Koselugo

Při doporučené dávce25mg/m2dvakrát denně upediatrických pacientů geometrický průměr 7312009dávkování dvakrát denně.
Upediatrických pacientů má selumetinib vdávce 25mg/m2zdánlivou perorální clearance 8,8l/h,
průměrný zdánlivý distribuční objem vustáleném stavu 78l a průměrný eliminační poločas
~6,2hodiny.
Absorpce
Uzdravých dospělých jedinců byla průměrná absolutní perorální biologická dostupnost selumetinibu
62%.
Po perorálním podání se selumetinib rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací
vustáleném stavu Vliv jídla
Vsamostatných klinických studiích u zdravých dospělých jedinců a udospělých pacientů
spokročilými solidními malignitami vedlo současné podávání selumetinibu vdávce 75mg sjídlem
svysokým obsahem tuku kprůměrnému snížení Cmaxo 50%, resp. 62%. Průměrná AUC
selumetinibu byla snížena o 16%, resp. 19% a čas do dosažení maximální koncentrace prodloužen přibližně o 1,5až3hodiny Uzdravých dospělých jedinců vedlo současné podávání selumetinibu vdávce 50mg sjídlem snízkým
obsahem tuku ko60% nižší Cmaxve srovnání spodáváním na lačno.AUC selumetinibu byla snížena
o38% a čas do dosažení maximální koncentrace bod4.2Distribuce
Průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu selumetinibu vrozmezí 20až 30mg/m2se
upediatrických pacientů pohyboval od 78do 171l, což naznačuje střední distribuci do tkáně.
Vazba na plazmatické bílkoviny in vitroje u člověka98,4%. Selumetinib se většinou váže na sérový
albumin Biotransformace
In vitroprochází selumetinib metabolickými reakcemi fáze1, včetně oxidace postranního řetězce,
N-demethylace a ztráty postranního řetězce za vzniku amidových a kyselých metabolitů. CYP3A4 je
převládající izoforma odpovědná za oxidativní metabolismus selumetinibu, přičemž vmenší míře se
účastní CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5. Studie in vitronaznačují, že selumetinib také
prochází přímými metabolickými reakcemi fáze2 za vzniku glukuronidových konjugátů zahrnujících
hlavně enzymy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidace je významnou cestou eliminace metabolitů
selumetinibu fáze1 zahrnující několik izoforem UGT.
Po perorálním podání 14C-selumetinibu zdravým mužským jedincům nezměněný selumetinib radioaktivityglukuronidu selumetinibu kyseliny N-desmethylselumetinib představuje méně než10% hladinu selumetinibu v lidské plazmě, ale je
přibližně 3až5krát účinnější než mateřská sloučenina, což přispívá kpřibližně21% až35% celkové
farmakologické aktivity.
Interakce
Selumetinib in vitronení inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E
1. Selumetinib in vitronení induktorem CYP1A2 a CYP2BSelumetinib je in vitroinduktorem CYP3A4, neočekává se však klinická relevance.

In vitroselumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9, ale neočekává se, že by tyto
účinky byly klinicky relevantní.
Interakce s transportními proteiny
Na základě studií in vitroje selumetinib substrátem pro transportéry BCRP a P-gp, ale je
nepravděpodobné, že by byl vystaven klinicky relevantním lékovým interakcím. Studie in vitro
naznačují, že selumetinib neinhibuje vdoporučené pediatrické dávce protein rezistence rakovinyprsu
vyloučit klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OATEliminace
Uzdravých dospělých jedinců bylo po jedné perorální dávce 75mg radioaktivně značeného
selumetinibu 59% dávky nalezeno ve stolici jako původní látkaZvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Expozice 50mg perorálně podávaného selumetinibu byla zkoumána udospělých jedinců snormální
funkcí ledvin 28% nižší AUC, přičemž podíl nevázaného selumetinibu byl upacientů s ESRD o35% vyšší.
Výsledkem bylo, že nevázané poměry Cmaxa AUC byly0,97 a1,13 ve skupině sESRD ve srovnání se
skupinou snormální funkcí ledvin. Ve skupině sESRD bylo ve srovnání snormální skupinou zjištěno
malé zvýšeníAUC, přibližně20%, vpoměru N-desmethyl metabolitu kmateřské látce. Protože
expozice upacientů sESRD byla podobná jako upacientů snormální funkcí ledvin, nebylo toto
upacientů slehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zkoumáno. Předpokládá se, že
porucha funkceledvin nebude mít žádný významný vliv na expozici selumetinibu Porucha funkce jater
Dospělým jedincům s normální funkcí jater n=8Pugh B, n=8Pugh C, n=8slehkouporuchou funkce jater byla 86%anevázanéAUC 69%, vporovnání shodnotami AUC
upacientů snormální funkcí jater. Expozice selumetinibu těžkou nevázané AUC byly 159% a 141% normální funkcí jater nižší vazby na bílkoviny, ačkoli vazba na bílkoviny zůstala>99% Etnický původ
Po jednorázové dávce se expozice selumetinibu zdá být vyšší uJaponců, nejaponských Asiatů a
indických zdravých dospělých jedinců ve srovnání s dospělými západními jedinci, nicméně při korekci
na tělesnou hmotnost nebo BSA existuje značná shodase západnípopulacíDospělí pacienti PK parametry u dospělých zdravých jedinců a dospělých pacientů spokročilými solidními
malignitami jsou podobné jako upediatrických pacientů