Fluconazole aurovitas

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové a tetrazolové deriváty;
ATC kód: J02AC01.

Mechanismus účinku
16
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol
v dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo
na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie
s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této
látky.

Citlivost in vitro:
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii,
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetická/farmakodynamická charakteristika
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních
inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp.
V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje
rovněž přímý, třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na
léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná
klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny případy superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které často
vykazují přirozeně sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C.krusei,
C. auris). Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy
rezistence nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C.
auris) druhů rodu Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty EUCAST
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro
a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-verze 3); Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0,
platná od 4. 2. 2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé;
které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů,
17
a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:

Antimykotikum

Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R>) v mg/l



Hraniční
hodnoty
na druhu
kandid
nezávislé
A S≤/R>
v mg/l
Candida
albicans
Candida
dublinien
sis

Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsil
osis
Candida
tropicali
s

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16

-- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají
určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice:
Mikroorganizmus je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká
pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího
režimu nebo koncentrací v místě infekce.