Intelence

Nejčastějšíminežádoucími účinky vyrážka, průjem, nauzeaa bolest hlavy. Ve studiích fáze III byla u pacientů, kteří dostávali etravirin,
míra přerušení léčby zdůvodu nežádoucích účinků7,2%. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který
byl důvodem pro přerušení léčby, byla vyrážka.
Přehledný souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené upacientů léčených etravirinemjsou shrnuty vtabulce3. Nežádoucí účinky
jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvencevýskytu. Vkaždé skupině frekvencejsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence výskytujsou definovány jako velmi
časté <1/1000Tabulka3:Nežádoucí účinky pozorované u etravirinu vklinických hodnoceních a po
registraci přípravku
Třídy orgánových
systémů
Kategorie
frekvence
Nežádoucí účinky
Poruchy krve a
lymfatického systému
častétrombocytopenie, anemie, pokles počtu neutrofilů
méně častépokles počtu leukocytů
Poruchy imunitního
systému
častéléková hypersenzitivita
méně častésyndrom imunitní reaktivace
Poruchy metabolismu a
výživy
častédiabetes mellitus, hyperglykemie,
hypercholesterolemie, zvýšení lipoproteinu o nízké
hustotě hyperlipidemie, dyslipidemie, anorexie
Psychiatrické poruchyčastéúzkost, insomnie, poruchy spánku
méně častéstav zmatenosti,dezorientace, noční můry, nervozita,
abnormální sny
Poruchy nervového
systému
velmi častébolesti hlavy
častéperiferní neuropatie, parestezie, hypestezie, amnézie,
somnolence
méně častékřeč, synkopa, třes, hypersomnie, porucha pozornosti
Poruchy okačastérozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
méně častévertigo
Srdeční poruchyčastéinfarkt myokardu
méně častéfibrilace síní, angina pectoris
Cévní poruchyčastéhypertenze
vzácnéhemoragická cévní mozková příhodaa
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
časténámahová dušnost
méně častébronchospasmus
Gastrointestinální
poruchy
velmi častéprůjem, nauzea
častégastroesofageální reflux, zvracení, bolest břicha,
abdominální distenze, flatulence, gastritida, zácpa,
sucho vústech, stomatitida, zvýšení hladiny lipázy,
zvýšení hladiny amylázy vkrvi
méně častépankreatitida, hematemeze, říhání
Poruchy jater a
žlučových cest
častézvýšení alaninaminotransferázy aspartátaminotransferázy méně častéhepatitida, steatóza jater, cytolytická hepatitida,
hepatomegalie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
velmi častévyrážka
časténoční pocení, suchá kůže, svědění
méně častéangioneurotický edéma, otok obličeje, hyperhidróza
vzácnéStevens-Johnsonův syndroma,erythema multiformea
velmi vzácnétoxickáepidermálnínekrolýzaa,DRESSb
Poruchy ledvin a
močových cest
častérenální selhání, zvýšení hladinykreatininu vkrvi
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
méněčastégynekomastie
Celkové poruchy a
reakce vmístě aplikace
častéúnava
méně častépomalé reakce
aTyto nežádoucí účinky byly pozorovány vjiných klinických hodnoceních, než byly DUET-1 a DUET-bTyto nežádoucí účinky byly zjištěny z postmarketingových zkušeností s etravirinem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
Vyrážka byla nejčastě lehká až středně těžká, obecně makulární až makulopapulární nebo
erytematózní, nejčastěji se vyskytovala ve druhém týdnu léčby, přičemž po 4. týdnu léčby nebyla
častá. Vyrážka byla převážně omezující, a většinou se upravila během 1 až 2 týdnůpokračující léčby
než u mužůmužů; vysazení léčby vdůsledku vyrážky bylo hlášeno u3/60 [5,0%] žen vporovnání s [1,9%] u mužůpohlavími žádný rozdíl. Klinické údaje jsou omezené, přičemž zvýšené riziko kožních reakcí u
pacientů skožními reakcemi souvisejícími sNNRTI vanamnéze nelze vyloučitMetabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost ahladiny lipidů aglukózy vkrvi bod4.4Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové léčby imunodeficiencí se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce.Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčbyOsteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to zejména upacientů sobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové léčbě.
Frekvence výskytu není známa Pediatrická populace Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících je založeno na dvou jednoramenných studiích. PIANO
pacientů ve věku 6let až méně než 18let infikovaných HIV-1 dostávalo přípravekINTELENCE
vkombinacisjinými antiretrovirotiky. TMC125-C234/IMPAACT P1090 je hodnocení fázeI/II, ve
kterém26 již antiretrovirotiky léčených pediatrických pacientů ve věku1 rok až méně než 6let
infikovaných HIV-1 dostávalo přípravekINTELENCE vkombinacisjinými antiretrovirotikybod5.1Frekvence,typ a závažnost nežádoucích účinků upediatrických pacientů byly v PIANO a TMCC234/IMPAACT P1090srovnatelné stěmi, které byly hlášeny udospělých. VPIANObyla vyrážka
hlášena častěji udívek než uchlapců [vyrážka stupně ≥2 byla hlášena u13/64 2/37 makulárního/papulózního typu, a vyskytovala se vdruhém týdnu léčby. Vyrážka byla převážně
omezující a většinou se upravila během 1týdne pokračující léčby.
Vporegistrační retrospektivní kohortové studii zaměřené na doložení dlouhodobého bezpečnostního
profilu etravirinu u dětí a dospívajících infikovaných HIV-1 léčených etravirinem spolu s dalšími
antiretrovirotikykléčběinfekce HIV-1incidencí Další zvláštní skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidyB a/nebo virem hepatitidyC
Vsouhrnné analýze hodnocení DUET-1 a DUET-2 byl výskyt jaterních změn vyšší upacientů se
současnou infekcí léčených etravirinemve srovnání spacienty se současnou infekcí ve skupině
splacebem. INTELENCE je nutno utěchto pacientů používat sopatrností Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.

4.9Předávkování

Ksymptomům předávkování etravirinemnejsou dostupné žádné údaje, ale je možné že nejčastěji se
objevujícími příznaky budou nejčastěji hlášené nežádoucí účinkyetravirinu, tj. vyrážka, průjem,
nauzea a bolest hlavy. Na léčbu předávkování etravirinemnení specifické antidotum. Léčba
předávkování přípravkem INTELENCE spočívá vobecných podpůrných opatřeních, včetně
monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem ktomu, že se etravirin
silně váže na proteiny plazmy, je nepravděpodobné, že by dialýza vedla kvýznamnému odstranění
léčivé látky.

5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AGMechanismus účinku
Etravirin je NNRTI viru lidské imunodeficience typu 1 transkriptázu tím, že naruší katalytické místo enzymu.
Antivirová aktivita in vitro
Etravirin působí proti divokému typu HIV-1 vT-buňkách a primárních buňkách smediánemhodnoty
EC50vrozpětí od 0,9 do 5,5nM. Etravirin vykazuje účinnost proti HIV-1 skupiny M C, D, E, F a Ghodnot EC50od 11,5to 21,7nM. Ačkoli etravirin vykazuje in vitroúčinnost proti divokým typům
HIV-2 se středními hodnotami EC50vrozmezí od 5,7 do 7,2μM, léčba HIV-2 infekcí etravirinem se
vzhledem kchybění klinických údajů nedoporučuje. Etravirin si zachovává účinnost proti kmenům
HIV-1 rezistentním knukleosidovým inhibitorům reverzní traskriptázy a/nebo inhibitorům proteázy.
Navíc etravirin vykazuje násobnou změnu rezistentních kNNRTI.
Rezistence
Účinnost etravirinu ve vztahu krezistenci kNNRTI na počátku léčby byla analyzována hlavně
uetravirinu podávaného vkombinaci sdarunavirem/ritonavirem inhibitory proteázy jako jsou ritonavir/darunavir vykazují ve srovnání sostatními antiretrovirovými
skupinami vyšší odolnost krezistenci.Hraniční hodnotyuetravirinu objevují při podání etravirinu vkombinaci spotencovanými inhibitory proteázy.Tyto hranice
citlivosti mohou být nižší ukombinované antiretrovirové léčby, která nezahrnuje potencované
inhibitory proteázy.
Vklinických hodnoceních III.fáze DUET-1 a DUET-2 nejčastěji vyvinuté mutace upacientů
svirologickým selháním v režimu obsahujícímetravirinbyly typu V108I, V179F, V179I, Y181C a
Y181I. Tyto mutace se obvykle objevily na pozadí mnohočetných mutací spojených srezistencí na
jiná NNRTI Y181C a H221Y.
Zkřížená rezistence
Po virologickém selhání léčebných režimů obsahujících etravirin se nedoporučuje léčit pacienty
efavirenzem a/nebo nevirapinem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Již dříve léčení dospělí pacienti
Pivotnístudie
Průkaz účinnosti etravirinuje založen na 48týdenních údajích ze 2klinických hodnocení fázeIII
DUET-1 a DUET-2. Tatoklinickáhodnocení měla identické uspořádání a vobou byla pozorována
podobná účinnost etravirinu. Následně uváděné výsledky jsou získány ze sloučených dat obou
uvedených hodnocení.
Charakteristiky hodnocení
-Uspořádání: randomizovaná-Léčba:etravirinve srovnání splacebem přidávaný kzákladní terapii darunavir/ritonavir -Hlavní kriteria pro zařazení:
HIV-1 plazmatická virová nálož >5000HIV-1RNA kopií/ml při zařazování
1nebo více mutací spojených srezistencí na NNRTI základě předchozí genotypické analýzy 3nebo více primárních PI mutací při zařazování
stabilní antiretrovirová léčba nejméně po dobu 8týdnů.
-Stratifikace: Randomizace byla provedena na základě předpokládaného použití ENF vBR,
předchozího používání darunaviru a stanovení virové nálože.
-Virologická odpověď byla definována jako dosažení a potvrzení nedetekovatelné virové nálože
Souhrn výsledků účinnosti
Tabulka4:DUET-1 a DUET-2 -sloučená48týdenní data
Etravirin+ BR
n=Placebo + BR
n=Rozdíly vléčbě
Základní charakteristiky
Medián plazmatické HIV-1RNA4,8log10kopií/ml4,8log10kopií/ml
Medián počtu CD4buněk99x106buněk/l109x106buněk/l
Výsledky
Potvrzená nedetekovatelná
virová nálož kopií/mlnCelkem363de novoENF109Nikoli de novoENF254<400HIV-1RNA kopií/mla
n24,HIV-1RNA log10průměrná
změna od výchozí hodnoty -2,25-1,49-0,6Průměrná změna vpočtu
CD4buněk od výchozí hodnoty
+98,2+72,924,4Jakékoli potvrzené projevy
choroby AIDS a/nebo úmrtí
n35aZařazování podle TLOVR algoritmu bNedokončení je považováno za selhání cRozdíly vléčbě jsou vypočítány metodou nejmenších čtverců zmodelu ANCOVA se zahrnutím stratifikačních
faktorů. Hodnota P<0,0001 pro průměrný pokles HIV-1RNA; hodnota P = 0,0006 pro průměrnou změnu počtu
CD4buněk.
dInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P <0,0001 zlogistického regresního modelu
zahrnujícího stratifikační faktory.
eInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P = 0,fInterval spolehlivosti mezi pozorovanými rozdíly odpovědí; hodnota P zCMH testu pro kontrolu stratifikačních
faktorů=0,0199 pro de novo0 a Gu0uuuá Rvé mSyérS de novoš
Vzhledem ktomu, že se vyskytly významné interakce mezi léčbou a ENF, byla primární analýza
udělána pro 2ENF ramena užívajícím ENF de novovýsledky ve skupině setravirinemjsou příznivější než uskupiny splacebem bez ohledu na to, zda byl
ENF použit de novopro obě ramena ENF jsou shrnuty vtabulceKlinického výstupu skupině setravirinemve srovnání splacebem Vtabulce5je uvedena analýza podskupin virologických odpovědí <50HIV-1RNA kopií/mlTabulka 5:DUET 1 a DUET 2 -sloučená dat
Podskupiny
Procento pacientů sHIV-1RNA <50kopií/ml
vtýdnuEtravirin+ BR
n=Placebo + BR
n=Výchozí hodnota HIV-1 RNA
<30000kopií/ml
≥30000 a <100000kopií/ml
≥100000kopií/ml
75,61,49,55,38,28,Výchozí hodnota počtu CD4 <≥50 a <≥200 a <≥45,65,73,72,21,47,52,50,Poznámka: Zařazování podle TLOVR algoritmu Výchozí genotyp nebo fenotyp a výsledky virologických analýz
Vhodnoceních DUET-1 a DUET-2 byla na začátku přítomnost 3nebo více následujících mutací:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A a
G190S jiná NNRTI. Mutace V179F nebyla nikdy přítomna bez mutace Y181C.
Závěry týkající se relevance jednotlivých mutací nebo mutačních profilů jsou předmětem změny
související sdalšími údaji a doporučuje se vždy konzultovat současný systém interpretace analýzy
výsledků testů rezistence.
Tabulka6:Procento pacientů s<50HIV-1RNA kopií/ml vtýdnu48 ve srovnání svýchozím
počtem mutací spojených srezistencí naetravirinsvyloučenímpopulace
nevirového selhání sloučených dat studií DUET-1 a DUET-Výchozí počet mutací
spojených srezistencí
na etravirin *
Skupinyléčené entravirinem
n=Znovu užívající/neužívající ENFde novoENF
Celkový počet63,3% aODCelkový počet37,1% Poznámka: všichni pacienti vhodnoceních DUET byli léčeni základním režimem sestávajícím zdarunaviru/rtv a
zkoušejícím vybraným NRTI a smožností přidat enfuvirtid.
Přítomnost samostatné K103N, což byla počáteční nejvíce převládající mutace spojená srezistencí
naNNRTI vklinickýchhodnoceních DUET-1 a DUET-2, nebyla identifikována jako mutace, která je
spojena srezistencí ketravirinu. Navíc přítomnost této samostatné mutace neovlivnila výsledek ve
skupině dostávající etravirin. Pro vyhodnocení vlivu K103N ve spojení sdalšími mutacemi spojenými
srezistencí kNNRTI jsou potřebné další údaje.
Údaje zhodnocení DUET ukazují, že násobnézměny začátku léčby byly prediktivním faktorem virologické odpovědi spostupně se snižujícími odpověďmi
pozorovanými nad FC3 a FCPodskupiny FC jsou založeny na výběru populace pacientů vDUET-1 a DUET-2 a nereprezentují
definitivní klinické hranice citlivosti na etravirin.
Předběžné přímé srovnání sinhibitorem proteázy upacientů dříve neléčených inhibitory proteázy
hodnocením, které sledovalo účinnost a bezpečnost etravirinuvléčebném režimu, který není schválen
pro současnou indikaci. Vklinickém hodnocení TMC125-C227 byl etravirin2NRTI, které byly vybrány zkoušejícím zkoušejícím vybranou kombinací PI s2NRTI dříve neléčené Ve 12.týdnu byla virologická odpověď větší vkontrolní skupiněléčené PIvýchozí hodnoty; n=53výchozí hodnoty; n=40Na základě výsledků tohoto hodnocení se etravirinnedoporučuje používat vkombinaci sNjen upacientů svirologickým selháním při použití léčebných režimů sNNRTI a NPediatrická populace
Již dříve léčenípediatričtí pacienti PIANO je klinické hodnocení fázeII sjedním ramenem hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost,
snášenlivost a účinnost etravirinuu101pediatrickýchpacientůinfikovanýchHIV-1,již dříve léčených
antiretrovirotiky ve věku 6 až méně než 18let a stělesnou hmotností alespoň 16kg. Klinické
hodnocení zahrnovalo pacienty na stabilním, ale virologicky selhávajícím antiretrovirovém léčebném
režimu spotvrzenou HIV-1 RNA virovou náloží ≥500kopií/ml. Při screeningu byla požadována
citlivostviru na etravirin.
Medián výchozí HIV-1 RNA vplazmě byl 3.9log10kopií/ml a medián výchozího počtu CD4 buněk
byl 385x 106buněk/l.
Tabulka7:Virologické odpovědi nálože Hodnocení
Věk při screeningu
Skupina léčby
TMC125-C6 až <12let
ETR
n=TMC125-C12 až <18let
ETR
n=TMCC6 až <18let
ETR
n=Souhrn
hodnocení
DUET
≥18let
ETR
n=Virologické parametry
Virová nálož<50kopií/ml
ve 24.týdnu, nve 24.týdnu, nvýchozího stavu ve
24.týdnu, n26 vlog10virové nálože
průměr-1,62 Změna od výchozího stavu
vpočtu CD4 buněk medián 125 vprocentu CD4 buněk,
medián Ve 48.týdnu mělo 53,5%všech pediatrických pacientů potvrzenu nedetekovatelnou virovou nálož
50HIV-1 RNA kopií/mlpodle algoritmu TLOVR. Podíl pediatrických pacientů s<400HIV-1RNA
kopií/ml byl 63,4%. Průměrná změna HIV-1 RNA vplazmě od výchozí hodnoty byla do 48.týdne
-1,53log10kopií/ml a průměrný vzestup počtu CD4 buněk od výchozí hodnoty byl 156x 106buněk/l.
Již léčení pediatričtípacientiStudie TMC125-C234/IMPAACT P1090 je studie fázeI/IIhodnotící farmakokinetiku, bezpečnost,
snášenlivost a účinnost přípravku INTELENCE u20 antiretrovirotiky již léčených pediatrických
pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až méně než 6 let pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 1 rok až méně než 2 roky III antiretrovirovou léčbou virologicky selhávající po dobu nejméně 8 týdnů nebo s léčbou přerušenou na
nejméně 4 týdny s virologickým selháním retrovirového režimu v anamnéze, u nichž byla potvrzena
plasmatická virová nálož RNA HIV-1 vyšší než 1000kopií/ml au nichž při screeningu nebyla
prokázána fenotypová rezistence na etravirin.
Tabulka8shrnuje výsledkyvirologické odpovědi ve studii TMC125-C234/IMPAACT PTabulka8:Virologické odpovědi ≥2 roky až<6let
≥1 až<2roky
Plasmatická RNAHIV-1 4,4 log10 kopií/ml4,4 log10 kopií/ml
Mediánpočtubuněk CDMedián výchozích hodnot
CD4+ v procentech
817,5 ×106buněk/l
1491,5 ×106buněk/l
48. týden
Virologická odpověď
<400kopií RNA HIV-1/mlMediánzměnyod výchozích
hodnot plasmatické RNA
HIV-1 do 48. týdne
-2,31log10kopií/ml-0,665log10kopií/ml
Medián změny od výchozích
hodnot počtu CD298,5106buněk/l
0106buněk/l
N=počet subjektů vléčebné skupině.
*Přístup spočívající vhodnocení všech zařazených pacientů metodou Snapshot dle FDA SnapshotAnalýzy podskupin ukázaly, že u subjektů ve věku2roky až méně než 6let bylavirologickáodpověď
[RNAHIV<400kopií/ml] 100,0% [6/6] u subjektů, které polykaly tabletu setravirinem
celou,100% [4/4] u subjektů, které užívaly kombinaci jak etravirinu dispergovaného vtekutině, tak
celých tablet setravirinem,a60% [6/10]u subjektů, které užívaly etravirin dispergovaný v tekutině.
Ze 4subjektů, které virologickou odpověď nevykázaly a které užívaly etravirin dispergovaný v
tekutině, 3 vykázaly virologické selhání a měly problémy sadherencí, a jeden léčbu vysadil před
48.týdnem zbezpečnostních důvodů.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnosti předložit výsledky klinických
hodnoceníspřípravkem INTELENCEujedné nebo více podskupin pediatrické populace uinfekcí
virem lidské imunodeficience vsouladu splánem pediatrického výzkumu Těhotenství a období po porodu
Etravirinpřípravky v klinickém hodnoceníu 15 těhotných žen vdruhém a třetím trimestru těhotenstvínebo po
porodu ukázala, že expozice celkového etravirinu byla obecně vyšší vtěhotenství než po porodu a
nižší vpřípadě expozice nevázanéhoetravirinu knovým klinicky relevantním bezpečnostním nálezůmpro matkunebo novorozence.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti etravirinu byly hodnoceny uzdravých dospělých jedinců a udříve
léčených HIV-1 infikovaných dospělých a pediatrických pacientů. Expozice etravirinu byla nižší Tabulka9:Farmakokinetické parametrypopulace uetravirinu vdávce 200mg dvakrát
denně udospělých pacientů nakažených HIV-1 fázeIII ve 48.týdnuParametrEtravirin 200mg dvakrát denně
n=AUC12hGeometrický průměr±standardní odchylka4522±Medián Geometrický průměr±standardní odchylka297±Medián dvakrát dennějako součást základního režimu. Ztohoto důvodu se faramakokinetické parametry uvedené vtabulce,
vztahují khodnotám etravirinu při jeho společném podání sdarunavirem/ritonavirem.
Poznámka: Medián upravené proteinové vazby EC50pro MT4 buňky infikované HIV-1/IIIB in vitro=4ng/ml.
Absorpce
Intravenózní léková forma etravirinu není kdispozici, proto není absolutní biologická dostupnost
etravirinu známa. Po perorálním podání sjídlem je obvykle dosaženo maximální koncentrace
etravirinu vplazmě vprůběhu 4hodin.
Uzdravých jedinců není absorpce etravirinu ovlivněna souběžným perorálním podáváním ranitidinu
nebo omeprazolu, léčivých přípravků, které zvyšují pH žaludku.
Vliv potravy na absorpci
Systémová expozice nalačno, ve srovnání spodáním po jídle. Proto musí být INTELENCE užíván po jídle.
Distribuce
Za podmínek in vitrojeetravirin vázán přibližně z99,9% na proteiny plazmy, především na albumin
plazmy Biotransformace
Experimenty slidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací jaterním systémem cytochromu CYP450 CYP2C, následně pak glukuronidací.
Eliminacezorganismu
Po aplikaci radioaktivně značeného 14C-etravirinu bylo ve stolici nalezeno 93,7% a vmoči 1,2%
aplikované dávky 14C-etravirinu. Ve stolici bylo nalezeno 81,2% až 86,4% podané dávky ve formě
nezměněného etravirinu. Ve stolici nalezený nezměněný etravirin je pravděpodobně neabsorbovaný
přípravek. Vmoči nebyl nezměněný etravirin detekován. Terminální vylučovací poločas etravirinu byl
přibližně 30-40hodin.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populaceFarmakokinetika etravirinu u122pediatrických pacientůinfikovanýchHIV-1 ve věku od 1 rokudo
méně než18let ukázala, že podání dávek založených na tělesné hmotnosti vede kexpozicím
etravirinu srovnatelným sexpozicemi udospělých dostávajících etravirinvdávce200mg dvakrát
denně uvedeny vtabulce níže.
Tabulka10:Farmakokineticképarametryetravirinu u již léčených pediatrických
pacientů infikovaných HIV-1 ve věku1 rok až méně než 18let PIANO [analýza po 48týdnech, populační farmakokinetika])
Věkové rozmezí ≥2roky až <6let
6let až <18let
ParametrEtravirin
n=sčkzž:k:ě
n=sčkzž:k:ě
n=AUC12hGeometrický
průměr±standardní
odchylka
328±3 1383 824±3 6133729±Medián Geometrický
průměr±standardní
odchylka
193±186203±280205±Medián Jeden subjekt vkohortě II vrámci intenzivní návštěvyPK měl koncentrace etravirinu před dávkou pod detekčním
limitem.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza uHIV infikovaných pacientů ukázala, že se farmakokinetika
etravirinu významně neliší vhodnoceném věkovém rozmezí 65let nebo starších Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice. Do studie byl
zařazen omezený počet žen.
Rasa
Populační farmakokinetická analýza etravirinu uHIV infikovaných pacientů neukázala patrné rozdíly
vexpozici etravirinu mezi bělošskou, hispánskou a černou rasou. Ujiných ras nebyla farmakokinetika
dostatečně hodnocena.
Porucha funkce jate
Etravirin je primárně metabolizován a vylučován játry. Ve studii srovnávající 8pacientů slehkou
středně těžkou poruchoufunkce jater nebyla farmakokinetická dispozice etravirinu po opakovaném podání upacientů slehkou a středně
těžkou poruchoufunkce jater ovlivněna. Koncentrace nenavázané látky však nebyly stanoveny. Lze
očekávat zvýšenou expozici nenavázané látce. Upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
není nutná úprava dávkování, avšak doporučuje se opatrnost.INTELENCE nebyl studován upacientů
s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Populační farmakokinetická analýza hodnocení DUET-1 a DUET-2 ukázala sníženou clearance
infikovaných současně HIV-1 a viry hepatitidy B a/nebo C. Na základě omezených dostupných údajů
upacientů infikovaných současně viry hepatitidy B a/nebo C je nutno při podávání přípravku
INTELENCE těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika etravirinu studována. Výsledky ze studie
sradioaktivně značeným 14C-etravirinem ukázaly, že je močí vyloučeno <1,2% podané dávky.
Vmoči nebylnalezen žádný nezměněný léčivý přípravek, takže může být očekáván minimální dopad
postižení ledvin na vylučování etravirinu. Vzhledem ktomu, že se etravirin silně váže na proteiny
plazmy, je nepravděpodobné, že by byl významnou měrou odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální
dialýzou Těhotenství a období po porodu
Klinické hodnocení TMC114HIV3015 u 15 těhotných žen vdruhém a třetím trimestru těhotenství
nebo po porodu hodnotila etravirin vdávce200mg dvakrát denně vkombinaci sjinými
antiretrovirovými léčivými přípravky. Expozice celkového etravirinu po podání 200mg dvakrát denně
jako součást antiretrovirovéléčby byla obecně vyšší během těhotenství než po porodu tabulka11U žen užívajících 200mg etravirinu dvakrát denně byly zjištěny vyšší průměrnéhodnoty Cmax, AUC12h
a Cminvtěhotentví než po porodu. Vprůběhu druhého a třetího trimestru těhotenství byly průměrné
hodnoty těchto parametrů srovnatelné.
Tabulka11:Farmakokinetická data celkového etravirinu po podání 200mg etravirinu
dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu.
Farmakokinetika
etravirinu
průměr ± SD
200mg etravirinu
dvakrát denně po
porodu
n= 200mg etravirinu
dvakrát denně
vdruhém trimestru
n= 200mg etravirinu
dvakrát denně ve
třetím trimestru
n= 10a
Cmin, ng/ml269±AUC12h, h*ng/ml
569±Hodnoty Cmin, Cmaxa AUC12hcelkového etravirinubyly porovnávány mezi sebou u každého subjektu
hodnocení vprůběhu druhého a třetího trimestru těhotěnství a dále po porodu. Vrámci tohoto
intraindividuálního srovnávání byly hodnoty Cmin, Cmaxa AUC12hcelkového etravirinu -1,2krát;-
1,4krát a -1,4krát vyšší ve druhém trimestru těhotenství než po porodu a -1,1krát;-1,4krát a -1,2krát
vyšší ve třetím trimestru těhotenství než po porodu.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Toxikologické studie setravirinem byly provedeny na myších, potkanech, králících a psech. Umyší
byla jako klíčový cílový orgán identifikována játra a koagulační systém. Hemoragické kardiomyopatie
byly pozorovány pouze umyších samců a byly považovány za sekundární nález závažné koagulopatie
zprostředkovanévitaminemK. Upotkanů byly jako klíčové cílové orgány identifikovány játra, štítná
žláza a koagulační systém. Expozice umyší byla ekvivalentní sexpozicí ulidí, zatímco upotkanů byla
nižší, než je klinická expozice při doporučované dávce. Upsů byly, při expozici přibližně 8krát vyšší
než je expozice ulidí při doporučované dávce žlučníku.
Ve studii provedené upotkanů při expozičních hladinách, které jsou ekvivalentní slidskými při
klinicky doporučované dávce, nebyl pozorován vliv na páření nebo fertilitu. Při expozicích, které byly
při klinicky doporučované dávce ekvivalentní slidskými, nebyl upotkanů a králíků nalezen
teratogenní účinek etravirinu. Etravirin neměl, při expozicích ekvivalentních doporučeným klinickým
dávkám, vliv na potomstvo při kojení ani po odstavení.
Etravirin nebyl kancerogenní upotkanů a samců myší. Usamic myší byl pozorován zvýšený výskyt
hepatocelulárních adenomů a karcinomů. Pozorované hepatocelulární nálezy usamic myší se obecně
považují za specifické pro hlodavce, spojené sindukcí jaterních enzymů, a somezeným významem
pro člověka. Při nejvyšších zkoušených dávkách byly systémové expozice etravirinu 0,6násobné doporučované terapeutické dávce Studie setravirinem in vitroa in vivoneodhalilymutagenní potenciál.