Irinotecan mylan

KLINICKÉ STUDIE

Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o
nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro
jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.

Velmi časté (≥1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se
více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní,
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v
kombinované terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.
Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha,
pocení, mióza a zvýšené slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu.
Symptomy ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii.
V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně
závažným. Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10000).

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2 podávané každé 3 týdny)
Třídy orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického systému velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté trombocytopenie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
velmi časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté horečka
velmi časté astenie
Vyšetření časté zvýšení hladin kreatininu v krvi
časté zvýšení hladin transamináz
(AST a ALT)
časté zvýšení hladiny bilirubinu
časté zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)
Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Střední doba nástupu první tekuté
stolice byla pátý den po infuzi irinotekanu.
Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.
Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.
Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500/mm3) u 22,6 %
pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1000/mm3, včetně
7,6 % s počtem neutrofilů <500 /mm3. Úplné normalizace bylo dosaženo do 22 dnů.
Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % léčebných cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se
závažnou neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily
smrtí.
Anemie byla hlášena přibližně u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/l a 0,9 %
s hodnotou hemoglobinu < 6,5 g/l).
Trombocytopenie (< 100 000/mm3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 %
pacientů s trombocyty ≤50 000/mm3 a 0,2 % cyklů.
Téměř u všech pacientů bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.
Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii.
Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán. Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se
vyskytla u 12 % pacientů v monoterapii.

Laboratorní testy
V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď
transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti
progredujících jaterních metastáz.
Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 %
pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE
Nežádoucí účinky popsané v této části se týkají irinotekanu.

Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V
kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je
akneformní vyrážka 88 %). Pro informaci o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s
cetuximabem viz také příslušné souhrny údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve
vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů
léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny stupně nežádoucích
účinků: trombóza/embolie; časté, všechny stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivní reakce, srdeční
ischemie/infarkt; časté, stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou informaci o
nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu
s irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované při monoterapii kapecitabinem
nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, stupeň
nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro
úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o
přípravku.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
irinotekanu/5-FU/FA. Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků
chemoterapie stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus
irinotekanu/5-FU/FA. Pro ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho
souhrn údajů o přípravku.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované
nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti
poruch krve a lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně
podle tříd orgánových systémů MedDRA.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/mv kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m2 podávané každé týdny)
Třídy orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického systému velmi časté trombocytopenie
velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté astenie
časté horečka
Vyšetření velmi časté zvýšení hladin transamináz
(ALT a AST)
velmi časté zvýšení hladiny bilirubinu
velmi časté zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)
Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu.
Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1, respektive 2,8 % pacientů).
Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.
Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500/mm3) u 9,8 %
pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000/mm3, včetně
2,7 % s počtem neutrofilů <500 /mm3. Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během 7-8 dnů.
Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů.
Infekční epizody se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se
závažnou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.
Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/dl).
Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů.
Závažná trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm³) nebyla hlášena.

Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů v kombinované terapii.
Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii. Kauzální vztah k přípravku
Irinotecan Mylan nebyl jasně prokázán. Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez současné závažné
neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii.

Laboratorní testy
Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.
Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy.
Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S IRINOTEKANEM
PŘI TÝDENNÍM PODÁVÁNÍ

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny v klinických studiích s irinotekanem: bolest, sepse,
rektální poruchy, GI moniliáza, hypomagnesemie, vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze,
zmatenost, bolest hlavy, synkopa, návaly horka, bradykardie, infekce močového ústrojí, bolest prsů,
zvýšení GGTP (gamaglutamyltransferáza), extravazace a syndrom nádorového rozpadu,
kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu,
periferní vaskulární porucha, vaskulární porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza,
mozkový infarkt, cerebrovaskulární příhoda, tromboflebitida hlubokých žil, embolus v dolní
končetině, plicní embolus, tromboflebitida, thrombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

POSTMARKETINGOVÉ ZKUŠENOSTI

Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingového sledování nejsou známé (z dostupných údajů
nelze určit).

Třídy orgánových systémů (dle
MedDRA)
Preferovaný termín
Infekce a infestace • Pseudomembranózní kolitida, z níž jedna byla potvrzena
bakteriologicky (Clostridium difficile)
• Sepse
• Mykotické infekce a
• Virové infekce b
Poruchy krve a lymfatického
systému
• Periferní trombocytopenie s antikoagulačními
protilátkami
Poruchy imunitního systému • Hypersenzitivní reakce
• Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy • Dehydratace (způsobená průjmem a zvracením)
• Hypovolemie
Poruchy nervového systému • Poruchy řeči zpravidla přechodného charakteru, v
některých případech byla příhoda připisována
cholinergnímu syndromu, pozorovanému během nebo
krátce po infuzi irinotekanu
• Parestezie
• Mimovolní svalové stahy
Srdeční poruchy • Hypertenze (během nebo po infuzi)
• Srdeční a oběhové selhání*
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
• Intersticiální plicní onemocnění projevující se plicními
infiltráty je během léčby irinotekanem méně časté; byly
hlášeny rané příznaky jako dyspnoe (viz bod 4.4).
• Dyspnoe (viz bod 4.4)
• Škytavka
Gastrointestinální poruchy • Intestinální obstrukce
• Ileus: byly také hlášeny případy ileu bez předcházející
kolitidy
• Megakolon
• Gastrointestinální krvácení
• Kolitida; v některých případech byla kolitida
komplikovaná ulcerací, krvácením, ileem nebo infekcí.
• Tyflitida
• Ischemická kolitida
• Ulcerózní kolitida
• Gastrointestinální krvácení
• Symptomatické nebo asymptomatické zvýšení
pankreatických enzymů
• Intestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní tkáně • Kožní reakce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
• Reakce v místě infuze
Vyšetření • Zvýšení hladin amylázy v krvi
• Zvýšení hladin lipázy
• Hypokalemie
• Hyponatremie, většinou spojená s průjmem a zvracením
• Zvýšení sérových hladin transaminázy (tj. AST a ALT)
bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz bylo
hlášeno velmi vzácně
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
• Svalové kontrakce nebo křeče
Poruchy ledvin a močových cest • Porucha funkce ledvin a akutní renální selhání obvykle
u pacientů, kteří mají infekci a/nebo snížený objem
tělesných tekutin v důsledku těžké gastrointestinální
toxicity.*
• Renální insuficience*
Cévní poruchy • Hypotenze*
Poruchy jater a žlučových cest • Steatóza jater
• Steatohepatitida
* Méně časté případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání byly pozorovány u
pacientů s epizodami dehydratace, která byla spojena s průjmem, zvracením nebo sepsí.
a např. pneumonie způsobená Pneumocystic jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová kandidóza.
b např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek