Irinotecan mylan

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatický inhibitor topoizomerázy I, ATC kód: L01CE02.

Mechanismus účinku

Experimentální údaje

Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázou na SN-
38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a cytotoxičtější
než irinotekan vůči několika liniím myších i lidských nádorových buněk. Inhibice DNA
topoizomerázy I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují
replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je
časově závislý a specifický pro fázi S.

In vitro není irinotekan ani SN-38 rozpoznán P-glykoproteinem MDR (multidrug resistance) a působí
cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.

Dále má irinotekan široké spektrum protinádorové účinnosti in vivo v modelech myších nádorů (Pduktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom
tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-
adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan rovněž účinkuje
proti nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a
doxorubicin).
Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem
Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem léčených buď v 2týdenním dávkovacím režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním
dávkovacím režimu. Při každém 2týdenním režimu po dávce irinotekanu 180 mg/m2 jedenkrát za týdny, podané v den 1, následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m2 ve formě 2hodinové
nitrožilní infuze) a 5-fluoruracilu (400 mg/m2 ve formě nitrožilního bolusu, po němž následovalo mg/m2 ve formě 22hodinové nitrožilní infuze). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluoruracil
ve stejných dávkách a stejným způsobem. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce mg/m2 následuje infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 ve formě 2hodinové nitrožilní infuze), a dále
5-fluoruracilu (2300 mg/m2 ve formě 24hodinové nitrožilní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocena u
198 pacientů:


Kombinovaný režim
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2-týdenní režim
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA 5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA 5FU/FA
Irinotekan
+5FU/FA 5FU/FA
Procento odpovědi (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *
p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,Střední doba do progrese
(měsíce) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední doba trvání
odpovědi 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,p hodnota NS p=0,043 NS
Střední doba trvání
odpovědi a stabilizace
(měsíce)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,p hodnota p<0,001 NS p=0,Střední doba do selhání
léčby (měsíce) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p hodnota p=0,0014 NS p<0,Střední doba přežití
(měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p hodnota p=0,028 NS p=0,
5FU: 5-fluoruracil NS: statisticky nevýznamný
FA: kyselina folinová *: v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s
5FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů
< 500/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4 %
pacientů léčených samotným 5FU/FA.
Kromě toho byla střední doba trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající
irinotekan v kombinaci s 5FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do
definitivního zhoršení nastala ve skupinách léčených irinotekanem konstantně později. Celkový
zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv statisticky významně lepší ve skupině s
kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované
léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života.

V kombinované léčbě s bevazicumabem:

AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako
kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IRINOTEKAN/5FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci
IRINOTEKAN/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání.
Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin
pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit,
závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Údaje o účinnosti
získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107g
Skupina IRINOTECAN
/5FU/FA +Placebo
Skupina IRINOTECAN /5FU/FA +
bevacizumab a
Počet pacientů 411 Celková doba přežívání
Medián (měsíců) 15,6 20, 95% Interval spolehlivosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24, Míra rizikb 0, Hodnota p 0,Přežívání do progrese onemocnění
Medián (měsíců) 6,2 10, Míra rizik 0, Hodnota p <0,Celková četnost odpovědí na léčbu
Četnost (%) 34,8 44, 95% interval spolehlivosti 30,2 – 39,6 39,9 – 49, Hodnota p 0,Trvání odpovědi na léčbu
Median (měsíců) 7,1 10, 25–75 percentil (měsíců) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinaci s cetuximabem:

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů).
Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s
hodnotitelným statusem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace Populace s KRAS divokého typu
Proměnná/
statistika
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI

(N=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI

(N=176)
ORR
%
(95%CI)
46,(42,9; 51,0)
38,(34,8; 42,8)
59,(51,6; 66,7)
43,(35,8; 50,9)
p-hodnota 0,0038 0,PFS
Hazard Ratio
(95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI= interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA
ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS= přežívání do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem

Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání
kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo
randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná
léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po
dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m²
dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná
léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát
denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1.den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly
aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů “intent-
to-treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii
a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).
Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie
fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu
týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m²
dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako
30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze
1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem
kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu
týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2hodinová infuze 1. den
každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití
měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl
45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5 fluoruracilem.
Účinnost IRINOTEKAN byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii
5-FU v době zařazení do studie.

Fáze III
IRINOTEKAN versus podpůrná léčba IRINOTEKAN versus 5FU
IRINOTEKAN
n=Podpůrná
léčba
n=hodnoty
p
IRINOTEKAN

n=5FU

n=hodnoty
p
Přežití 6 měsíců
bez progrese (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,Přežití měsíců (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,Střední doba
přežití (měsíce) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0, NA: nelze aplikovat
*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím
režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba
do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie II. fáze, v nichž bylo léčeno 304 pacientů dávkou
125 mg/m2 v 90minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích
byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 pacientů léčených v
týdenním režimu dávkami od 125 mg/m² byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u
3týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích.
Kombinovanou léčbu dostalo celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem
s expresí receptoru pro faktor epidermálního růstu (EGFR), u nichž selhala cytotoxická léčba
zahrnující irinotekan, a kteří měli minimální stav výkonnosti podle Karnofského 60, ale většina z nich
měla stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu
(218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie s jedním ramenem zkoumala kombinovanou léčbu u
138 pacientů.

Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:
Study N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce) n (%) 95%CI n (%) 95%CI Medián 95%CI Medián 95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007 218 (22,9)
17,5;
29,(55,5)
48,6;
62,4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,IMCL CP02-9923 138 (15,2)
9,7;
22,(60,9)
52,2;
69,2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2;
10,Cetuximab
EMR 62 202-007 111 (10,8)
5,7;
18,(32,4)
23,9;
42,1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,CI = interval spolehlivosti,
DCR = podíl kontrolované nemoci (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu, částečnou odpovědí nebo stabilizací choroby po dobu
nejméně 6 týdnů),
ORR = podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu),
OS = celková doba přežití
PFS = doba přežití bez progrese

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii, co se týče
podílu objektivní odpovědi (ORR), podílu kontroly nemoci (DCR) a doby přežití bez progrese (PFS).
V randomizované studii nebyl prokázán vliv na celkovou dobu přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).