Epclusa

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých
zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa
byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu
po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za
hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován
hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir 13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir
a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů
infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci 37 % nižší, resp. o 41 % nižší.

Vliv jídla
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním
obsahem tuku 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax,
velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %,
resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým
obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry
odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s
jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml
vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě
minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba
nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl
poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A
po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1Anebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po
jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 %
celkové systémové expozice.

Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce
100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.
Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem.
Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace
GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku
Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.

Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval
monohydroxylovaný velpatasvir že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního
poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce.
Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce.

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru

Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v
lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní
pumpy žlučových solí bazolaterální membráně hepatocytů kationtů rezistence 2
Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.


Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007 nebo velpatasviru.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.

Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨⠀≥50 a
<80 ml/ min
/
1,73 m2Středně
těžká RI
≥30 a
<50 ml/ min
/
1,73Těžká RI 
⠀<30 ml/ min
/
1,73 m2ESRD vyžadující 穵حي搀⠀<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑ 
↑ 
↑ 
㄀Ⰰ↑ 
ㄬ㙮↑ 
縲满↑ 
1,8násobné 
↑ 
䜀↑ 
1,9násobné 
↑ 
㔀Ⰰ㔀满↑ 
≥10满↑ 
≥20满↑ 
~7满↑Velpatasvir↑↑ 

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s
ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin 100 mg velpatasviru.

V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím
hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza

u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg
velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
expozice jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza dekompenzované cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na
expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.

Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg
podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena