnout frekvenci jejich výskytu u léčené populace.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Odhad frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Časté: nazofaryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému
Méně časté: hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: anorexie, snížená chuť k jídlu
Není známo: dehydratace, zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté: deprese, kataplexie, úzkost, abnormální sny, stav zmatenosti, dezorientace, noční
můry, náměsíčnost, poruchy spánku, insomnie, insomnie v průběhu noci, nervozita
Méně časté: sebevražedný pokus, psychóza, paranoia, halucinace, abnormální myšlení,
agitovanost, časná insomnie
Není známo: sebevražedné myšlenky, vražedné myšlenky, agresivita, euforie, poruchy příjmu
potravy spojené se spánkem, panická ataka, mánie/bipolární porucha, bludy,
bruxismus, podrážděnost a zvýšené libido

Poruchy nervového systému
Velmi časté: závratě, bolest hlavy
Časté: spánková paralýza, somnolence, třes, porucha rovnováhy, porucha pozornosti,
hypestezie, parestezie, sedace, dysgeuzie
Méně časté: myoklonus, amnézie, syndrom neklidných nohou
Není známo: konvulze, ztráta vědomí, dyskineze

Poruchy oka
Časté: rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo
Není známo: tinitus

Srdeční poruchy
Časté: palpitace

Cévní poruchy
Časté: hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: dyspnoe, chrápání, nazální kongesce
Není známo: respirační deprese, spánková apnoe

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea (frekvence nauzey je vyšší u žen než u mužů)
Časté: zvracení, průjem, bolest v epigastriu
Méně časté: inkontinence stolice
Není známo: sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hyperhidróza, vyrážka
Není známo: urtikarie, angioedém, seborea

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: artralgie, svalové spasmy, bolest zad

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: enuresis nocturna, inkontinence moči
Není známo: polakisurie/nutkání k močení, nykturie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: astenie, únava, pocit opilosti, periferní otoky

Vyšetření
Časté: zvýšení krevního tlaku, snížení tělesné hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: pád


Popis vybraných nežádoucích účinků
U některých pacientů se může po ukončení léčby natrium-oxybátem vrátit kataplexie ve vyšší
frekvenci, může to však být i z důvodů normální variability této choroby. I když zkušenosti
z klinických studií s terapeutickými dávkami natrium-oxybátu u pacientů s narkolepsií/kataplexií
neprokazují jednoznačně abstinenční syndrom, ve vzácných případech byly po vysazení GHB
pozorovány nežádoucí účinky jako nespavost, bolest hlavy, úzkost, závratě, poruchy spánku,
somnolence, halucinace a psychotické poruchy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o příznacích a projevech předávkování natrium-oxybátem jsou omezené. Většina údajů
pochází z ilegálního používání gama-hydroxybutyrátu (GHB), natrium-oxybát je sodná sůl GHB.
Příhody související s abstinenčním syndromem byly pozorovány u dávek mimo terapeutické rozmezí.

Příznaky
U pacientů se vyskytl různý stupeň útlumu vědomí, který může rychle kolísat mezi zmateným,
agitovaným bojovným stavem s ataxií a kómatem. Může se vyskytnout zvracení (i při porušeném
vědomí), nadměrné pocení, bolest hlavy a porucha psychomotorických dovedností. Popsáno bylo
rozmazané vidění. Při vyšších dávkách bylo pozorováno prohloubení kómatu. Byly hlášeny
myoklonus a tonicko-klonické křeče. Existují hlášení o narušení rychlosti a hloubky dýchání a život
ohrožujícím útlumu dechu, který vyžaduje intubaci a ventilaci. Byly pozorovány Cheyne-Stokesovo
dýchání a apnoe. Bezvědomí může být provázeno bradykardií, hypotermií a svalovou hypotonií,
šlachové reflexy ale zůstávají intaktní. Bradykardie reaguje na intravenózní podání atropinu. Při
souběžném podávání infuze NaCl byly pozorovány případy hypernatremie s metabolickou alkalózou.

Léčba
Pokud je podezření i na další požité látky, je třeba zvážit výplach žaludku. Jelikož se zvracení může
vyskytovat při porušeném vědomí, musí se pacient uložit do příslušné polohy (vleže na levém boku)
a musí být zajištěna ochrana dýchacích cest intubací. I když u pacientů v hlubokém kómatu může
chybět dávivý reflex, i pacienti v bezvědomí se mohou bránit intubaci a je třeba zvážit rychlou
sekvenční indukci (bez použití sedativa).

Po podání flumazenilu nelze předpokládat zvrat centrálních tlumivých účinků natrium-oxybátu. Pro
doporučení naloxonu v léčbě předávkování GHB není dostatek důkazů. Použití hemodialýzy a dalších
forem mimotělního odstranění přípravku nebylo při předávkování natrium-oxybátem předmětem
klinických studií. Vzhledem k rychlému metabolismu přípravku není ale přijetí takových opatření
odůvodněné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX
Natrium-oxybát je látka s tlumivým účinkem na centrální nervový systém, která snižuje excesivní
ospalost v průběhu dne a kataplexii u pacientů s narkolepsií a modifikuje spánkovou architekturu
redukcí fragmentace nočního spánku. Není znám přesný mechanismus, kterým natrium-oxybát
účinkuje, ale předpokládá se, že natrium-oxybát vyvolává podporu spánku s pomalými (delta) vlnami
a konsolidaci nočního spánku. Natrium-oxybát podaný před nočním spánkem zvyšuje spánek stadia
a 4 a spánkovou latenci, ale snižuje frekvenci nástupu spánkových period REM (SOREMP). Na
účinku přípravku se mohou podílet i další mechanismy, které dosud nebyly objasněny. Více než 80 %
pacientů v databázi klinických studií užívalo současně stimulancia.

Účinnost natrium-oxybátu v léčbě příznaků narkolepsie byla stanovena ve 4 multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami
(studie 1, 2, 3 a 4) u pacientů s narkolepsií s kataplexií, s výjimkou studie 2, u které nebyla kataplexie
k zařazení vyžadována. Současné užívání stimulancií bylo povoleno ve všech studiích (s výjimkou
fáze aktivní léčby u studie 2); ve všech studiích mimo studii 2 byla před nasazením účinné léčby
vysazena antidepresiva. V každé studii byla denní dávka rozdělena do 2 stejných dílčích dávek. První
dávka byla užita každý večer před ulehnutím, druhá dávka o 2,5 až 4 hodiny později.

Tabulka 1 Souhrn klinických studií s natrium-oxybátem v léčbě narkolepsie
Studie
Primární
parametry
účinnosti
n Sekundární parametry účinnosti Trvání Aktivní léčba a dávka (g/den)
Studie 1 EDS (ESS);
CGIc
246 MWT/spánková
architektura/
kataplexie/Naps/FOSQ
týdnů Natrium-oxybát 4,5-Studie 2 EDS (MWT) 231 spánková architektura/
ESS/CGIc/Naps 8 týdnů
Natrium-oxybát 6-Modafinil 200-600 mg
Studie 3 Kataplexie 136 EDS (ESS)/CGIc/Naps 4 týdny Natrium-oxybát 3-Studie 4 Kataplexie 55 žádné 4 týdny Natrium-oxybát 3-EDS – excesivní denní spavost; ESS – Epworthská spánková škála; MWT – Test udržení bdělosti;
Naps – počet nechtěných denních usnutí; CGIc – Celkový klinický dojem změny; FOSQ – funkční
výsledky spánkového dotazníku

Do studie 1 bylo zařazeno 246 pacientů s narkolepsií. Studie 1 obsahovala periodu titrace v trvání
týdne. Primárním parametrem účinnosti byly změny v nadměrné denní spavosti měřené
Epworthskou spánkovou škálou (ESS) a změna celkové tíže příznaků narkolepsie hodnocená
zkoušejícím pomocí škály Celkového klinického dojmu změny (CGI-c).

Tabulka 2 Souhrn výsledků ESS ve studii Epworthská spánková škála (ESS; rozsah 0-24)
Skupina s dávkou
[g/den (n)]
Počáteční
stav
Cílový
parametr
Medián změny
od počátečního
stavu
Změna proti počátečnímu
stavu v porovnání
s placebem (p-hodnota)
Placebo (60) 17,3 16,7 -0,5 -
4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,6 (63) 17,9 15,3 -2,0 0,9 (55) 17,9 13,1 -2,0 < 0,
Tabulka 3 Souhrn výsledků CGI-c ve studii Celkový klinický dojem změny (CGI-c)
Skupina s dávkou
[g/den (n)]
Respondéři*
n (%)
Změna proti počátečnímu stavu v porovnání
s placebem (p-hodnota)
Placebo (60) 13 (21,7) -
4,5 (68) 32 (47,1) 0,6 (63) 30 (47,6) < 0,9 (55) 30 (54,4) < 0,* Data CGI-c byla analyzována s definováním respondérů jako pacientů, kteří vykázali velmi výrazné
nebo výrazné zlepšení.


Studie 2 porovnávala účinek perorálně užívaného natrium-oxybátu, modafinilu a natrium-oxybátu +
modafinilu s placebem v léčbě denní ospalosti u narkolepsie. Během 8 týdnů trvající dvojitě zaslepené
periody užívali pacienti modafinil v jejich obvyklé dávce nebo placebo. Natrium-oxybát nebo placebo
užívali v dávce 6 g/den první 4 týdny a ve zvýšené dávce 9 g/den po zbylé 4 týdny. Primárním
parametrem účinnosti byla excesivní denní spavost měřená objektivní odpovědí v MWT.

Tabulka 4 Souhrn výsledků MWT ve studii STUDIE Skupina s dávkou Počáteční stav Cílový parametr
Průměrná změna
proti počátečnímu
stavu
Cílový parametr
v porovnání s placebem
Placebo (56) 9,9 6,9 -2,7 -
Natrium-oxybát (55) 11,5 11,3 0,16 < 0,Modafinil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,Natrium-oxybát +
modafinil (57) 10,4 12,7 2,3 < 0,
Do studie 3 bylo zařazeno 136 pacientů s narkolepsií se střední až těžkou kataplexií (medián
21 kataplektických záchvatů za týden) v počátečním stavu. Primárním parametrem účinnosti byla
frekvence záchvatů kataplexie.

Tabulka 5 Souhrn výsledků ve studii Dávka Počet subjektů Záchvaty kataplexie
Studie 3 Počáteční stav
Medián změny
od počátečního
stavu
Změna proti
počátečnímu stavu
v porovnání
s placebem
(p-hodnota)
Medián záchvatů/týden
Placebo 33 20,5 -4 -
3,0 g/den 33 20,0 -7 0,6,0 g/den 31 23,0 -10 0,9,0 g/den 33 23,5 -16 0,
Do studie 4 bylo zařazeno 55 pacientů s narkolepsií, kteří užívali natrium-oxybát v otevřeném
uspořádání po dobu 7-44 měsíců. Pacienti byli randomizováni k pokračování v léčbě natrium-
oxybátem v jejich obvyklé dávce nebo k podávání placeba. Studie 4 byla uspořádána specificky
k zhodnocení kontinuální účinnosti natrium-oxybátu po dlouhodobé léčbě. Primárním parametrem
účinnosti byla frekvence záchvatů kataplexie.

Tabulka 6 Souhrn výsledků ve studii Léčebná skupina Počet subjektů Záchvaty kataplexie
Studie 4 Počáteční stav Medián změny od počátečního stavu
Změna proti
počátečnímu
stavu v porovnání
s placebem
(p-hodnota)
Medián záchvatů/2 týdny
Placebo 29 4,0 21,0 -
Natrium-oxybát 26 1,9 0 p < 0,
Ve studii 4 byla odpověď numericky podobná u pacientů léčených dávkou 6 až 9 g/den, ale nebyl
pozorován žádný účinek u dávek nižších než 6 g/den.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Natrium-oxybát se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje; absorpce je prodloužena
a snížena po velmi tučném jídle. Vylučuje se hlavně metabolismem s poločasem 0,5-1 hodina.
Farmakokinetika je nelineární s plochou pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) v porovnání
s časovou křivkou, která se zvýší 3,8x při zdvojnásobení dávky přípravku ze 4,5 g na 9 g.
Farmakokinetika se po opakovaných dávkách nemění.

Absorpce
Natrium-oxybát se po perorálním podání rychle absorbuje s absolutní biologickou dostupností
přibližně 88 %. Průměrné vrcholové plazmatické koncentrace (1. a 2. vrchol) po podání denní dávky
g rozdělené do dvou stejných dávek podaných v rozmezí 4 hodin byly 78, resp. 142 μg/ml. Průměrná
doba k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax) se pohybovala od 0,5 do 2 hodin. Po
perorálním podání stoupají plazmatické hladiny natrium-oxybátu s jeho rostoucí dávkou více než
proporcionálně. Jednotlivé dávky nad 4,5 g nebyly studovány. Podání natrium-oxybátu bezprostředně
po jídle s vysokým obsahem tuků vedlo k opožděné absorpci (průměrná Tmax stoupla z 0,75 hodiny na
2,0 hodiny) a ke snížení vrcholové plazmatické hladiny (Cmax) průměrně o 58 % a systémové expozice
(AUC) o 37 %.

Distribuce
Natrium-oxybát je hydrofilní sloučenina se zdánlivým distribučním objemem v průměru 384 ml/kg. Při koncentracích v rozmezí 3-300 μg/ml se méně než 1 % látky váže na plazmatické
bílkoviny.

Biotransformace
Studie na zvířatech ukazují, že metabolismus je hlavním způsobem eliminace natrium-oxybátu.,
produkující oxid uhličitý a vodu cyklem trikarboxylových kyselin (Krebsův cyklus) a sekundárně β-
oxidací. Cytosolový enzym spojený s NADP+, GHB dehydrogenáza, katalyzuje primárně přeměnu
natrium-oxybátu na sukcinát semialdehyd, který je pak biotransformací enzymem sukcinát-
semialdehyd dehydrogenázou přeměněn na kyselinu jantarovou. Kyselina jantarová vstupuje do
Krebsova cyklu a je metabolizována na oxid uhličitý a vodu. Druhý mitochondriální oxidoredukční
enzym transhydrogenáza také katalyzuje v přítomnosti α-ketoglutarátu přeměnu natrium-oxybátu na
sukcinát semialdehyd. Alternativní biotransformací je β-oxidace přes 3,4-dihydroxybutyrát na acetyl-
CoA, který se také následně přeměňuje v cyklu kyseliny citrónové na oxid uhličitý a vodu. Aktivní
metabolit nebyl zjištěn.

Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že natrium-oxybát až do koncentrace 3 mM
(378 μg/ml) významně neinhibuje aktivitu lidských izoenzymů: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A. Uvedené hladiny byly výrazně vyšší než hladiny dosažené
terapeutickými dávkami.

Eliminace
Odstranění natrium-oxybátu z organismu probíhá z velké části biotransformací na oxid uhličitý,
který je pak eliminován dýcháním. Průměrně méně než 5 % nezměněného přípravku se vylučuje močí
do 6-8 hodin po podání. Vylučování stolicí je zanedbatelné.

Starší pacienti
U omezeného počtu pacientů nad 65 let nebyl rozdíl ve farmakokinetice natrium-oxybátu ve srovnání
s pacienty do 65 let.

Pediatrická populace
Farmakokinetika natrium-oxybátu u pediatrických pacientů do 18 let nebyla studována.

Porucha funkce ledvin
Ledviny nehrají ve vylučování sodium-oxybátu významnou roli, ovlivnění farmakokinetiky natrium-
oxybátu funkcí ledvin se nepředpokládá.


Porucha funkce jater
Natrium-oxybát podléhá významnému presystémovému (first-pass efekt) metabolismu. Po jednotlivé
perorální dávce 25 mg/kg byly hodnoty AUC u pacientů s cirhózou dvojnásobné, zdánlivá perorální
clearance se snížila z 9,1 ml/min/kg u zdravých dospělých osob na 4,5 ml/min/kg u pacientů ve třídě A
(bez ascitu) a na 4,1 ml/min/kg u pacientů třídy C (s ascitem). Eliminační poločas byl u pacientů ve
třídě C a třídě A významně delší než u osob v kontrolní skupině (průměrný t1/2 59 minut u pacientů ve
třídě C a 32 minut u pacientů ve třídě A proti 22 minutám u osob v kontrolní skupině). U pacientů
s poruchou funkce jater má být zahajovací dávka přípravku snížena na polovinu, a odpověď na
zvýšení dávky je třeba pečlivě monitorovat (viz bod 4.2).

Etnický původ
Vliv etnického původu na metabolismus natrium-oxybátu nebyl zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované podávání natrium-oxybátu potkanům (90 dnů a 26 týdnů) a psům (52 týdnů) nevedlo
k žádnému významnému nálezu při biochemickém vyšetření a mikroskopické i makroskopické
patologii. Klinické příznaky vztahující se k léčbě souvisely se sedací, sníženou spotřebou potravy
a druhotnými změnami tělesné hmotnosti, nárůstem tělesné hmotnosti a hmotnosti orgánů. Expozice
psů a potkanů k dosažení NOEL byla nižší (~ 50%) než u člověka. Natrium-oxybát nebyl v in vivo a in
vitro testech mutagenní ani klastogenní.

Gamabutyrolakton (GBL), prekurzor látky GHB, testovaný v dávkách podobných těm očekávaným
u člověka (1,21-1,64krát vyšší) byl NTP klasifikován jako nekancerogenní u potkanů a neprůkazně
kancerogenní u myší; došlo k mírnému zvýšení počtu feochromocytomů, které bylo vzhledem
k vysoké mortalitě skupiny s vysokou dávkou GBL obtížně interpretovatelné. Ve studii kancerogenity
u potkanů byly také identifikovány nádory bez vztahu k podané látce.

Látka GHB nevykazovala žádný účinek na páření, obecnou fertilitu nebo parametry spermatu
a nepůsobila ani embryofetální toxicitu u potkanů exponovaných dávkám až 1000 mg/kg/den (1,64x
vyšší expozice v porovnání s člověkem stanovená výpočtem pro zvířata, která nejsou březí). Během
laktace byla po vysoké dávce u F1 zvířat zvýšena perinatální mortalita a snížena průměrná hmotnost
mláďat. Souvislost těchto vývojových defektů s maternální toxicitou nemohla být stanovena. U králíků
byla pozorována mírná fetotoxicita.

Lékové diskriminační studie ukázaly, že GHB produkuje specifický diskriminační stimul, který je
v některých ohledech podobný alkoholu, morfinu a některým GABA mimetickým přípravkům. Studie
u potkanů, myší a opic, ve kterých si zvířata sama mohla podávat přípravek, vedly k rozporuplným
výsledkům. U hlodavců však byla jasně prokázána tolerance k GHB i zkřížená tolerance mezi GHB
a alkoholem a baklofenem.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina jablečná (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření: 40 dnů
Po naředění v dávkovacích nádobkách má být přípravek použit do 24 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

180 ml roztoku v 200 ml PET láhvi jantarově hnědé barvy uzavřené dětským bezpečnostním
a neporušenost obalu garantujícím uzávěrem z polypropylenu/HDPE s vnitřní vložkou z polespanu.
Krabička obsahuje jednu láhev, zatlačovací LDPE adaptér do láhve, PP/HDPE kalibrovanou
odměrnou stříkačku (pro dávkování od 1,5 g do 4,5 g), dvě PP dávkovací nádobky s HDPE dětskými
bezpečnostními šroubovacími uzávěry.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS KALCEKS
Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lotyšsko
Tel.: +371 E-mail: kalceks@kalceks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

06/430/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.