Sp. Zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluconazole Aurovitas 100 mg tvrdé tobolky
Fluconazole Aurovitas 150 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Fluconazole Aurovitas 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje fluconazolum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 101,12 mg laktózy v jedné tvrdé tobolce

Fluconazole Aurovitas 150 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje fluconazolum 150 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 151,68 mg laktózy v jedné tvrdé tobolce

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Fluconazole Aurovitas 100 mg tvrdé tobolky
Bílé až téměř bílé neprůhledné tvrdé želatinové tobolky, velikost 2, potisk žlutým inkoustem, na víčku
tobolky „FL“ , na těle tobolky „100“, uvnitř bílý až téměř bílý prášek.

Fluconazole Aurovitas 150 mg tvrdé tobolky
Bílé až téměř bílé neprůhledné tvrdé želatinové tobolky, velikost 1 potisk žlutým inkoustem, na víčku
tobolky „FL“ , na těle tobolky „150“, uvnitř bílý až téměř bílý prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fluconazole Aurovitas (flukonazol) je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Fluconazole Aurovitas je indikován u dospělých k léčbě:

• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4)
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4)
• Invazivní kandidózy
• Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické
mukokutánní kandidózy
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální
hygiena nebo topická léčba není dostatečná.
• Vaginální kandidózy akutní či rekurentní; pokud lokální léčba není dostačující.
• Kandidové balanitidy, pokud lokální léčba není dostačující.
• Dermatomykózy včetně tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, a kožních
kandidových infekcí, je-li indikována systémová léčba.
• Tinea unguinium (onychomykóza), pokud jiná agens nejsou účinná

Fluconazole Aurovitas je indikován u dospělých k profylaxi:

• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokých rizikem rekurence
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je
vysoké riziko relapsu
• Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (4 nebo více epizod ročně).
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti
s hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových
buněk krvetvorby (viz bod 5.1).

Fluconazole Aurovitas je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a mladistvých ve věku od do 17 let:

Fluconazole Aurovitas se užívá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazívní
kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených
pacientů. Fluconazole Aurovitas se může užívat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové
meningitidy u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního
vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu
upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje
opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek
aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí

Indikace Dávkování Trvání léčby
Kryptokokóza


- Léčba kryptokokové
meningitidy.


Iniciální dávka mg v den 1
Následující dávka:
200 mg až 400 mg
jednou denně

Obvykle činí alespoň 6 - týdnů.
U život ohrožujících infekcí
může být dávka zvýšena až na
800 mg 1x denně.
- Udržovací léčba k
zabránění relapsu
kryptokokové
meningitidy u pacientů
s vysokým rizikem
rekurence.
200 mg jednou
denně



Po dobu neurčitou v denní
dávce 200 mg.


Kokcidioidomykóza


200 mg až 400 mg
jednou denně
11 měsíců až 24 měsíců nebo
déle v závislosti na pacientovi.
U některých infekcí zejména u
meningeálního onemocnění
může být zvažována dávka
800 mg denně.
Invazivní
kandidóza

Iniciální dávka: mg v den 1
Následující dávka:
Obecně doporučované trvání
léčby kandidemie je 2 týdny
po první negativní
400 mg jednou
denně

hemokultuře a vymizení
známek a příznaků
odpovídajících kandidemii.
Léčba slizniční
kandidózy


- Orofaryngeální
kandidóza


Iniciální dávka mg – 400 mg v den
1. Následující
dávka: 100 mg až
200 mg jednou
denně


až 21 dní (až do remise
orofaryngeální kandidózy).
Delší doba může být užita u
pacientů s těžkým postižením
imunity
- Kandidóza jícnu



Iniciální dávka mg – 400 mg v den
1. Následující
dávka: 100 mg až
200 mg jednou
denně


14 až 30 dní (až do remise
kandidózy jícnu). Delší doba
může být užita u pacientů s
těžkým postižením imunity
- Kandidurie


200 mg až 400 mg
jednou denně


až 21 dní. Delší doba může
být užita u pacientů s těžkým
postižením imunity
- Chronická atrofická
kandidóza
50 mg jednou
denně
14 dní
- Chronická
mukokutánní
kandidóza
50 mg až 100 mg
jednou denně
Až 28 dní. Delší doba závisí na
závažnosti infekce nebo na
stavu imunity.
Prevence relapsu
slizniční kandidózy
u HIV pozitivních
pacientů s vysokým
rizikem
relapsu

- Orofaryngeální
kandidóza

100 mg až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením
imunity.

-Kandidóza jícnu


100 až 200 mg
jednou denně nebo
200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u pacientů
s chronickým potlačením
imunity.
Kandidóza genitálu


- Akutní vaginální
kandidóza
- Kandidová balanitida
150 mg

Jednorázová dávka
- Léčba a prevence
rekurentní vaginální
kandidózy
(4 nebo více epizod
ročně).
150 mg každý třetí
den v celkovém
množství 3 dávky
(den 1, 4, a 7)
následovaná
udržovací dávkou
150 mg jednou
týdně
Udržovací dávka: 6 měsíců.
Dermatomykóza

- tinea pedis,
- tinea corporis,
- tinea cruris,
- kandidové infekce
150 mg jednou
týdně nebo 50 mg
jednou denně
až 4 týdny, tinea pedis může
vyžadovat délku léčby až týdnů

- tinea versicolor

300 mg až 400 mg
jednou týdně
až 3 týdny
50 mg jednou
denně
až 4 týdny
- tinea unguium 150 mg jednou Léčba by měla pokračovat až
(onychomycosis) týdně do té doby, kdy nehet
poškozený infekcí je nahrazen
nehtem novým. To obvykle
trvá 3 až 6 měsíců a u nehtů
palců 6 až 12 měsíců,
respektive. Růst nehtů je ale
velmi individuální a záleží I na
věku pacienta. I po úspěšné
léčbě dlouhodobé chronické
infekce nehtu může někdy
přetrvávat jeho deformace.
Profylaxe
kandidových infekcí
u pacientů s
prolongovanou
neutropenií


200 mg až 400 mg
jednou denně
Léčba má být zahájena několik
dnů před očekávaným
nástupem neutropenie a v
terapii pokračovat ještě dalších
dní po odeznění neutropenie,
poté, co počet neutrofilů
přesáhne 1000/mm3.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz Renální poškození).

Porucha funkce ledvin
Flukonazol je vylučován převážně močí jako nezměněná aktivní látka. Dávku při jednorázové léčbě
není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renální funkce léčeným opakovanými
dávkami podáváme iniciální dávku 50 – 400 mg flukonazolu, na základě doporučené denní dávky pro
indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle následující tabulky:


Clearance kreatininu Procento doporučené dávky
>50 100 %
≤ 50 (bez hemodialýzy) 50 %
Hemodialýza 100 % po každé hemodialýze

Pacienti na pravidelné hemodialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé hemodialýze, ve
dnech bez dialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s jaterním poškozením jsou k dispozici pouze omezené údaje, má být
přípravek Fluconazole Aurovitas pacientům s poruchou funkce jater podáván s opatrností (viz body
4.4 a 4.8).

Pediatrická populace
Maximální dávka 400mg denně nesmí být u dětí překročena.

Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě.
Fluconazole Aurovitas se podává v jedné denní dávce každý den.

Děti se sníženou renální funkcí – viz dávkování v bodě „Porucha funkce ledvin“. Farmakokinetika
flukonazolu nebyla u pediatrické populace s poruchou funkce ledvin studována (pro „Donošené
novorozence“ s nezralou funkcí ledvin, prosím čtěte níže).

Kojenci, batolata a dětí (ve věku od 28 dní do 11 let

Indikace Dávkování Doporučení
- Slizniční kandidóza Počáteční dávka 6 mg/kg
Následující dávky: 3 mg/kg
jednou denně
První den léčby je vhodné podat iniciální
dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne
ustálené hladiny.
- Invazivní kandidóza
- Kryptokoková
meningitida.
Dávka: 6 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění
Udržovací léčba k
zabránění relapsu
kryptokokové
meningitidy u dětí s
vysokým rizikem
rekurence.
Dávka: 6 mg/kg jednou denně V závislosti na celkové závažnosti
onemocnění
- Profylaxe kandidové
infekce u imunitně
oslabených pacientů
Dávka: 3 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na rozsahu a délce trvání
indukované neutropenie (viz Užití
u dospělých).

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):
V závislosti na tělesné hmotnosti a pohlavním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí
nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než bylo
pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a mg/kg u dětí k získání srovnatelné systémové expozici.

Bezpečnost a účinnost v indikaci kandidóza genitálu nebyla u pediatrické populace stanovena.
Současná dostupná data o bezpečnosti pro jiné pediatrické indikace jsou popsána v bodě 4.8. Je-li
u dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) léčba kandidóza genitálu nezbytná, dávkování je stejné jako
u dospělých.

Donošení novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní)
U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. Farmakokinetické údaje podporující toto
dávkování u novorozenců jsou omezené, viz bod 5.2.

Věková skupina Dávkování Doporučení
Novorozenci (0 až dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata, děti podávaná
každých 72 hodin
Maximální dávka 12mg/kg každých hodin nesmí být překročena.
Novorozenci (od 15 do
27 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata, děti podávaná
každých 48 hodin
Maximální dávka 12mg/kg každých hodin nesmí být překročena.

Způsob podání
Flukonazol lze podávat buď perorálně (tobolky a prášek pro perorální suspenzi a sirup) nebo
intravenózní infuzí (infuzní roztok), cesta podání závisí na klinickém stavu pacienta. Při převodu z
intravenózní na perorální formu podání, nebo obráceně, není nutné měnit denní dávku.

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.
Přípravek ve formě tobolek není vhodný pro kojence a malé děti. K dispozici jsou perorální tekuté
formy flukonazolu, které jsou pro tuto populaci vhodnější.

Tobolky se polykají celé nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na příbuzné azoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1

Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované
dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné
podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou metabolizovány
enzymem P450 CYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin je
kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin,
celková míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se Fluconazole Aurovitas nemá
užívat k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza
Průkaz účinosti flukonazolu v léčbě dalších forem kryptokokózy (např. plicní, kožní) je omezený, což
zamezuje doporučení dávkování.

Kandidóza
Studie prokázaly zvýšující se prevalenci infekcí druhy rodu Candida jinými než C. albicans. Tyto
jsou často přirozeně rezistentní (např. C. krusei a C. auris) k flukonazolu nebo k němu vykazují
sníženou citlivost (C. glabrata). Takové infekce mohou po selhání léčby vyžadovat alternativní
antimykotickou léčbu. Proto je doporučeno při předepisování vzít v úvahu prevalenci rezistence
různých druhů rodu Candida k flukonazolu.

Systémové endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy jako jsou
parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza jsou omezené, což zamezuje
doporučení dávkování.

Renální systém
Pacientům s renální dysfunkcí má být Fluconazole Aurovitas podáván s opatrností (viz také 4.2).

Adrenální insuficience
Je známo, že ketokonazol způsobuje adrenální insuficienci, a to by mohlo, třebaže je to pozorováno
vzácně, platit také pro flukonazol. Adrenální insuficience vztahující se k současné léčbě prednisonem,
vit bod 4.5 „Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky“.

Hepatobiliární systém
Pacientům s jaterní dysfunkcí má být přípravek Fluconazole Aurovitas podáván s opatrností.

Fluconazole Aurovitas je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater
s možným fatálním zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech
flukonazolem navozené hepatotoxicity nebyla nalezena závislost na velikosti denní dávky, délce
terapie, pohlaví nebo věku. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle
reverzibilní.

Pacienti, u kterých se objeví během léčby přípravkem Fluconazole Aurovitas abnormální hodnoty
jaterních testů, musí být pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního
poškození.
Pacient by měl být informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinku (závažná
astenie, anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě
přerušit a pacient má kontaktovat lékaře.
Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na
elektrokardiogramu. Flukonazol způsobuje prodloužení QT intervalu inhibicí rychlé složky
draslíkového kanálu (Ikr). Prodloužení QT intervalu způsobené jinými léčivými přípravky (např.
amiodaronem) může být zesíleno prostřednictvím inhibice cytochromu P450 (CYP) 3A4. Během
postmarketingového sledování se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy
prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala pacientů s četnými vzájemně
působícími rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové
abnormality a současně užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit. Pacienti s
hypokalemií a pokročilým srdečním selháním jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu život
ohrožující komorové arytmie a torsades de pointes.

Pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností.

Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány
prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a je spojován s prodloužením QTc intervalu při doporučených
terapeutických dávkách. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod
4.5).

Dermatologické reakce
Zřídka se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens -
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva
jsou náchylnější pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchní kožní mykózou objeví exantém,
jehož příčinou může být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů
s invazivní nebo systémovou mykózou objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a terapii
flukonazolem přerušit, pokud se objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.
Byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Hypersensitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom P450
Flukonazol je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je rovněž silný inhibitor
CYP2C19. Pacienti léčení flukonazolem, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou terapeutickou šíří a
metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin
Současné podávání flukonazolu v dávce do 400 mg spolu s terfenadinem je třeba pečlivě monitorovat
(viz body 4.3 a 4.5).

Pomocné látky
Tobolky přípravku Fluconazole Aurovitas obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Fluconazole Aurovitas obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod, včetně poruch komorového rytmu typu torsades de
pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisparid. Z výsledků kontrolované studie
bylo zjištěno, že souběžné podávání 200 mg flukonazolu jednou denně a 20 mg cisapridu čtyřikrát
denně způsobilo významný nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT
intervalu. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod
4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení
QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny
studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně
souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu.
Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci terfenadinem je tedy kontraindikováno
(viz bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v kombinaci
s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému
výskytu torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Pimozid: Přestože souběžné podávání flukonazolu s pimozidem nebylo studováno in vitro ani in vivo,
může mít za následek inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Souběžné podávání
flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno
s prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu
a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko
kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti.
Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání s opatrností:

Amiodaron: Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může prodloužit QT interval. Opatrnosti
je třeba, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu, a to zejména s vysokou dávkou
flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25 % snížení AUC
a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení
dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně
nezhoršuje při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po
celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické interakční studii současné podávání hydrochlorothiazidu
v opakovaných dávkách zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšilo plazmatickou
koncentraci flukonazolu o 40 %. Účinek v tomto rozsahu by neměl u subjektů užívajících současně
diuretika vyžadovat změnu dávkování flukonazolu.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem izoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol je
rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko
zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při soubežném
podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu
flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4-5 dnů po jeho vysazení (viz bod
4.3).

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC
alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin
a/nebo S-amitriptylin mohou být měřeny na začátku kombinované léčby a po jednom týdnu.
Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je to nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním
a imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus
neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané Aspergillus
fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly
hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie
a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů
užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se
prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu
prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového
typu nebo indanedionového typu současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky
antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např midazolam, triazolam: Po perorálním podávání
midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými
psychomotorickými účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně
zvýšilo AUC i poločas midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně
podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek,
respektive 2,3násobek. Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě
s flukonazolem. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny,
má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Bylo prokázáno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinu. Úprava
dávky karbamazepinu může bát nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

10
Blokátory kalciových kanálů: Některé blokátory kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizováni CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily
Cmax a AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podávání s flukonazolem může
být nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení hladin
bilirubinu a kreatininu v séru. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení
hladin bilirubinu a kreatininu v séru.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje (v závislosti na dávce),
pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin a simvastatin, nebo prostřednictvím CYP2C9, jako
je fluvastatin (snížený jaterní metabolismus statinů). Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u
pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rabdomyolýzy, a mají se sledovat hladiny
kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno
výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rabdomyolýza.
Mohou být nezbytné nižší dávky inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je uvedeno v informacích
pro předepisování statinů.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku
ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé
klinické sledování.

Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator –
transmembránový regulátor vodivosti), zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici
hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9násobně. Je nezbytné snížení dávky ivakaftoru (samotného nebo v
kombinaci), tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování ivakaftoru (samotného nebo v
kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku
olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (t.j. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného
podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení
AUC u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu,
v závislosti na jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může
zvýšit koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.

11
Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu, a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při
intravenózním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány.
Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je
nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotenzin II, který se objevuje
v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické
koncentrace lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak
jak je uvedeno v informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit sérovou koncentraci methadonu. Úprava dávky methadonu může
být nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při souběžném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního izomeru [S-(+)-
ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, respektive
82 %, v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvyšit systémovou expozici NSAID, které
jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících
s NSAID. Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC
fenytoinu o 75 % a C
min o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k
intoxikaci fenytoinem.

Prednison: Byl nahlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci játer, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení
metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí být po
vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální nedostatečnosti.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až
o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol
a rifabutin. Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky
inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinarem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid,
glipizid, tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se případné
snížení dávky sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po
dobu 14 dnů k 18 % poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou
podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při
12
souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku,
pokud k takovým projevům dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které
vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se
doporučuje dávku tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je
tolvaptan, substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4,
s rizikem významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace
a akutního renálního selhání. V případě současného použití by měla být dávka tolvaptanu snížena
podle pokynů v informacích o předepisování tolvaptanu a pacient by měl být často sledován z hlediska
nežádoucích účinků spojených s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, může flukonazol zvyšit plazmatické hladiny vinka-
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-
trans-retinovou kyselinou (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích
účinků souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby
flukonazolem. Je možné používat tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního
vorikonazolu (400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a
perorálního flukonazolu (400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským
subjektům vedlo ke zvýšení C
max
a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%), resp.
79% (90% CI: 40%, 128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které
by vedlo k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s
podáním vorikonazolu je doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje hodnoty Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, respektive 74 %, a to díky
přibližně 45 % snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po
kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto
kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být
nezbytné snížení dávky zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40%, resp. 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během
prvního trimestru.
13
Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné rozsáhlé
observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním trimestru spojena
s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo přibližně 1 nadpočetnému
případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně 4 nadpočetným případům na
1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve srovnání se ženami léčenými topicky
podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95% CI 1,05 až 1,58) pro perorální dávku
flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky flukonazolu vyšší než 450 mg.

Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených vadách u novorozenců (včetně brachycefalie, ušní
dysplazie, velké fontanely, deformity femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy), jejichž
matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu nejméně po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu
(400-800 mg denně). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3)

Před otěhotněním se doporučuje období bez léčby v trvání přibližně 1 týdne (odpovídající 5– biologickým poločasům) a to jak po jedné dávce tak i po ukončení léčby (viz bod 5.2).

Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné rozsáhlé
observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním trimestru spojena
s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo přibližně 1 nadpočetnému
případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně 4 nadpočetným případům na
1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve srovnání se ženami léčenými topicky
podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95% CI 1,05 až 1,58) pro perorální dávku
flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky flukonazolu vyšší než 450 mg.

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není
nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným
s výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.

Kojení
Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím
(viz bod 5.2). V kojení lze pokračovat po podání jedné dávky 150 mg flukonazolu. Kojení se
nedoporučuje po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu.
Vývojové a zdravotní přínosy kojení mají být zváženy spolu s klinickou potřebou léčit matku
flukonazolem a jakýmikoli potenciálními nežádoucími účinky na kojené dítě plynoucí z léčby
flukonazolem nebo z klinického stavu matky.

Fertilita
Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek přípravku Fluconazole Aurovitas na schopnost řídit a obsluhovat stroje
nebyly prováděny. Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při
užívaní přípravku Fluconazole Aurovitas a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky
objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:

14
V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) (viz bod 4.4).

Nejčastěji (≥ 1/100 až < 1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem,
nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby přípravkem Fluconazole
Aurovitas s následující četností výskytu:
Velmi časté: (≥ 1/10);
Časté: (≥ 1/100 až < 1/10);
Méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100);
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových
systémů
Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Agranulocytóza,
leukopenie,
trombocytopenie
a neutropenie

Poruchy imunitního
systému

Anafylaxe
Poruchy
metabolismu a
výživy

Snížení chuti k
jídlu
Hypertriglyceride
mie,
hypercholesterole
mie, hypokalemie

Psychiatrické
poruchy


Somnolence,
insomnie



Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy

Záchvaty,
parestézie, závratě,
odchylky ve
vnímání chuti
Třes


Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy


Torsades de
pointes (viz bod
4.4), prodloužení
intervalu QT (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy

Bolest břicha,
zvracení,
průjem, nauzea

Konstipace,
dyspepsie,
flatulence, sucho v
ústech

Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšená hladina
alaninaminotran
sferázy (viz bod
4.4) a
aspartátaminotra
nsferázy (viz
bod 4.4),
zvýšená hladina
alkalické
fosfatázy v krvi
(viz bod 4.4)
Cholestáza (viz bod
4.4), žloutenka (viz
bod 4.4), zvýšený
bilirubin
(viz bod 4.4)


Jaterní selhání
(viz bod 4.4),
hepatocelulární
nekróza (viz bod
4.4), hepatitida
(viz bod
4.4),
hepatocelulární
poškození (viz
bod 4.4)

Poruchy kůže a Vyrážka (viz Vyrážka po podání Toxická Léková reakce s
15
podkožní tkáně


bod 4.4)


léku (viz bod 4.4),
urtikarie (viz bod
4.4), pruritus,
zvýšené pocení
epidermální
nekrolýza, (viz
bod 4.4),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom (viz bod
4.4), akutní
generalizovana
exantematózní
pustulóza (viz bod
4.4), exfoliativní
dermatitida,
angioedém, otoky
v obličeji,
alopecie
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie



Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Vyčerpání,
malátnost, astenie,
horečka

* Včetně fixního lékového exantému

Pediatrická populace:
Charakter a výskyt nežádoucích účinků a labolatorních abnormalit zaznamenaných v průběhu
klinických studií u dětí, s výjimkou indikace kandidózy genitálu, je srovnatelný s výskytem
nežádoucích účinků u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem se současným rozvojem halucinací a paranoidního
chování.

Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku
v případě potřeby).

Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou
diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové a tetrazolové deriváty;
ATC kód: J02AC01.

Mechanismus účinku
16
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
flukonazolu. Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než k různým
enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů, nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol
v dávce 200 – 400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů, nebo
na hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie
s antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této
látky.

Citlivost in vitro:
In vitro flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči klinicky běžným druhům kandid (včetně C.
albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
hodnota epidemiologického předělu (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii,
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetická/farmakodynamická charakteristika
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních
inhibičních koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp.
V klinických studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární vztah (1:1). Existuje
rovněž přímý, třebaže nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na
léčbu perorální kandidózy a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná
klinická odpověď na léčbu infekcí vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence
U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad in vivo i klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny případy superinfekce způsobené jinými druhy kandid než Candida albicans, které často
vykazují přirozeně sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C.krusei,
C. auris). Takové infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy
rezistence nebyly u některých primárně rezistentních (C. krusei) nebo nedávno se vyskytlých (C.
auris) druhů rodu Candida plně objasněny.

Hraniční hodnoty EUCAST
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických dat (PK/PD), citlivosti in vitro
a klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-verze 3); Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze 10.0,
platná od 4. 2. 2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé;
které byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů,
17
a na hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:

Antimykotikum

Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R>) v mg/l



Hraniční
hodnoty
na druhu
kandid
nezávislé
A S≤/R>
v mg/l
Candida
albicans
Candida
dublinien
sis

Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsil
osis
Candida
tropicali
s

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16

-- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě dat PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají
určeny konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤ 0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I – citlivý, zvýšená expozice:
Mikroorganizmus je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká
pravděpodobnost léčebného úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího
režimu nebo koncentrací v místě infekce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. 90% hladiny v ustáleném stavu je dosaženo za
- 5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši
dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny rovnovážného stavu
již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11 – 12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80% plazmatické hladiny.

Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis
a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve
stratum corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

18
Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,μg/g ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech
měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky je pouze 11 %
vyloučeno v změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A(viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou
ledviny; asi 80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je
přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální
kandidózy při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR< 20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou
a v menší míře peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50%
flukonazolu.

Farmakokinetika během laktace
Farmakokinetická studie u deseti laktujících žen, které dočasně nebo trvale ukončily kojení svých dětí,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce 48 hodin po podání jediné 150 mg
dávky flukonazolu. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné koncentraci dosahující
přibližně 98% koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná maximální koncentrace mateřského mléka
byla 2,61 mg/l za 5,2 hodiny po podání jediné dávky. Odhadovaná denní dávka flukonazolu pro děti z
mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na základě průměrné
maximální koncentrace mléka je 0,39 mg /kg/den, což je přibližně 40% doporučené dávky u
novorozenců (ve věku < 2 týdny) nebo 13% doporučené dávky u dětí pro léčbu slizniční kandidózy.

Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie
s jednorázovou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data
z jedné studie nelze interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie.
Dodatečná data byla dostupná ze studie ze soucitu.

Po podání 2-8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let byla zjištěna hodnota AUC
přibližně 38 μg.h/ml na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace
flukonazolu se pohyboval mezi 15 a 18 hodinami a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po
opakovaných dávkách. Vyšší poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn
po jednotlivé dávce. To je srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po
jednorázovém intravenózním podání 3 mg/kg dětem ve věku 11 dní - 11 měsíců. Distribuční objem
v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených novorozenců v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství
byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní hmotnost byla
0,9 kg (rozmezí 0,75-1,10 kg). Protokol dokončilo sedm pacientů. Podávalo se maximálně pět
intravenózních infuzí flukonazolu v množství 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v
hodinách) byl 74 (rozmezí 44-185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30-131) v
den 7 a 47 (rozmezí 27-68) v den 13. Plocha pod křivkou (mikrogram.h/ml) byla 271 (rozmezí 385) v den 1 a vzrostla v průměru na 490 (rozmezí 292-734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí
167-566) v den 13. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070-1470) v den 1 a zvýšil se v čase
v průměru na 1184 (rozmezí 510-2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040-1680) v den 13.
19

Farmakokinetika u starších pacientů
Byla prováděna farmakokinetická studie s 22 dobrovolníky ve věku 65 let a více, kteří užívali
jednorázovou perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,μg.h/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických
parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0-24 hodin,
22 %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání
s mladšími dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí
se sníženými renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze
U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5;5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně
2-7x vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál
flukonazolu. U samců potkanů léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den byla zaznamenána zvýšená
incidence hepatocelulárního adenomu.

Mutageneze
Flukonazol, po metabolické aktivaci nebo bez ní, byl v testech mutagenity s použitím 4 kmenů
bakterie Salmonella typhimurium a buňkami myšího lymfomu L5178Y negativní. Cytogenetické
studie in vivo (buňky kostní dřeně myší, po perorálním podání flukonazolu) a in vitro (lidské
lymfocyty exponované flukonazolu v dávce 1000 mikrogramů/ml) neprokázaly žádné chromozomální
mutace.

Reprodukční toxicita
Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.

Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických
abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly
pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg
byla popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná
žebra, rozštěp patra a abnormální kraniofaciální osifikace.
Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách
od 20 mg/kg do 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí
a prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat
a snížení míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí
s druhově specifickým snížením estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné
hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktosy,
Kukuřičný škrob,
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
20
Magnesium-stearát

Víčko a tělo tobolky
Oxid titaničitý (E171)
Natrium-lauryl-sulfát
Želatina

Inkoust na potisk
Šelak
Propylenglykol
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

1) Průhledný PVC/PVDC/Al blistr
Fluconazole Aurovitas 100 mg/150 mg: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, tvrdých tobolek.

2) Zatavená HDPE lahvička s polypropylenovým uzávěrem
Fluconazole Aurovitas 100 mg: 30 a 1000 (klinické balení) tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Fluconazole Aurovitas 100 mg tvrdé tobolky: 26/502/11-C
Fluconazole Aurovitas 150 mg tvrdé tobolky: 26/503/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 8. Datum posledního prodloužení: 31. 10
21
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 8.