Intelence

Farmakokinetické vlastnosti etravirinu byly hodnoceny uzdravých dospělých jedinců a udříve
léčených HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů. Expozice etravirinu byla nižší Tabulka9:Farmakokinetické parametrypopulace uetravirinu vdávce 200mg dvakrát
denně udospělých pacientů nakažených HIV-1 fázeIII ve 48.týdnuParametrEtravirin 200mg dvakrát denně
n=AUC12hGeometrický průměr±standardní odchylka4522±Medián Geometrický průměr±standardní odchylka297±Medián dvakrát dennějako součást základního režimu. Ztohoto důvodu se faramakokinetické parametry uvedené vtabulce,
vztahují khodnotám etravirinu při jeho společném podání sdarunavirem/ritonavirem.
Poznámka: Medián upravené proteinové vazby EC50pro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro=4ng/ml.
Absorpce
Intravenózní léková forma etravirinu není kdispozici, proto není absolutní biologická dostupnost
etravirinu známa. Po perorálním podání sjídlem je obvykle dosaženo maximální koncentrace
etravirinu vplazmě vprůběhu 4hodin.
Uzdravých jedinců není absorpce etravirinu ovlivněna souběžným perorálním podáváním ranitidinu
nebo omeprazolu, léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludku.
Vliv potravy na absorpci
Systémová expozice nalačno, ve srovnání spodáním po jídle. Proto musí být INTELENCE užíván po jídle.
Distribuce
Za podmínek in vitrojeetravirin vázán přibližně z99,9% na proteiny plazmy, především na albumin
plazmy Biotransformace
Experimenty slidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací jaterním systémem cytochromu CYP450 CYP2C, následně pak glukuronidací.
Eliminacezorganismu
Po aplikaci radioaktivně značeného 14C-etravirinu bylo ve stolici nalezeno 93,7% a vmoči 1,2%
aplikované dávky 14C-etravirinu. Ve stolici bylo nalezeno 81,2% až 86,4% podané dávky ve formě
nezměněného etravirinu. Ve stolici nalezený nezměněný etravirin je pravděpodobně neabsorbovaný
přípravek. Vmoči nebyl nezměněný etravirin detekován. Terminální vylučovací poločas etravirinu byl
přibližně 30-40hodin.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populaceFarmakokinetika etravirinu u122pediatrických pacientůinfikovanýchHIV-1 ve věku od 1 rokudo
méně než18let ukázala, že podání dávek založených na tělesné hmotnosti vede kexpozicím
etravirinu srovnatelným sexpozicemi udospělých dostávajících etravirinvdávce200mg dvakrát
denně uvedeny vtabulce níže.
Tabulka10:Farmakokineticképarametryetravirinu u již léčených pediatrických
pacientů infikovaných HIV-1 ve věku1 rok až méně než 18let PIANO [analýza po 48týdnech, populační farmakokinetika])
Věkové rozmezí ≥2roky až <6let
6let až <18let
ParametrEtravirin
n=sčkzž:k:ě
n=sčkzž:k:ě
n=AUC12hGeometrický
průměr±standardní
odchylka
328±3 1383 824±3 6133729±Medián Geometrický
průměr±standardní
odchylka
193±186203±280205±Medián Jeden subjekt vkohortě II vrámci intenzivní návštěvyPK měl koncentrace etravirinu před dávkou pod detekčním
limitem.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza uHIV infikovaných pacientů ukázala, že se farmakokinetika
etravirinu významně neliší vhodnoceném věkovém rozmezí 65let nebo starších Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice. Do studie byl
zařazen omezený počet žen.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza etravirinu uHIV infikovaných pacientů neukázala patrné rozdíly
vexpozici etravirinu mezi bělošskou, hispánskou a černou rasou. Ujiných ras nebyla farmakokinetika
dostatečně hodnocena.
Porucha funkce jate
Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8pacientů slehkou
středně těžkou poruchoufunkce jater nebyla farmakokinetická dispozice etravirinu po opakovaném podání upacientů slehkou a středně
těžkou poruchoufunkce jater ovlivněna. Koncentrace nenavázané látky však nebyly stanoveny. Lze
očekávat zvýšenou expozici nenavázané látce. Upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
není nutná úprava dávkování, avšak doporučuje se opatrnost.INTELENCE nebyl studován upacientů
s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Populační farmakokinetická analýza hodnocení DUET-1 a DUET-2 ukázala sníženou clearance
infikovaných současně HIV-1 a viry hepatitidy B a/nebo C. Na základě omezených dostupných údajů
upacientů infikovaných současně viry hepatitidy B a/nebo C je nutno při podávání přípravku
INTELENCE těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Výsledky ze studie
sradioaktivně značeným 14C-etravirinem ukázaly, že je močí vyloučeno <1,2% podané dávky.
Vmoči nebylnalezen žádný nezměněný léčivý přípravek, takže může být očekáván minimální dopad
postižení ledvin na vylučování etravirinu. Vzhledem ktomu, že se etravirin silně váže na proteiny
plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významnou měrou odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální
dialýzou Těhotenství a období po porodu
Klinické hodnocení TMC114HIV3015 u 15 těhotných žen vdruhém a třetím trimestru těhotenství
nebo po porodu hodnotila etravirin vdávce200mg dvakrát denně vkombinaci sjinými
antiretrovirovými léčivými přípravky. Expozice celkového etravirinu po podání 200mg dvakrát denně
jako součást antiretrovirovéléčby byla obecně vyšší během těhotenství než po porodu tabulka11U žen užívajících 200mg etravirinu dvakrát denně byly zjištěny vyšší průměrnéhodnoty Cmax, AUC12h
a Cminvtěhotentví než po porodu. Vprůběhu druhého a třetího trimestru těhotenství byly průměrné
hodnoty těchto parametrů srovnatelné.
Tabulka11:Farmakokinetická data celkového etravirinu po podání 200mg etravirinu
dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu.
Farmakokinetika
etravirinu
průměr ± SD
200mg etravirinu
dvakrát denně po
porodu
n= 200mg etravirinu
dvakrát denně
vdruhém trimestru
n= 200mg etravirinu
dvakrát denně ve
třetím trimestru
n= 10a
Cmin, ng/ml269±AUC12h, h*ng/ml
569±Hodnoty Cmin, Cmaxa AUC12hcelkového etravirinubyly porovnávány mezi sebou u každého subjektu
hodnocení vprůběhu druhého a třetího trimestru těhotěnství a dále po porodu. Vrámci tohoto
intraindividuálního srovnávání byly hodnoty Cmin, Cmaxa AUC12hcelkového etravirinu -1,2krát;-
1,4krát a -1,4krát vyšší ve druhém trimestru těhotenství než po porodu a -1,1krát;-1,4krát a -1,2krát
vyšší ve třetím trimestru těhotenství než po porodu.