Eptifibatide accord

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika Mechanismus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin, včetně jednoho rezidua
amidocysteinu a jednoho rezidua merkaptopropionylu trombocytů, patřícím do skupiny RGD
Eptifibatid vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von
Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na glykoproteinové receptory
Farmakodynamické účinky

Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci, jak
bylo prokázáno pomocí ex vivo agregace destiček za užití adenosindifosfátu agonistů navozujících agregaci destiček. Účinek eptifibatidu byl zaznamenán okamžitě po
intravenózním podání dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu. Pokud následovala kontinuální
infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min, bylo při fyziologických koncentracích kalcia dosaženo vyšší
než osmdesátiprocentní inhibice ex vivo agregace trombocytů, navozené ADP, u více než 80 %
pacientů.

Inhibice agregace trombocytů byla rychle reverzibilní; k návratu destičkových funkcí směrem k
výchozí hodnotě 2,0 mikrogramů/kg/min. Měření ex vivo agregace destiček navozené ADP při fyziologických
koncentracích kalcia s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu ukazují inhibici, závislou na velikosti
koncentrace, při IC50 inhibiční koncentrace
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se inhibice
agregace trombocytů. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin 50 ml/mins těžkou poruchou funkce ledvin mikrogram/kg/min, bylo ve více než 80 % případů dosaženo 80% inhibice po 24 hodinách.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie PURSUIT
Pivotní klinickou studií pro nestabilní anginu PURSUIT. Tato studie probíhala v 726 centrech, 27 zemích, byla dvojitě zaslepená, randomizovaná,
placebem kontrolovaná a účastnilo se jí 10 948 pacientů s NAP nebo NQIM. Do studie byli zařazeni
jen pacienti, kteří měli srdeční ischemii v klidu byly dále zaznamenány:

 buď změny v úseku ST: ST deprese  0,5 mm méně než 30 minut nebo přetrvávající ST elevace
 0,5 mm nevyžadující reperfúzní terapii nebo trombolytickou léčbu, inverze T-vlny  nebo zvýšení CK-MB.

Pacienti byli randomizovaní buď do větve dostávající placebo, eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s
následnou infuzí 2,0 mikrogramů/kg/min následnou infuzí 1,3 mikrogramu/kg/min
Infuze pokračovala až do propuštění z nemocnice, do doby přemostění koronární artérie štěpem
eptifibatidu pokračovala po dobu 24 hodin po výkonu, s celkovou maximální délkou trvání infuze do
96 hodin.

Větev s dávkováním 180/1,3 byla zastavena na základě interim analýzy, jak bylo předem stanoveno v
protokolu, když obě skupiny s aktivní léčbou měly podobnou incidenci krvácení.

Pacienti byli léčeni podle obvyklých standardů v místě provádění studie proto se frekvence
angiografie, PCI a CABG výrazně liší podle míst a zemí. U 13 % pacientů ve studii PURSUIT byla
provedena PCI během infuze eptifibatidu, z nichž přibližně 50 % dostalo intrakoronární stenty 87 %
bylo léčeno medikamentózně
Veliká většina pacientů dostávala kyselinu acetylsalicylovou
Nefrakcionovaný heparin byl podáván intravenózně nebo subkutánně, podle úsudku lékaře, nejčastěji
jako intravenózní bolus v dávce 5 000 jednotek s následnou infuzí 1 000 jednotek/hod. Byla
doporučena cílová hodnota aPTT 50–70 sekund. Celkem u 1 250 pacientů byla během 72 hodin po
randomizaci provedena PCI. V těchto případech dostávali pacienti intravenózně nefrakcionovaný
heparin k udržení aktivovaného času srážení
Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úmrtí z jakýchkoliv příčin nebo nový infarkt
myokardu randomizace. Komponenta IM byla definována též jako asymptomatická se zvýšením enzymu CK-MB
nebo novou Q vlnou.

Ve srovnání s placebem, eptifibatid v dávkování 180/2,0 signifikantně redukuje incidenci primárních
cílových parametrů
Tabulka Incidence úmrtí/CEC stanovených infarktů myokardu
Čas

Placebo

eptifibatid

p-hodnota

30 dnů

743/4 697

667/4 680

0,034a

a: Pearsonův chi-square test rozdílu mezi placebem a eptifibatidem.

Výsledky primárních cílových parametrů byly v zásadě úměrné incidenci výskytu infarktu myokardu.
Redukce incidence cílových parametrů u pacientů léčených eptifibatidem nastala brzy v průběhu léčby
mortalitu.

Léčba eptifibatidem je pravděpodobně nejvíce přínosná pro ty pacienty, u kterých je vysoké riziko
vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dnů po začátku akutní anginy pectoris.
Podle epidemiologických nálezů je vyšší incidence kardiovaskulárních případů spojena s určitými
indikátory, jako jsou např.:
- věk
- zvýšená srdeční frekvence nebo krevní tlak
- trvající nebo opakující se ischemické srdeční bolesti
- zřetelné EKG změny - zvýšené srdeční enzymy nebo markery - srdeční selhání.

Studie PURSUIT byla prováděna v době, kdy standardy léčby akutních koronárních syndromů byly
odlišné od současných postupů zahrnujících podávání antagonistů trombocytového ADP receptoru

Studie ESPRIT
Studie ESPRIT byla dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie implantací koronárních stentů.

Všem pacientům byla poskytována standardní péče a randomizovaně byli rozděleni do dvou skupin –
první dostávala placebo, druhá eptifibatid infuze až do propuštění z nemocničního ošetřování nebo po dobu maximálně 18–24 hodin
První bolusová dávka a infuzní aplikace byly zahajovány současně, bezprostředně před vlastní PCI,
další dávka ve formě bolusu pak byla aplikována za deset minut po prvé. Infuze byla podávána
rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min u pacientů se sérovou koncentrací kreatininu  175 mikromol/l nebo
1,0 mikrogramu/kg/min u nemocných se sérovou koncentrací kreatininu v rozmezí > 350 mikromol/l.

V rameni studie, kde byl podáván eptifibatid, dostávali prakticky všichni pacienti rovněž aspirin
2,7 %thienopyridin nebo více
Ve studii ESPRIT bylo během PCI použito zjednodušeného schématu podávání heparinu,
spočívajícího v podání počáteční dávky 60 jednotek/kg ve formě bolusu, s cílovým ACT
byl kombinovaný parametr, který tvořily počet úmrtí cílových cév glykoproteinových destičkových receptorů GP IIb/IIIa
IM byl pro účely studie definován pomocí laboratorního kritéria koncentrace enzymů CK-MB. Pro
tuto diagnózu bylo nutné, aby v průběhu 24 hodin po indexové proceduře PCI byly minimálně dvě
naměřené hodnoty CK-MB  3 x vyšší než horní hranice normálu; vzhledem k tomu nebyla nutná
validizace komisí CEC. Výskyt IM bylo možno nahlásit i po schválení zprávy investigátora studie
příslušnou komisí CEC.

Analýza podle primárního cílového parametru [čtyřnásobný parametr složený z počtu úmrtí, IM,
nutných urgentních revaskularizací cílových cév 48 hodin] prokázala, že ve skupině léčené eptifibatidem došlo k relativnímu poklesu o 37 % a
k absolutnímu poklesu o 3,9 % k primárnímu cílovému parametru byly důsledkem především významného poklesu incidence
enzymaticky prokázaného IM, identifikovaného pomocí časného zvýšení srdečních enzymů po PCI
relevance tohoto typu enzymatického průkazu IM je ovšem zatím kontroverzní.

Obdobných výsledků bylo dosaženo i ve vztahu ke dvěma sekundárním cílovým parametrům studie
hodnoceným po 30 dnech: prvním byl kombinovaný parametr počtu úmrtí, IM a UTVR, druhým pak
robustnější kombinace počtu úmrtí a IM.

Pokles incidence uvedených příhod u pacientů léčených eptifibatidem se projevil v časné fázi léčby.
Při dalším sledování, až po dobu 1 roku, nebyl pozorován žádný opětovný vzestup.

Prodloužení krvácivosti
Podávání eptifibatidu intravenózně v bolusu nebo infuzi způsobuje až pětinásobné prodloužení doby
krvácení. Toto prodloužení je po přerušení infuze rychle reverzibilní, doba krvácení se vrací k normálu
přibližně po 6 aktivovaný tromboplastinový čas
Studie EARLY ACS
Studie EARLY ACS s elevací non-ST úsekupozdějším podáním eptifibatidu v katetrizační laboratořiNSTE ACS podstoupit invazivní zákrok poté, co jim bylo podáváno hodnocené léčivo po dobu 12 až 96 hodin.
Pacienti mohli být lékařsky ošetřeni, mohl jim být proveden CABG nebo mohli podstoupit PCI.
Pacientům zařazeným do této studie byl podán dvojnásobný bolus hodnoceného léčiva
Časné rutinní podávání eptifibatidu u této optimálně léčené skupiny s vysokým rizikem NSTE ACS,
která podstoupila invazivní zákrok, nevedlo v porovnání s režimem pozdějšího podávání eptifibatidu
ke statisticky významnému snížení hodnot četnosti úmrtí, IM, RI-UR urgentní revaskularizaciparametr studie poměr rizik krvácení bylo méně časté a srovnatelné v obou skupinách závažné/život ohrožující krvácení se vyskytovalo výrazně častěji ve skupině s časným rutinním
podáváním eptifibatidu Podobné rozdíly byly zaznamenány také u TIMI velkého krvácení podávání vs. 83 [1,8 %] při pozdějším podání; p = 0,016
Statisticky významný přínos časného rutinního podávání eptifibatidu nebyl v podskupině lékařsky
ošetřených pacientů nebo pacientů podstupujících lékařské ošetření před výkony PCI nebo CABG
prokázán.

Z následné analýzy studie EARLY ACS vyplývá, že poměr rizika ku prospěchu léčby při snížení
dávky u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je neprůkazný. Poměr dosažení primárního
cílového parametru studie byl 11,9 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka
podáním eptifibatidu byly tyto poměry 10 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti
11,5 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka vyskytlo u 2,7 % pacientů, kterým byla podávána snížená dávka pacientů, kterým byla podávána standardní dávka podávání eptifibatidu velkého krvácení 1,4 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 2,0 % u pacientů,
kterým byla podávána standardní dávka nebyly zaznamenány významné rozdíly.