PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg.
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Růžové potahované tablety ve tvaru kosočtverce o velikosti 20 mm x 10 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „7916“ na druhé straně.
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
Růžové oválné potahované tablety o velikosti 14 mm x 7 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné
straně a „S/V“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Epclusa je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C let
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Epclusa musí zahájit a monitorovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s HCV infekcí.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Epclusa u dospělých je jedna tableta o obsahu 400 mg/100 mg užívaná
perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 3.
Přípravek Epclusa ve formě granulí je dostupný k léčbě chronické infekce HCV u pediatrických
pacientů ve věku od 3 let, kteří mají potíže s polykáním potahovaných tablet. U pacientů s tělesnou
hmotností < 17 kg se nedoporučuje podávat tablety - viz souhrn údajů o přípravku pro Epclusa
200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku.
Tabulka 1: Doporučená léčba a doba léčby u dospělých bez ohledu na genotyp HCV
Populace dospělých pacientůa Léčba a trvání
歯䔀灣
U pacientů infikovaných genotypem 3 a s kompenzovanou
cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu 愮transplantaci jater
Při použití v kombinaci s ribavirinem si přečtěte také souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek
obsahující ribavirin.
Pokud je ribavirin podáván ve dvou dílčích dávkách denně spolu s jídlem, doporučuje se u dospělých
následující dávkování:
Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu, je-li podáván s přípravkem Epclusa dospělým
pacientům s dekompenzovanou cirhózou
Dospělý pacientPřed transplantací jater s䈀⁰潤pacientů sPřed transplantací jater s cirhózou třídy
䌀
Po transplantaci jater s cirhózou třídy
B nebo C dle CPT
, Q L F L i O Q t 000/1 200 mg 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgsnášena. Jestliže iniciální dávka není dobře tolerována, je nutno dávku
snížit na základě klinické indikace podle hladin hemoglobinu.
Pokud se ribavirin používá u dospělých pacientů infikovaných genotypem 3 s kompenzovanou
cirhózou s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Pro úpravu dávky ribavirinu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující
ribavirin.
Tabulka 3: Doporučená léčba a doba léčby u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 18 let bez
ohledu na genotyp HCV užívajících přípravek Epclusa ve formě tablet*
Tělesná
hmotnost Dávkování přípravku
Epclusa ve formě tablet
Denní dávka
sofosbuviru/velpatasviru
Doporučený léčebný
režim
≥ 30 jedna tableta o obsahu
400 mg/100 mg jednou
denně
nebo
dvě tablety o obsahu
200 mg/50 mg jednou
denně
㐰
Přípravek Epclusa po dobu
12 týdnů
od 17 do
HCV. Pro pacienty s tělesnou hmotností < 17 kg viz souhrn údajů o přípravku pro Epclusa 200 mg/50 mg nebo
150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku.
Pacienty je třeba poučit, že pokud zvrací do 3 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu
přípravku Epclusa. Jestliže zvrací za více než 3 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka
přípravku Epclusa
V případě vynechání dávky přípravku Epclusa je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve,
pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili
v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další
dávku přípravku Epclusa v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou
dávku přípravku Epclusa.
Dospělí pacienti, u nichž dříve selhala léčba s režimem obsahujícím NS5A
Lze zvážit podávání přípravku Epclusa + ribavirinu po dobu 24 týdnů
Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
přípravku Epclusa.
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto pacientů použit bez
úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa byly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy B podle CPT,
ale nebyly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy C podle CPT
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa u dětí ve věku méně než 3 roky nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Pacienty je třeba poučit, že tabletuVzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu cytochromu P450 obsahující třezalku tečkovanou
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Epclusa nemá být podáván soubežně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.
Závažná bradykardie a srdeční blokáda
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby infekce HCV.
Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Epclusa používán pouze tehdy, jestliže jiná
dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili
léčbu přípravkem Epclusa.
Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Pacienti, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A
Nejsou k dispozici žádné údaje podporující účinnost sofosbuviru/velpatasviru při léčbě pacientů, u
kterých selhala léčba režimem zahrnujícím jiný inhibitor NS5A. Nicméně může být zvážena léčba
přípravkem Epclusa + RBV po dobu 24 týdnů u pacientů, u kterých selhala léčba pomocí režimu
zahrnujícího NS5A, a kteří mají vysoké riziko progrese klinického onemocnění a u kterých nejsou
dostupné jiné léčebné možnosti a to na základě in vitro farmakologie velpatasviru a výsledků léčby
sofosbuvirem/velpatasvirem u pacientů dosud neléčených NS5A s výchozími NS5A RAV zařazených
do studií ASTRAL, kde NS5A rezistentní varianty kterých selhala léčba jinými režimy zahrnujícími inhibitor NS5A.
Porucha funkce ledvin
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto
pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 5.1 a 5.2informace v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin týkající se pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/min
Užívání se středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo středně silnými
induktory CYP koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku
přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně
s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro optimalizaci
farmakokinetiky kombinace přípravku Epclusa a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba
zvážit možná rizika a přínosy související se souběžným podáváním přípravku Epclusa spolu s tabletou
obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem
proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Epclusa současně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Cirhóza třídy C dle CPT
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyly u pacientů s cirhózou třídy C dle CPT stanoveny.
Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly
hodnoceny. Léčba přípravkem Epclusa může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a
rizik pro každého pacienta a musí být v souladu s doporučeným dávkováním
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože přípravek Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, mohou se při užívání přípravku Epclusa
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Epclusa
Velpatasvir je inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu podávání přípravku Epclusa s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Příklady interakcí s citlivými substráty P-gp
Možnost ovlivnění přípravku Epclusa jinými léčivými přípravky
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir je také
substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru
působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo
silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovanávelpatasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru. Souběžné podávání
takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa je kontraindikováno přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo CYP modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentinv plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových
léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se nedoporučuje léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru
nebo velpatasviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s
přípravkem Epclusa zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se
nepředpokládají; přípravek Epclusa může být souběžně podáván s inhibitory P-gp, BCRP, OATP a
CYP.
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K
Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Epclusa změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry
Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.
Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Tabulka 4 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem nebo velpatasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se
jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u
sofosbuviru/velpatasviru. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.
Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ŽALUDEČNÍ ACIDITU
rozpustnost velpatasviru. Lze
očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující žaludeční pH budou
snižovat koncentraci velpatasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý
nebo hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý
Očekává se.
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Mezi podáním antacida a přípravku
Epclusa se doporučuje odstup
hodin.
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Epclusad
Cimetidine
Nizatidine
Ranitidine
↔
↔
podávat simultánně s přípravkem
Epclusa nebo postupně v dávce,
která nepřekračuje dávky srovnatelné
s dávkou famotidinu 40 mg dvakrát
denně.
Velpatasvir ↓
0,0,91↓
0,0,91
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Epclusad
↓
0,0,87Ļ
Velpatasvir ļ
↔
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka nalačno
Omeprazol podávaný
souběžně s přípravkem
Epclusad
Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
〬㘶
0,78Ļ
Sou E å Q p S R G i Y i Q t S U R W R Q R Y p Je-li souběžné podávání považováno
za nezbytné, přípravek Epclusa je
třeba podávat s jídlem a užít jej
hodiny před podáním inhibitoru
protonové pumpy v max. dávkách
odpovídajících 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,78↓
0,0,79
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka po jídle
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Epclusad
↓
0,0,92<
Velpatasvir
↓
0,0,78↓
0,0,86
ANTIARYTMIKA
velpatasviru a sofosbuviru není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při
podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Epclusa se doporučuje
pečlivé sledování 4.8Očekává se:
↔ Sofosbuvir
䔀瀀捬koncentraci digoxinu. Při souběžném
podávání přípravku Epclusa a
digoxinu je nutná opatrnost a
doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
Digoxin jednorázová
dávkadávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Pozorováno:
↑
1,2,1
1,1,6
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
V případech, kdy je dabigatran-
etexilát podáván souběžně s
přípravkem Epclusa, se doporučuje
klinické monitorování pro sledování
známek krvácení a anemie. Pacienty
se zvýšeným rizikem krvácení
následkem expozice dabigatran-
etexilátu pomůže identifikovat test
krevní srážlivosti.
Antagonisté vitaminu K Interakce nebyly zkoumány. ' R S R U X þ X M H , 1 5 a to vzhledem ke změnám jaterní
funkce během léčby přípravkem
Epclusa.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital
CYPInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴Karbamazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s karbamazepinem
Pozorováno:
↓
0,0,62
;
Oxkarbazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s oxkarbazepinem
snižuje koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazole
Vorikonazole
Posakonazole
Isavukonazole
Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Ketokonazol
Pozorováno:
Velpatasvir
↑
1,1,6
↑
1,2,2
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin jednou dennědávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s rifampicinem bod 4.3Pozorováno:
↓
0,0,29
;
0,0,32
Rifampicin M H G Q R X dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
3 R ] R U R Y i Q R
Velpatasvir
↓
0,0,37;
Rifabutin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴扯搀
Pozorováno:
↓
〬㘴
0,77;
Rifapentin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s rifapentinem
sníží koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru, což vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru Expozice tenofoviru tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem v rámci různých režimů léčby
infekce HIV zvýšila přibližně o 40–80 %.
Pacienti užívající souběžně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Epclusa musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Přečtěte si doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát bod 4.4Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denněEfa vir enz ↔ ↔ ↔ Souběžné podávání přípravku
Epclusa s efavirenzem/
emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-
fumarátem může snížit koncentraci
velpatasviru. Souběžné podávání
přípravku Epclusa s režimy
zahrnujícími efavirenz není
doporučeno Sofosbuvir ↑
1,1,7ļ
Velpatasvir ;
0,0,64Ļ
Ļ
0,0,52
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Emtricitabin/ U L O S L Y L U L Q/ten
ofo vir-disoproxil-fumarát
denněvelpatasvir jednou denně刀楬瀀楶楲楮přípravku Epclusa ani
emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔VelpatasvirHIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirdennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněAtazanavir ↔ㄬ㐠
1,6 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X S R W H Q F R Y D Q p K R emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↑
1,1,4Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U 1,1,72,2,64,4,5Darunavir potencovaný
E R R V W H G mg/100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněDarunavir ↔přípravku Epclusa ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< <
Lopinavir potencovaný
E R R V W H G dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněLopinavir ↔přípravku Epclusa ani lopinaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< 1,1,9HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir G Y D N U i W + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denně刀0,1,5 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X nebo emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
alafenamid-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
2,2,5Tenofovir
alafenamid
< <
Sofosbuvir < 1,1,5
9 H O S D W D V Y L U 1,1,51,1,71,1,8Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
1,1,9Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U < < 1,1,5Dolutegravir M H G Q R X sofosbuvir/velpatasvir
denněpřípravku Epclusa nebo
dolutegraviru.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴tečkovanou INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
denněPozorováno:
↑
1,7
1,9↑
ㄬ1,6 Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
atorvastatinu.
Rosuvastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
䔀瀀捬koncentraci rosuvastatinu, což je
spojeno se zvýšeným rizikem
myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Rosuvastatin v dávce, která
nepřekračuje 10 mg, může být
podáván s přípravkem Epclusa.
Rosuvastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednou denně
BCRPPozorováno:
Rosuvastatin
↑
2,2,9
2,2,9
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Pravastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Pozorováno:
↑
1,1,5
1,1,5
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
䨀楮瑡瑩↑ Statiny
Nelze vyloučit interakce ssouběžném podávání s přípravkem
Epclusa musí být prováděno pečlivé
sledování nežádoucích účinků statinů
podle potřeby může být dávka
statinů snížena.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon
8 G U å R Y D F t methadonem [30 až
130 mg/denně]sofosbuvir jednou denněR-methadon
↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo methadonu.
S-methadon
↔
↔
↔
Sofosbuvir
↔
↑
ㄬ㌠
1,7
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↔
přípravku Epclusa nebo cyklosporinu
při zahájení souběžného podávání.
Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky cyklosporinu.
Sofosbuvir ↑
2,3,54,6,3
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↓
0,1,0
9 H O S D W D V Y L U 1,2,02,2,7
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Takrolimus
dávkadávka
Takrolimus
↓
0,0,901,1,4 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X ] D K i M H Q t Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky takrolimu.
Sofosbuvir ↓
0,1,41,1,6
Takrolimus Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
perorální antikoncepce.
Norgestrel ↔
↑
ㄬ1,51,1,5Ethinylestradiol <
<
<
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
一
↔
↔
䔀瑨楮ㄬ㐠
1,7<
↓
0,1,1a. Průměrný poměr nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podávaný jako přípravek Epclusa.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
e. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
g. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru nebo přípravku Epclusa těhotným ženám jsou omezené
Sofosbuvir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Velpatasvir
Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou
Podávání přípravku Epclusa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity nebo velpatasvir vylučují do lidského mateřského
mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Epclusa se proto během kojení nemá
podávat.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Epclusa na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru nebo velpatasviru na fertilitu.
Pokud je však souběžně s přípravkem Epclusa podáván ribavirin, přečtěte si podrobná doporučení
ohledně těhotenství, antikoncepce a kojení v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující
ribavirin.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Epclusa má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Bezpečnostní profil přípravku Epclusa byl stanoven ve sdružených klinických studiích fáze u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a po uvedení přípravku na trh. Z klinických
studií nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky přípravku Epclusa. Po uvedení přípravku na trh byly
pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády, když byly přípravky obsahující SOF
použity v kombinaci s amiodaronem, a byla pozorována reaktivace HBV u pacientů současně
infikovaných HCV/HBV po léčbě DAA
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Epclusa vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Epclusa
Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté zvracenía
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážkab
Méně časté angioedémb
a. Nežádoucí účinek byl pozorován u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let
b. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom
Pediatrická populace
Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích přípravku Epclusa u dospělých. U pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let bylo jako
velmi častý nežádoucí účinek na přípravek Epclusa pozorováno zvracení. Hodnocení bezpečnosti
přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let je založeno na údajích z otevřené klinické
studie fáze 2 sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru v jednorázové dávce a 500 mg
velpatasviru v jednorázové dávce. V těchto studiích se zdravými dospělými dobrovolníky nebyly při
těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.
Na předávkování přípravkem Epclusa neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Epclusa zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně z oběhu odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru, protože velpatasvir se silně váže na proteiny plazmy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku
Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.
Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že
mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.
Antivirová aktivita
Hodnoty 50% efektivní koncentrace nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou
uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou
uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce
nebo chimérickým laboratorním replikonům
Genotyp
replikonů
Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
1a 40 0,1b 110 0,2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,4a 40 0,4d NA 0,5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,6e NA 0,130d
NA = Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím
NS5A nebo NS5B z klinických izolátů
Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z klinických
izolátů
Replikony obsahující NS5A z klinických
izolátů
Počet klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru, nM
Počet klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru, nM
1a 67 62 1b 29 102 2a 15 29 2b NA NA 16 0,002 3a 106 81 4a NA NA 5 0,002 4d NA NA 10 0,007 4r NA NA 7 0,003 5a NA NA 42 0,005 6a NA NA 26 0,007 6e NA NA 15 0,024 NA = Neuplatňuje se.
Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.
Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na
snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.
Rezistence
V buněčné kultuře
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů
včetně1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí
S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční
mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení
citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím
divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru
S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy,
což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace
In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře
s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na
pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s
rezistencí že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u
genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u
genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace
těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.
V klinických studiích
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek
Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV
infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl
vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k
virologickému selhání.
Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A
RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického
selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly
pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor
U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání
pozorována Y93H U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou
V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV
po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve
skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.
Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs
během selhání.
U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV
Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během
selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.
V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu
přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách
Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Ve třech klinických studiích fáze 3 zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy
nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech
klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo
vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování
NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1
Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2,
4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H
na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po
dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV
detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.
Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3
Epclusa po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 97 % Bez výchozí NS5A
RAV
Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota analýzu rezistence
Epclusa po dobu 12 týdnů
Všichni pacienti
6 Q % H ] Q Celkem 95,3 % 95 % CI 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 84,0 % 95 % CI 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 96,4 % 95 % CI 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 %
NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích
fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou V jedné studii fáze 3 výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů
léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti
byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů,
kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % NS5A RAVs 29 % 3, resp 4.
SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-4
Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 100 % Bez výchozí NS5A
RAV
Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A
substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování
léčby.
Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs
Pediatrická populace
Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími
NS5A
Zkřížená rezistence
In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru,
zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s
rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir
zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím
spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus
účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost
přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy,
které zahrnují NS5A inhibitor.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a s ESRD
vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.
Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,
nebo
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 4, 5 a TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů Placebo po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 24 týdnů
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a TN a TE s dekompenzovanou cirhózou třídy B
dle CPT
Epclusa po dobu 12 W ê G Q$ Epclusa po dobu 24 týdnů 䜀吀一䔀灣GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou nebo bez cirhózy, s ESRD vyžadujícíTN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy
Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgpodávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a
ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování
ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru
byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým
ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.
Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV
infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni
v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu
12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa.
Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV cirhózy.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a
placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp.
%; 69 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině
placeba nedosáhl SVR12.
Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu
Epclusa po dobu 12 týdnů
& H O N H P
Y ã H F K Q \
* 7
Q * 7-1 Q GT-4
Q GT-5
Q GT-6
Q Q GT- E
Q Celkem
SVR12 99Výsledek u pacientů bez SVRVirologické
selhání
během
léčby
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 Relapsa <䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %
mělo non-CC IL28B alely 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.
Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2
12 týdnů
6 2 12 týdnů
SVR12 99 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/134 Relapsa 0/133 5 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů +0,2 % až +10,3 %
Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.
Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3
12 týdnů
6 2 24 týdnů
SVR12 95 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/277 < 1 % Relapsa 4 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů +9,6 % až +20,0 %
SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.
Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3
12 6 2 24 SVR12 Dosud neléčení
pacienti
Dříve léčení
⡮Dosud neléčení
瀀慣⡮Dříve léčení
⡮Bez cirhózy 98愮podskupiny.
Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo
a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa
po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace
byla stratifikována podle HCV genotypu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z
267 léčených pacientů byl medián věku 59 let běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly
pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %
pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD Stage Liver Disease
Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.
Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu
Epclusa
12 týdnů
12 týdnů
24 týdnů
& H O N R Y i * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S a. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.
b. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.
c. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.
Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii
ASTRAL-4.
U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.
Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-
Epclusa po dobu
12 týdnů
Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů
Epclusa po dobu 24 týdnů
Virologické selhání Genotyp 1a 7Genotyp 3 43 % Jinéd愮b. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala
nedodržování léčby.
c. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli
SVR12, jsou uvedeny
Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení
léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR
Albumin 12 týdnů po léčbě Snížení skóre
5,2 %
Beze změny96,589,191,3Zvýšení skóre
Bez hodnocení Albumin Bilirubin INR Ascites Encefalopatie
24 týdnů po léčbě Snížení skóre
15,0 %
9,4Beze změny94,881,288,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníPoznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký
Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.
Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 takoví pacienti nebyli zařazeniinhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-
fumarát/elvitegravir/kobicistat.
U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let 51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;
19 pacientů průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/μl
Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.
Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV
Epclusa po dobu 12 týdnů
Celkem
* 7-1 Q GT-3
Q GT-4
Q Q * 7- E
Q & H O N H P
Q SVR12 95Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické
selhání
během léčby
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 Relapsa 2 % 䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo
k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.
Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů
infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez
jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu
mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 %
bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou
bylo 7,3 roku nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti
nesplňovali kritéria virologického selhání.
Pediatrická populace
Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve
věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí
HCV.
Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do < 18 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný
index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m2 61 kg 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %,
resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů vertikálním přenosem.
Celková míra SVR byla 95 % pacientů s infekcí HCV genotypu 2 jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří
nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné
hmotnosti byl 17,4 kg/m2 subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta
nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 93 % genotypu 4 kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do
<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index
tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m2 s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla
diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 83 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % pacientů s infekcí HCV genotypu 4 selhání nebo relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SVR12, nesplnilo kritéria virologického selhání
Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých
zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa
byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu
po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za
hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován
hodiny po dávce.
Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir 13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir
a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů
infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci 37 % nižší, resp. o 41 % nižší.
Vliv jídla
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním
obsahem tuku 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax,
velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %,
resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým
obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry
odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s
jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml
vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě
minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.
Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba
nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl
poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.
Biotransformace
Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A
po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1Anebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po
jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 %
celkové systémové expozice.
Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce
100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.
Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem.
Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace
GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku
Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.
Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval
monohydroxylovaný velpatasvir že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního
poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce.
Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce.
In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v
lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní
pumpy žlučových solí bazolaterální membráně hepatocytů kationtů rezistence 2
Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007 nebo velpatasviru.
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.
Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨⠀≥50 a
<80 ml/ min
/
1,73 m2Středně
těžká RI
≥30 a
<50 ml/ min
/
1,73Těžká RI
⠀<30 ml/ min
/
1,73 m2ESRD vyžadující 穵حي搀⠀<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑
↑
↑
Ⰰ↑
ㄬ㙮↑
縲满↑
1,8násobné
↑
䜀↑
1,9násobné
↑
㔀Ⰰ㔀满↑
≥10满↑
≥20满↑
~7满↑Velpatasvir↑↑
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.
U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s
ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin 100 mg velpatasviru.
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím
hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa bez poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.
Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg
velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
expozice jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza dekompenzované cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na
expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg
podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.
Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Sofosbuvir
Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně z důvodu vysoké
aktivity esterázy, a proto k odhadu hranic expozice byla použita expozice hlavního metabolitu
GS-331007.
Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány
žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo
vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.
Sofosbuvir nebyl karcinogenní ve 2letých studiích karcinogenity u myší a potkanů při expozicích
GS-331007 až 15, resp 9krát vyšších, než je expozice u člověka.
Velpatasvir
Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.
Velpatasvir nebyl karcinogenní v 6měsíční studii u rasH2-transgenních myší a 2leté studii
karcinogenity u potkanů při expozicích nejméně 50krát a 5krát vyšších než je expozice u člověka.
Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně
31násobně, resp. 6násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno
zvýšení celkového počtu malformací vnitřních orgánů při AUC expozicích až 0,7násobně vyšších, než
je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka
není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve
studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 5násobně vyšších,
než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Kopovidon Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol Mastek Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.
Velikost balení: 1 lahvička obsahující 28 potahovaných tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. července Datum posledního prodloužení registrace: 22. března
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 304 mg laktózy
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 150 mg a velpatasvirum 37,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 228 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Obalené granule v sáčku.
Epclusa 200 mg/50 mg perorální granule, jednodávkový sáček granulí obsahujících 2,0/0,5 mg v jedné obalené granuli
Bílé až téměř bílé obalené granule o průměru 2 mm v sáčku.
Epclusa 150 mg/37,5 mg perorálních granulí, jednodávkový sáček
Bílé až téměř bílé obalené granule o průměru 2 mm v sáčku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Epclusa je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C let
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Epclusa musí zahájit a monitorovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s infekcí HCV.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
Přípravek Epclusa ve formě tablet je dostupný k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV. Viz souhrn
údajů o přípravku pro Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety nebo 200 mg/50 mg potahované
tablety.
Tabulka 1: Doporučená léčba a doba léčby u dospělých bez ohledu na genotyp HCV
Populace dospělých pacientůa Léčba a trvání
歯䔀灣
U pacientů infikovaných genotypem 3 a s kompenzovanou
cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu 愮transplantaci jater
Při použití v kombinaci s ribavirinem si přečtěte také souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek
obsahující ribavirin.
Pokud je ribavirin podáván ve dvou dílčích dávkách denně spolu s jídlem, doporučuje se u dospělých
následující dávkování:
Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu, je-li podáván s přípravkem Epclusa dospělým
pacientům s dekompenzovanou cirhózou
Dospělý pacientPřed transplantací jater s䈀⁰潤pacientů sPřed transplantací jater s cirhózou třídy
䌀
Po transplantaci jater s cirhózou třídy
B nebo C dle CPT
, Q L F L i O Q t 000/1 200 mg 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgsnášena. Jestliže iniciální dávka není dobře tolerována, je nutno dávku
snížit na základě klinické indikace podle hladin hemoglobinu.
Pokud se ribavirin používá u dospělých pacientů infikovaných genotypem 3 s kompenzovanou
cirhózou s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Pro úpravu dávky ribavirinu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující
ribavirin.
Tabulka 3: Doporučená léčba a doba léčby u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 18 let bez
ohledu na genotyp HCV užívajících přípravek Epclusa ve formě perorálních granulí*
Tělesná
hmotnost Dávkování přípravku
Epclusa ve formě
obalených granulí
Denní dávka
sofosbuviru/velpatasviru
Doporučený léčebný
režim
≥30 dva sáčky obalených
granulí 200 mg/50 mg
jednou denně
㐰 Přípravek Epclusa po dobu
12 týdnů
17granulí 200 mg/50 mg
jednou denně
<17granulí 150 mg/37,5 mg
jednou denně
*Přípravek Epclusa je rovněž dostupný ve formě tablet k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV. Viz souhrn údajů
o přípravku pro přípravky Epclusa 400 mg/100 mg nebo 200 mg/50 mg ve formě tablet.
Pacienty je třeba poučit, že pokud zvrací do 3 hodin po užití přípravku, mají užít další dávku přípravku
Epclusa. Jestliže zvrací za více než 3 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka přípravku
Epclusa
V případě vynechání dávky přípravku Epclusa je třeba pacienty poučit, aby užili další dávku co
nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku
pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a
užili další dávku přípravku Epclusa v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít
dvojnásobnou dávku přípravku Epclusa.
Dospělí pacienti, u nichž dříve selhala léčba s režimem obsahujícím NS5A
Lze zvážit podávání přípravku Epclusa + ribavirinu po dobu 24 týdnů
Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
přípravku Epclusa.
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto pacientů použit bez
úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa byly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy B podle CPT,
ale nebyly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy C podle CPT
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa u dětí ve věku méně než 3 roky nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Epclusa lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
K usnadnění polykání perorálních granulí přípravku Epclusa lze použít jídlo nebo vodu, jak je
uvedeno níže. Alternativně lze perorální granule přípravku Epclusa polykat bez jídla nebo vody.
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa s jídlem k usnadnění polykání
V případě podávání s jídlem k usnadnění polykání obalených granulí je třeba pacienty poučit, aby
nasypali obalené granule na jednu či více lžic s nekyselou měkkou stravou o pokojové nebo nižší
teplotě. Pacienty je třeba poučit, aby užili perorální granule přípravku Epclusa do 15 minut od lehkého
promíchání s jídlem a spolkli celý obsah bez kousání, aby se předešlo hořké chuti. Příklady
nekyselých potravin jsou čokoládový sirup a zmrzlina.
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa s vodou k usnadnění polykání
Pokud má být přípravek podáván s vodou, je třeba pacienty poučit, že obalené granule lze vložit přímo
do úst a zapít vodou. Pacienty je třeba poučit, že je nutno polykat celý obsah sáčku
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa bez jídla nebo vody
Pokud má být přípravek podán bez jídla nebo vody, je třeba pacienty poučit, že obalené granule lze
vložit přímo do úst a spolknout. Pacienty je třeba poučit, že je nutno polykat celý obsah sáčkukousání
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu cytochromu P450 obsahující třezalku tečkovanou
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Epclusa nemá být podáván souběžně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.
Závažná bradykardie a srdeční blokáda
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby infekce HCV.
Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Epclusa používán pouze tehdy, jestliže jiná
dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili
léčbu přípravkem Epclusa.
Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Pacienti, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A
Nejsou k dispozici žádné údaje podporující účinnost sofosbuviru/velpatasviru při léčbě pacientů, u
kterých selhala léčba režimem zahrnujícím jiný inhibitor NS5A. Nicméně může být zvážena léčba
přípravkem Epclusa + RBV po dobu 24 týdnů u pacientů, u kterých selhala léčba pomocí režimu
zahrnujícího NS5A, a kteří mají vysoké riziko progrese klinického onemocnění a u kterých nejsou
dostupné jiné léčebné možnosti a to na základě in vitro farmakologie velpatasviru a výsledků léčby
sofosbuvirem/velpatasvirem u pacientů dosud neléčených NS5A s výchozími NS5A RAV zařazených
do studií ASTRAL, kde NS5A rezistentní varianty kterých selhala léčba jinými režimy zahrnujícími inhibitor NS5A.
Porucha funkce ledvin
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto
pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 5.1 a 5.2informace v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin týkající se pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/min
Užívání se středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo středně silnými
induktory CYP koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku
přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně
s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro optimalizaci
farmakokinetiky kombinace přípravku Epclusa a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba
zvážit možná rizika a přínosy související se souběžným podáváním přípravku Epclusa spolu s tabletou
obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem
proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Epclusa souběžně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Cirhóza třídy C dle CPT
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyly u pacientů s cirhózou třídy C dle CPT stanoveny.
Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly
hodnoceny. Léčba přípravkem Epclusa může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a
rizik pro každého pacienta a musí být v souladu s doporučeným dávkováním
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože přípravek Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, mohou se při užívání přípravku Epclusa
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Epclusa
Velpatasvir je inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu podávání přípravku Epclusa s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Příklady interakcí s citlivými substráty P-gp
Možnost ovlivnění přípravku Epclusa jinými léčivými přípravky
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir je také
substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru
působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo
silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovanávelpatasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru. Souběžné podávání
takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa je kontraindikováno přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo CYP modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentinv plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových
léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se nedoporučuje léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru
nebo velpatasviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s
přípravkem Epclusa zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se
nepředpokládají; přípravek Epclusa může být souběžně podáván s inhibitory P-gp, BCRP, OATP a
CYP.
Pacienti léčeni antagonisty vitaminu K
Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Epclusa změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry
Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.
Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Tabulka 4 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem nebo velpatasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se
jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u
sofosbuviru/velpatasviru. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.
Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ŽALUDEČNÍ ACIDITU
rozpustnost velpatasviru. Lze
očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující žaludeční pH budou
snižovat koncentraci velpatasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý
nebo hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý
Očekává se.
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Mezi podáním antacida a přípravku
Epclusa se doporučuje odstup
hodin.
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Epclusad
Cimetidine
Nizatidine
Ranitidine
↔
↔
podávat simultánně s přípravkem
Epclusa nebo postupně v dávce,
která nepřekračuje dávky srovnatelné
s dávkou famotidinu 40 mg dvakrát
denně.
Velpatasvir ↓
0,0,91↓
0,0,91
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Epclusad
↓
0,0,87Ļ
Velpatasvir ļ
↔
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
⠲ sofosbuvir/velpatasvir
dávka nalačno
Omeprazol podávaný
souběžně s přípravkem
Epclusad
Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
〬㘶
0,78Ļ
Souběžné podávání s inhibitory
S U R W R Q R Y p Je-li souběžné podávání považováno
za nezbytné, přípravek Epclusa je
třeba podávat s jídlem a užít jej
hodiny před podáním inhibitoru
protonové pumpy v max. dávkách
odpovídajících 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,78↓
0,0,79
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka po jídle
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Epclusad
↓
0,0,92<
Velpatasvir
↓
0,0,78↓
0,0,86
ANTIARYTMIKA
velpatasviru a sofosbuviru není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při
podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Epclusa se doporučuje
pečlivé sledování 4.8
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Digoxin velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Souběžné podávání přípravku
䔀瀀捬koncentraci digoxinu. Při souběžném
podávání přípravku Epclusa a
digoxinu je nutná opatrnost a
doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
Digoxin jednorázová
dávkadávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Pozorováno:
↑
1,2,1
1,1,6
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
V případech, kdy je dabigatran-
etexilát podáván souběžně s
přípravkem Epclusa, se doporučuje
klinické monitorování pro sledování
známek krvácení a anemie. Pacienty
se zvýšeným rizikem krvácení
následkem expozice dabigatran-
etexilátu pomůže identifikovat test
krevní srážlivosti.
Antagonisté vitaminu K Interakce nebyly zkoumány. ' R S R U X þ X M H , 1 5 a to vzhledem ke změnám jaterní
funkce během léčby přípravkem
Epclusa.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital
CYPInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴Karbamazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s karbamazepinem
Pozorováno:
↓
0,0,62
; 0,0,59
2 [ N D U E D ] H S L Q
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s oxkarbazepinem
snižuje koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazole
Vorikonazole
Posakonazole
Isavukonazole
Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Ketokonazol
Pozorováno:
Velpatasvir
↑
1,1,6
↑
1,2,2
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
刀jednou dennědávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s rifampicinem bod 4.3Pozorováno:
↓
0,0,29
;
0,0,32
Rifampicin M H G Q R X dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
3 R ] R U R Y i Q R
Velpatasvir
↓
0,0,37;
Rifabutin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴扯搀
Pozorováno:
↓
〬㘴
0,77;
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Rifapentin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s rifapentinem
sníží koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru, což vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru Expozice tenofoviru tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem v rámci různých režimů léčby
infekce HIV zvýšila přibližně o 40–80 %.
Pacienti užívající souběžně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Epclusa musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Přečtěte si doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát bod 4.4Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denněEfa vir enz ↔ ↔ ↔ Souběžné podávání přípravku
Epclusa s efavirenzem/
emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-
fumarátem může snížit koncentraci
velpatasviru. Souběžné podávání
přípravku Epclusa s režimy
zahrnujícími efavirenz není
doporučeno Sofosbuvir ↑
1,1,7ļ
Velpatasvir ;
0,0,64Ļ
Ļ
0,0,52Emtricitabin/rilpivirin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denně刀楬瀀楶楲楮přípravku Epclusa ani
emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔VelpatasvirHIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirdennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněAtazanavir ↔ㄬ㐠
1,6 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X S R W H Q F R Y D Q p K R emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↑
1,1,4Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U 1,1,72,2,64,4,5
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Darunavir potencovaný
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněDarunavir ↔přípravku Epclusa ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< <
Lopinavir potencovaný
E R R V W H G dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněLopinavir ↔přípravku Epclusa ani lopinaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< 1,1,9HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir G Y D N U i W + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denně刀0,1,5 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X nebo emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
alafenamid-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
2,2,5Tenofovir
alafenamid
< <
Sofosbuvir < 1,1,5
9 H O S D W D V Y L U 1,1,51,1,71,1,8Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
1,1,9Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U < < 1,1,5
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Dolutegravir jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněpřípravku Epclusa nebo
dolutegraviru.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴tečkovanou INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
denněPozorováno:
↑
1,7
1,9↑
ㄬ1,6 Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
atorvastatinu.
Rosuvastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Souběžné podávání přípravku
䔀瀀捬koncentraci rosuvastatinu, což je
spojeno se zvýšeným rizikem
myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Rosuvastatin v dávce, která
nepřekračuje 10 mg, může být
podáván s přípravkem Epclusa.
Rosuvastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednou denně
BCRPPozorováno:
Rosuvastatin
↑
2,2,9
2,2,9
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Pozorováno:
↑
1,1,5
1,1,5
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
䨀楮瑡瑩↑ Statiny
Nelze vyloučit interakce ssouběžném podávání s přípravkem
Epclusa musí být prováděno pečlivé
sledování nežádoucích účinků statinů
podle potřeby může být dávka
statinů snížena.
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon
methadonem [30 až
130 mg/denně]sofosbuvir jednou denněR-methadon
↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo methadonu.
S-methadon
↔
↔
↔
Sofosbuvir
↔
↑
ㄬ㌠
1,7
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↔
přípravku Epclusa nebo cyklosporinu
při zahájení souběžného podávání.
Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky cyklosporinu.
Sofosbuvir ↑
2,3,54,6,3
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↓
0,1,0
9 H O S D W D V Y L U 1,2,02,2,7
Takrolimus
dávkadávka
Takrolimus
↓
0,0,901,1,4 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X ] D K i M H Q t Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky takrolimu.
Sofosbuvir ↓
0,1,41,1,6
Takrolimus Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
perorální antikoncepce.
Norgestrel ↔
↑
ㄬ1,51,1,5Ethinylestradiol <
<
<
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
一
↔
↔
䔀瑨楮ㄬ㐠
1,7<
↓
0,1,1
a. Průměrný poměr nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podávaný jako přípravek Epclusa.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
e. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
g. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru nebo přípravku Epclusa těhotným ženám jsou omezené
Sofosbuvir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Velpatasvir
Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou
Podávání přípravku Epclusa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity nebo velpatasvir vylučují do lidského mateřského
mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Epclusa se proto během kojení nemá
podávat.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Epclusa na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru nebo velpatasviru na fertilitu.
Pokud je však souběžně s přípravkem Epclusa podáván ribavirin, přečtěte si podrobná doporučení
ohledně těhotenství, antikoncepce a kojení v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující
ribavirin.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Epclusa má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Bezpečnostní profil přípravku Epclusa byl stanoven ve sdružených klinických studiích fáze 3 u
pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a po uvedení přípravku na trh. Z klinických studií
nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky přípravku Epclusa. Po uvedení přípravku na trh byly
pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády, když byly přípravky obsahující SOF
použity v kombinaci s amiodaronem, a byla pozorována reaktivace HBV u pacientů současně
infikovaných HCV/HBV po léčbě DAA
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Epclusa vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Epclusa
Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté zvracenía
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážkab
Méně časté angioedémb
a. Nežádoucí účinek byl pozorován u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let
b. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom
Pediatrická populace
Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích přípravku Epclusa u dospělých. U pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let bylo jako
velmi častý nežádoucí účinek na přípravek Epclusa pozorováno zvracení. Hodnocení bezpečnosti
přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let je založeno na údajích z otevřené klinické
studie fáze 2 sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru v jednorázové dávce a 500 mg
velpatasviru v jednorázové dávce. V těchto studiích se zdravými dospělými dobrovolníky nebyly při
těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.
Na předávkování přípravkem Epclusa neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Epclusa zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně z oběhu odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru, protože velpatasvir se silně váže na proteiny plazmy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku
Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.
Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že
mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.
Antivirová aktivita
Hodnoty 50% efektivní koncentrace nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou
uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou
uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce
nebo chimérickým laboratorním replikonům
Genotyp
replikonů
Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
1a 40 0,1b 110 0,2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,4a 40 0,4d NA 0,5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,6e NA 0,130d
NA = Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím
NS5A nebo NS5B z klinických izolátů
Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z klinických
izolátů
Replikony obsahující NS5A z klinických
izolátů
Počet klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru, nM
Počet klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru, nM
1a 67 62 1b 29 102 2a 15 29 2b NA NA 16 0,002 3a 106 81 4a NA NA 5 0,002 4d NA NA 10 0,007 4r NA NA 7 0,003 5a NA NA 42 0,005 6a NA NA 26 0,007 6e NA NA 15 0,024 NA = Neuplatňuje se.
Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.
Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na
snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.
Rezistence
V buněčné kultuře
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů
včetně 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí
S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční
mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení
citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím
divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru
S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy,
což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace
In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře
s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na
pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s
rezistencí že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u
genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u
genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace
těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.
V klinických studiích
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek
Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV
infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl
vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k
virologickému selhání.
Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A
RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického
selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly
pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor
U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání
pozorována Y93H U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou
V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV
po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve
skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.
Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs
během selhání.
U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV
Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během
selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.
V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu
přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách
Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Ve třech klinických studiích fáze 3 zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy
nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech
klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo
vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování
NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1
Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2,
4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H
na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po
dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV
detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.
Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3
Epclusa po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 97 % Bez výchozí NS5A
RAV
Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota analýzu rezistence
Epclusa po dobu 12 9 ã L F K Q L Q 6 Q % H ] Q Celkem 95,3 % 95 % CI 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 84,0 % 95 % CI 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 96,4 % 95 % CI 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 %
NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích
fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou V jedné studii fáze 3 výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů
léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti
byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů,
kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % NS5A RAVs 29 % 3, resp 4.
SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-4
Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 100 % Bez výchozí NS5A
RAV
Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A
substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování
léčby.
Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs
Pediatrická populace
Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími
NS5A
Zkřížená rezistence
In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru,
zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s
rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir
zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím
spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus
účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost
přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy,
které zahrnují NS5A inhibitor.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné klinické studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a
s ESRD vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.
Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,
nebo
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 4, 5 a TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů Placebo po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 24 týdnů ASTR AL-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a TN a TE s dekompenzovanou cirhózou třídy B
dle CPT
Epclusa po dobu 12 W ê G Q$ Epclusa po dobu 24 týdnů 䜀吀一䔀灣GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou nebo bez cirhózy, s ESRD vyžadujícím dialýzuTN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy
Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgpodávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a
ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování
ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru
byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým
ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.
Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV
infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni
v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu
12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa.
Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV cirhózy.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a
placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp.
%; 69 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině
placeba nedosáhl SVR12.
Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu
Epclusa po dobu 12 týdnů
& H O N H P
Y ã H F K Q \
* 7
Q * 7-1 Q GT-4
Q GT-5
Q GT-6
Q Q GT- E
Q Celkem
SVR12 99Výsledek u pacientů bez SVRVirologické
selhání
během
léčby
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 Relapsa <䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %
mělo non-CC IL28B alely 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.
Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2
12 týdnů
6 2 12 týdnů
SVR12 99 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/134 Relapsa 0/133 5 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů +0,2 % až +10,3 %
Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.
Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3
12 týdnů
6 2 24 týdnů
SVR12 95 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/277 < 1 % Relapsa 4 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů +9,6 % až +20,0 %
SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.
Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3
12 6 2 24 SVR12 Dosud neléčení
pacienti
Dříve léčení
⡮Dosud neléčení
瀀慣⡮Dříve léčení
⡮Bez cirhózy 98愮podskupiny.
Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo
a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa
po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace
byla stratifikována podle HCV genotypu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z
267 léčených pacientů byl medián věku 59 let běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly
pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %
pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD Stage Liver Disease
Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.
Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu
Epclusa
12 týdnů
12 týdnů
24 týdnů
& H O N R Y i * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S a. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.
b. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.
c. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.
Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii
ASTRAL-4.
U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.
Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-
Epclusa po dobu
12 týdnů
Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů
Epclusa po dobu 24 týdnů
Virologické selhání Genotyp 1a 7Genotyp 3 43 % Jinéd愮
b. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala
nedodržování léčby.
c. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli
SVR12, jsou uvedeny
Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení
léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR
Albumin12 týdnů po léčbě Snížení skóre
5,2 %
Beze změny96,589,191,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníSnížení skóre
15,0 %
9,4䈀94,881,288,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníPoznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký
Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.
Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 takoví pacienti nebyli zařazeniinhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-
fumarát/elvitegravir/kobicistat.
U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let 51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;
19 pacientů průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/μl
Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.
Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV
Epclusa po dobu 12 týdnů
Celkem
* 7-1 Q GT-3
Q GT-4
Q Q * 7- E
Q & H O N H P
Q SVR12 95Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické
selhání
během léčby
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 Relapsa 2 % 䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo
k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.
Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů
infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez
jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu
mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 %
bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou
bylo 7,3 roku nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti
nesplňovali kritéria virologického selhání.
Pediatrická populace
Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve
věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí
HCV.
Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný
index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m2 61 kg 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %,
resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů vertikálním přenosem.
Celková míra SVR byla 95 % pacientů s infekcí HCV genotypu 2 jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří
nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů
již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné
hmotnosti byl 17,4 kg/m2 subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta
nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 93 % genotypu 4 kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do
<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index
tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m2 s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla
známa cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 83 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % HCV genotypu 4 relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SRV12, nesplnilo kritéria virologického selhání pro další sledování
Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých
zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa
byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu
po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za
hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován
hodiny po dávce.
Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir 13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir
a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů
infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci 37 % nižší, resp. o 41 % nižší.
Vliv jídla
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním
obsahem tuku 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax,
velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %,
resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým
obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry
odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s
jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml
vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě
minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.
Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba
nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl
poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.
Biotransformace
Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1Anebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po
jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 %
celkové systémové expozice.
Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce
100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.
Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem.
Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace
GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku
Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.
Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval
monohydroxylovaný velpatasvir že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního
poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce.
Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce.
In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v
lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní
pumpy žlučových solí bazolaterální membráně hepatocytů kationtů rezistence 2
Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007 nebo velpatasviru.
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.
Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨⠀≥50 a
<80 ml/ min/
1,73 m2Středně
těžká RI
≥30 a
<50 ml/ min
/
1,73Těžká RI
⠀<30 ml/ min/
1,73 m2ESRD vyžadující dialýzu⠀<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑
↑1,3násobné
1,6násobné
~2násobné
9 Q i V R E Q p Q i V R E Q p
5,5násobné
• Q i V R E Q p
• Q i V R E Q p
a Q i V R E Q p
9 Q i V R E Q pVelpatasvir↑
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2
koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.
U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s
ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin 100 mg velpatasviru.
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím
hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa bez poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.
Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg
velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
expozice jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza dekompenzované cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na
expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg
podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.
Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Sofosbuvir
Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně z důvodu vysoké
aktivity esterázy, a proto k odhadu hranic expozice byla použita expozice hlavního metabolitu
GS-331007.
Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány
žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo
vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.
Sofosbuvir nebyl karcinogenní ve 2letých studiích karcinogenity u myší a potkanů při expozicích
GS-331007 až 15, resp 9krát vyšších, než je expozice u člověka.
Velpatasvir
Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.
Velpatasvir nebyl karcinogenní v 6měsíční studii u rasH2-transgenních myší a 2leté studii
karcinogenity u potkanů při expozicích nejméně 50krát a 5krát vyšších než je expozice u člověka.
Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně
31násobně, resp. 6násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno
zvýšení celkového počtu malformací vnitřních orgánů při AUC expozicích až 0,7násobně vyšších, než
je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka
není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve
studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 5násobně vyšších,
než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro obalených granulí
Kopovidon Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu Mastek Kyselina stearová Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina vinná
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Sáčky z polyesterové/hliníkové/polyethylenové fólie v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. července Datum posledního prodloužení registrace: 22. března
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRSKO
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace. Poté bude držitel rozhodnutí o registraci v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES, jakékoli následné změny jsou a zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 400 mg/100 mg tablety [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 200 mg/50 mg tablety [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 sáčků obsahujících obalené granule
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1116/004 28 sáčků
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
SÁČEK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ
GILEAD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 150 mg a velpatasvirum 37,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 sáčků obsahujících obalené granule
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1116/003 28 sáčků
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
SÁČEK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ
GILEAD
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Epclusa předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
Přípravek Epclusa je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky sofosbuvir a velpatasvir. Přípravek
Epclusa se podává k léčbě chronické dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 let.
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují dva různé proteiny, které virus
potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím umožní trvalé odstranění infekce z těla.
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Epclusa. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
Neužívejte přípravek Epclusa
• jestliže jste alergickýpřípravku
Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Epclusa a informujte ihned svého lékaře.
• Jestliže právě užíváte kteroukoli z následujících léčivých látek:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• jestliže jste podstoupil• máte problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Epclusa nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.
Před užitím přípravku Epclusa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalmožnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Epclusa potřebovat, možná bude nutné další
sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Epclusa u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léků na cukrovku. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Epclusa, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u Vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby.
Krevní testy
Před zahájením léčby, během léčby a po ukončení léčby přípravkem Epclusa Vám Váš lékař nechá
udělat krevní testy. Tyto testy se provádí proto, aby:
• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Epclusa a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším 3 let. Použití přípravku Epclusa u dětí mladších
let nebylo studováno.
Další léčivé přípravky a přípravek Epclusa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používány k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.
Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Epclusa.
Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Epclusa:
• Neužívejte s žádným jiným lékem, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek
přípravku Epclusa.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV a chronické hepatitidy B;
• efavirenz užívaný k léčbě infekce HIV
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• modafinil užívaný k léčbě poruchy spánku;
• rosuvastatin nebo jiné statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu.
Užívání přípravku Epclusa spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku. Může se jednat o změnu
přípravku Epclusa nebo jiného léku, který užíváte.
• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu do jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa;
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy.
• antagonisté H2-receptorů potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo toho předepsat jiný lék
nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství velpatasviru v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař Vám
buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám
doporučí, jak a kdy máte tento lék užívat.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku Epclusa během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.
Přípravek Epclusa se někdy užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může být velmi škodlivý pro
nenarozené dítě. Je proto velmi důležité, abyste Vy určitou dobu po ukončení léčby neotěhotněla. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlbod „Těhotenství“ v příbalové informaci pro ribavirin. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu
antikoncepce, která je pro Vás a Vaši partnerku vhodná.
Kojení
Během léčby přípravkem Epclusa nekojte. Není známo, zda se sofosbuvir nebo velpatasvir, dvě
léčivé látky přípravku Epclusa, vylučují do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Epclusa neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Epclusa obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka
Doporučená dávka přípravku Epclusa u dospělých je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg jednou
denně po dobu 12 týdnů.
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pacientů ve věku od 3 do 18 let závisí na tělesné hmotnosti.
Užívejte přípravek Epclusa podle pokynů svého lékaře.
Tabletujsou velmi hořké.
Jestliže užíváte antacidum nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa.
Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy užívat přípravek Epclusa společně s jídlem 4 hodiny před užitím inhibitoru protonové pumpy.
Jestliže po užití přípravku Epclusa zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Epclusa v krvi.
To může způsobit snížení účinnosti přípravku Epclusa.
• Jestliže zvracíte za méně než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, není potřeba užít další dávku;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší
lékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohlužil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.
Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy jste naposledy užilpřípravek Epclusa:
• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte, vezměte
si dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte,
vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku
Nepřestávejte užívat přípravek Epclusa
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Velmi časté nežádoucí účinky
• zvracení
Časté nežádoucí účinky
• vyrážka
Méně časté nežádoucí účinky
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Epclusa obsahuje
• Léčivými látkami jsou sofosbuvirum a velpatasvirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje buď
sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg, nebo sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum
50 mg.
• Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
kopovidon bod 2 této příbalové informace
Potahová vrstva tablety:
polyvinylalkohol červený oxid železitý
Jak přípravek Epclusa vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety jsou růžové tablety ve tvaru kosočtverce
s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7916“ na druhé straně. Tableta je 20 mm dlouhá a
10 mm široká.
Přípravek Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety jsou růžové oválné tablety s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „S/V“ na druhé straně. Tableta je 14 mm dlouhá a 7 mm široká.
Pro obě síly potahovaných tablet 400 mg/100 mg a 200 mg/50 mg jsou dostupné následující velikosti
balení:
• krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
䜀Tél/Tel: + 32 Lietuva
䜀Tel: + 353 България
䜀Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
䜀Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
䜀Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
䜀Tel: + 353 Deutschland
䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260
España
䜀Tel: + 34 91 378 98
Polska
䜀Tel: + 48 22 262
France
䜀Tél: + 33 Portugal
䜀Tel: + 351 21
Hrvatska
䜀Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
䜀Tel: + 353 Ísland
䜀Sími: + 46 Slovenská republika
䜀Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
䜀Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Epclusa předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
Přípravek Epclusa ve formě obalených granulí je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky
sofosbuvir a velpatasvir, které se podávají ve formě obalených granulí. Přípravek Epclusa se podává
k léčbě chronické a dětí ve věku od 3 let.
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují dva různé proteiny, které virus
potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím umožní trvalé odstranění infekce z těla.
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Epclusa. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
Neužívejte přípravek Epclusa
• jestliže jste alergickýpřípravku
Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Epclusa a informujte ihned svého lékaře.
• Jestliže právě užíváte kteroukoli z následujících léčivých látek:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou
• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• jestliže jste podstoupil• máte problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Epclusa nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.
Před užitím přípravku Epclusa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalmožnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Epclusa potřebovat, možná bude nutné další
sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Epclusa u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léků na cukrovku. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Epclusa, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u Vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby.
Krevní testy
Před zahájením léčby, během léčby a po ukončení léčby přípravkem Epclusa Vám Váš lékař nechá
udělat krevní testy. Tyto testy se provádí proto, aby:
• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Epclusa a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším 3 let. Použití přípravku Epclusa u dětí mladších
let nebylo studováno.
Další léčivé přípravky a přípravek Epclusa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používány k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.
Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Epclusa.
Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Epclusa:
• Neužívejte s žádným jiným lékem, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek
přípravku Epclusa.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV a chronické hepatitidy B;
• efavirenz užívaný k léčbě infekce HIV;
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• modafinil užívaný k léčbě poruchy spánku;
• rosuvastatin nebo jiné statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu.
Užívání přípravku Epclusa spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku. Může se jednat o změnu
přípravku Epclusa nebo jiného léku, který užíváte.
• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu do jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa;
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy.
• antagonisté H2-receptorů potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo toho předepsat jiný lék
nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství velpatasviru v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař Vám
buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám
doporučí, jak a kdy máte tento lék užívat.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku Epclusa během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.
Přípravek Epclusa se někdy užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může být velmi škodlivý pro
nenarozené dítě. Je proto velmi důležité, abyste Vy určitou dobu po ukončení léčby neotěhotněla. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlbod „Těhotenství“ v příbalové informaci pro ribavirin. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu
antikoncepce, která je pro Vás a Vaši partnerku vhodná.
Kojení
Během léčby přípravkem Epclusa nekojte. Není známo, zda se sofosbuvir nebo velpatasvir, dvě
léčivé látky přípravku Epclusa, vylučují do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Epclusa neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Epclusa ve formě obalených granulí obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Obalené granule přípravku Epclusa obsahují sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka
Přípravek Epclusa se užívá podle pokynů lékaře. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho máte užívat
přípravek Epclusa a kolik sáčků máte užívat.
Doporučená dávka je celý obsah sáčku
Podávání přípravku Epclusa ve formě obalených granulí s jídlem k usnadnění polykání:
1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Opatrně nasypte obsah sáčku na jednu či více lžic nekyselého měkkého jídla, jako je
čokoládový sirup nebo zmrzlina, o pokojové nebo nižší teplotě. Nepoužívejte ovocné
potraviny, například jablečný džus nebo sorbet, protože jsou kyselé.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné obalené granule.
6. Užijte všechny obalené granule do 15 minut od jejich lehkého smíchání s jídlem.
7. Směs jídla a obalených granulí spolkněte bez kousání, abyste se vyhnulse, že sníte všechno jídlo.
Podávání přípravku Epclusa ve formě obalených granulí bez jídla nebo vody nebo s vodou
k usnadnění polykání:
1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Obalené granule lze užívat tak, že je vložíte přímo do úst a spolknete bez kousání, abyste se
vyhnulnapříklad jablečný, brusinkový, hroznový, pomerančový, ananasový, protože jsou kyselé.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné obalené granule.
6. Spolkněte všechny obalené granule.
Jestliže užíváte antacidum nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa.
Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy užívat přípravek Epclusa společně s jídlem 4 hodiny před užitím inhibitoru protonové pumpy.
Jestliže po užití přípravku Epclusa zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Epclusa v krvi.
To může způsobit snížení účinnosti přípravku Epclusa.
• Jestliže zvracíte za méně než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, není potřeba užít další dávku;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší
lékařskou pohotovost. Vezměte si s sebou sáček a krabičku, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.
Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy jste naposledy užilpřípravek Epclusa:
• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte, vezměte
si dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte,
vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku
Nepřestávejte užívat přípravek Epclusa
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Velmi časté nežádoucí účinky
• zvracení
Časté nežádoucí účinky
• vyrážka
Méně časté nežádoucí účinky
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Epclusa obsahuje
Léčivými látkami jsou sofosbuvirum a velpatasvirum.
• Přípravek Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 150 mg
a velpatasvirum 37,5 mg.
• Přípravek Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 200 mg a
velpatasvirum 50 mg.
• Dalšími složkami jsou kopovidon informacepříbalové informacehypromelóza butylovaného methakrylátu vinná
Jak přípravek Epclusa vypadá a co obsahuje toto balení
Obalené granule jsou bílé až téměř bílé a jsou uloženy v sáčku.
Jsou dostupné následující velikosti balení:
• krabička obsahující 28 sáčků
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
䜀Tél/Tel: + 32 Lietuva
䜀Tel: + 353 България
䜀Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
䜀Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
䜀Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
䜀Tel: + 353 Deutschland
䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260
España
䜀Tel: + 34 91 378 98
Polska
䜀Tel: + 48 22 262
France
䜀Tél: + 33 Portugal
䜀Tel: + 351 21
Hrvatska
䜀Tel: + 353 România
䜀Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
䜀Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
䜀Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
䜀Tel: + 46 Latvija
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg.
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Růžové potahované tablety ve tvaru kosočtverce o velikosti 20 mm x 10 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „7916“ na druhé straně.
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
Růžové oválné potahované tablety o velikosti 14 mm x 7 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné
straně a „S/V“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Epclusa je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C let
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Epclusa musí zahájit a monitorovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s HCV infekcí.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Epclusa u dospělých je jedna tableta o obsahu 400 mg/100 mg užívaná
perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 3.
Přípravek Epclusa ve formě granulí je dostupný k léčbě chronické infekce HCV u pediatrických
pacientů ve věku od 3 let, kteří mají potíže s polykáním potahovaných tablet. U pacientů s tělesnou
hmotností < 17 kg se nedoporučuje podávat tablety - viz souhrn údajů o přípravku pro Epclusa
200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku.
Tabulka 1: Doporučená léčba a doba léčby u dospělých bez ohledu na genotyp HCV
Populace dospělých pacientůa Léčba a trvání
歯䔀灣
U pacientů infikovaných genotypem 3 a s kompenzovanou
cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu 愮transplantaci jater
Při použití v kombinaci s ribavirinem si přečtěte také souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek
obsahující ribavirin.
Pokud je ribavirin podáván ve dvou dílčích dávkách denně spolu s jídlem, doporučuje se u dospělých
následující dávkování:
Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu, je-li podáván s přípravkem Epclusa dospělým
pacientům s dekompenzovanou cirhózou
Dospělý pacientPřed transplantací jater s䈀⁰潤pacientů sPřed transplantací jater s cirhózou třídy
䌀
Po transplantaci jater s cirhózou třídy
B nebo C dle CPT
, Q L F L i O Q t 000/1 200 mg 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgsnášena. Jestliže iniciální dávka není dobře tolerována, je nutno dávku
snížit na základě klinické indikace podle hladin hemoglobinu.
Pokud se ribavirin používá u dospělých pacientů infikovaných genotypem 3 s kompenzovanou
cirhózou s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Pro úpravu dávky ribavirinu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující
ribavirin.
Tabulka 3: Doporučená léčba a doba léčby u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 18 let bez
ohledu na genotyp HCV užívajících přípravek Epclusa ve formě tablet*
Tělesná
hmotnost Dávkování přípravku
Epclusa ve formě tablet
Denní dávka
sofosbuviru/velpatasviru
Doporučený léčebný
režim
≥ 30 jedna tableta o obsahu
400 mg/100 mg jednou
denně
nebo
dvě tablety o obsahu
200 mg/50 mg jednou
denně
㐰
Přípravek Epclusa po dobu
12 týdnů
od 17 do
HCV. Pro pacienty s tělesnou hmotností < 17 kg viz souhrn údajů o přípravku pro Epclusa 200 mg/50 mg nebo
150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku.
Pacienty je třeba poučit, že pokud zvrací do 3 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu
přípravku Epclusa. Jestliže zvrací za více než 3 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka
přípravku Epclusa
V případě vynechání dávky přípravku Epclusa je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu co nejdříve,
pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili
v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další
dávku přípravku Epclusa v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou
dávku přípravku Epclusa.
Dospělí pacienti, u nichž dříve selhala léčba s režimem obsahujícím NS5A
Lze zvážit podávání přípravku Epclusa + ribavirinu po dobu 24 týdnů
Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
přípravku Epclusa.
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto pacientů použit bez
úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa byly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy B podle CPT,
ale nebyly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy C podle CPT
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa u dětí ve věku méně než 3 roky nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Pacienty je třeba poučit, že tabletuVzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu cytochromu P450 obsahující třezalku tečkovanou
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Epclusa nemá být podáván soubežně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.
Závažná bradykardie a srdeční blokáda
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby infekce HCV.
Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Epclusa používán pouze tehdy, jestliže jiná
dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili
léčbu přípravkem Epclusa.
Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Pacienti, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A
Nejsou k dispozici žádné údaje podporující účinnost sofosbuviru/velpatasviru při léčbě pacientů, u
kterých selhala léčba režimem zahrnujícím jiný inhibitor NS5A. Nicméně může být zvážena léčba
přípravkem Epclusa + RBV po dobu 24 týdnů u pacientů, u kterých selhala léčba pomocí režimu
zahrnujícího NS5A, a kteří mají vysoké riziko progrese klinického onemocnění a u kterých nejsou
dostupné jiné léčebné možnosti a to na základě in vitro farmakologie velpatasviru a výsledků léčby
sofosbuvirem/velpatasvirem u pacientů dosud neléčených NS5A s výchozími NS5A RAV zařazených
do studií ASTRAL, kde NS5A rezistentní varianty kterých selhala léčba jinými režimy zahrnujícími inhibitor NS5A.
Porucha funkce ledvin
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto
pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 5.1 a 5.2informace v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin týkající se pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/min
Užívání se středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo středně silnými
induktory CYP koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku
přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně
s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro optimalizaci
farmakokinetiky kombinace přípravku Epclusa a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba
zvážit možná rizika a přínosy související se souběžným podáváním přípravku Epclusa spolu s tabletou
obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem
proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Epclusa současně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Cirhóza třídy C dle CPT
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyly u pacientů s cirhózou třídy C dle CPT stanoveny.
Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly
hodnoceny. Léčba přípravkem Epclusa může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a
rizik pro každého pacienta a musí být v souladu s doporučeným dávkováním
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože přípravek Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, mohou se při užívání přípravku Epclusa
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Epclusa
Velpatasvir je inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu podávání přípravku Epclusa s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Příklady interakcí s citlivými substráty P-gp
Možnost ovlivnění přípravku Epclusa jinými léčivými přípravky
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir je také
substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru
působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo
silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovanávelpatasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru. Souběžné podávání
takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa je kontraindikováno přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo CYP modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentinv plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových
léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se nedoporučuje léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru
nebo velpatasviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s
přípravkem Epclusa zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se
nepředpokládají; přípravek Epclusa může být souběžně podáván s inhibitory P-gp, BCRP, OATP a
CYP.
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K
Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Epclusa změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry
Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.
Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Tabulka 4 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem nebo velpatasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se
jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u
sofosbuviru/velpatasviru. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.
Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ŽALUDEČNÍ ACIDITU
rozpustnost velpatasviru. Lze
očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující žaludeční pH budou
snižovat koncentraci velpatasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý
nebo hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý
Očekává se.
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Mezi podáním antacida a přípravku
Epclusa se doporučuje odstup
hodin.
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Epclusad
Cimetidine
Nizatidine
Ranitidine
↔
↔
podávat simultánně s přípravkem
Epclusa nebo postupně v dávce,
která nepřekračuje dávky srovnatelné
s dávkou famotidinu 40 mg dvakrát
denně.
Velpatasvir ↓
0,0,91↓
0,0,91
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Epclusad
↓
0,0,87Ļ
Velpatasvir ļ
↔
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka nalačno
Omeprazol podávaný
souběžně s přípravkem
Epclusad
Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
〬㘶
0,78Ļ
Sou E å Q p S R G i Y i Q t S U R W R Q R Y p Je-li souběžné podávání považováno
za nezbytné, přípravek Epclusa je
třeba podávat s jídlem a užít jej
hodiny před podáním inhibitoru
protonové pumpy v max. dávkách
odpovídajících 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,78↓
0,0,79
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka po jídle
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Epclusad
↓
0,0,92<
Velpatasvir
↓
0,0,78↓
0,0,86
ANTIARYTMIKA
velpatasviru a sofosbuviru není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při
podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Epclusa se doporučuje
pečlivé sledování 4.8Očekává se:
↔ Sofosbuvir
䔀瀀捬koncentraci digoxinu. Při souběžném
podávání přípravku Epclusa a
digoxinu je nutná opatrnost a
doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
Digoxin jednorázová
dávkadávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Pozorováno:
↑
1,2,1
1,1,6
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
V případech, kdy je dabigatran-
etexilát podáván souběžně s
přípravkem Epclusa, se doporučuje
klinické monitorování pro sledování
známek krvácení a anemie. Pacienty
se zvýšeným rizikem krvácení
následkem expozice dabigatran-
etexilátu pomůže identifikovat test
krevní srážlivosti.
Antagonisté vitaminu K Interakce nebyly zkoumány. ' R S R U X þ X M H , 1 5 a to vzhledem ke změnám jaterní
funkce během léčby přípravkem
Epclusa.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital
CYPInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴Karbamazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s karbamazepinem
Pozorováno:
↓
0,0,62
;
Oxkarbazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s oxkarbazepinem
snižuje koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazole
Vorikonazole
Posakonazole
Isavukonazole
Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Ketokonazol
Pozorováno:
Velpatasvir
↑
1,1,6
↑
1,2,2
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin jednou dennědávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s rifampicinem bod 4.3Pozorováno:
↓
0,0,29
;
0,0,32
Rifampicin M H G Q R X dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
3 R ] R U R Y i Q R
Velpatasvir
↓
0,0,37;
Rifabutin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴扯搀
Pozorováno:
↓
〬㘴
0,77;
Rifapentin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s rifapentinem
sníží koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru, což vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru Expozice tenofoviru tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem v rámci různých režimů léčby
infekce HIV zvýšila přibližně o 40–80 %.
Pacienti užívající souběžně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Epclusa musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Přečtěte si doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát bod 4.4Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denněEfa vir enz ↔ ↔ ↔ Souběžné podávání přípravku
Epclusa s efavirenzem/
emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-
fumarátem může snížit koncentraci
velpatasviru. Souběžné podávání
přípravku Epclusa s režimy
zahrnujícími efavirenz není
doporučeno Sofosbuvir ↑
1,1,7ļ
Velpatasvir ;
0,0,64Ļ
Ļ
0,0,52
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Emtricitabin/ U L O S L Y L U L Q/ten
ofo vir-disoproxil-fumarát
denněvelpatasvir jednou denně刀楬瀀楶楲楮přípravku Epclusa ani
emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔VelpatasvirHIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirdennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněAtazanavir ↔ㄬ㐠
1,6 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X S R W H Q F R Y D Q p K R emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↑
1,1,4Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U 1,1,72,2,64,4,5Darunavir potencovaný
E R R V W H G mg/100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněDarunavir ↔přípravku Epclusa ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< <
Lopinavir potencovaný
E R R V W H G dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněLopinavir ↔přípravku Epclusa ani lopinaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< 1,1,9HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir G Y D N U i W + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denně刀0,1,5 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X nebo emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
alafenamid-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
2,2,5Tenofovir
alafenamid
< <
Sofosbuvir < 1,1,5
9 H O S D W D V Y L U 1,1,51,1,71,1,8Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
1,1,9Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U < < 1,1,5Dolutegravir M H G Q R X sofosbuvir/velpatasvir
denněpřípravku Epclusa nebo
dolutegraviru.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴tečkovanou INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
denněPozorováno:
↑
1,7
1,9↑
ㄬ1,6 Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
atorvastatinu.
Rosuvastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
䔀瀀捬koncentraci rosuvastatinu, což je
spojeno se zvýšeným rizikem
myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Rosuvastatin v dávce, která
nepřekračuje 10 mg, může být
podáván s přípravkem Epclusa.
Rosuvastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednou denně
BCRPPozorováno:
Rosuvastatin
↑
2,2,9
2,2,9
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Pravastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Pozorováno:
↑
1,1,5
1,1,5
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
䨀楮瑡瑩↑ Statiny
Nelze vyloučit interakce ssouběžném podávání s přípravkem
Epclusa musí být prováděno pečlivé
sledování nežádoucích účinků statinů
podle potřeby může být dávka
statinů snížena.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon
8 G U å R Y D F t methadonem [30 až
130 mg/denně]sofosbuvir jednou denněR-methadon
↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo methadonu.
S-methadon
↔
↔
↔
Sofosbuvir
↔
↑
ㄬ㌠
1,7
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↔
přípravku Epclusa nebo cyklosporinu
při zahájení souběžného podávání.
Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky cyklosporinu.
Sofosbuvir ↑
2,3,54,6,3
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↓
0,1,0
9 H O S D W D V Y L U 1,2,02,2,7
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Takrolimus
dávkadávka
Takrolimus
↓
0,0,901,1,4 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X ] D K i M H Q t Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky takrolimu.
Sofosbuvir ↓
0,1,41,1,6
Takrolimus Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
perorální antikoncepce.
Norgestrel ↔
↑
ㄬ1,51,1,5Ethinylestradiol <
<
<
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
一
↔
↔
䔀瑨楮ㄬ㐠
1,7<
↓
0,1,1a. Průměrný poměr nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podávaný jako přípravek Epclusa.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
e. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
g. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru nebo přípravku Epclusa těhotným ženám jsou omezené
Sofosbuvir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Velpatasvir
Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou
Podávání přípravku Epclusa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity nebo velpatasvir vylučují do lidského mateřského
mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Epclusa se proto během kojení nemá
podávat.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Epclusa na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru nebo velpatasviru na fertilitu.
Pokud je však souběžně s přípravkem Epclusa podáván ribavirin, přečtěte si podrobná doporučení
ohledně těhotenství, antikoncepce a kojení v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující
ribavirin.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Epclusa má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Bezpečnostní profil přípravku Epclusa byl stanoven ve sdružených klinických studiích fáze u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a po uvedení přípravku na trh. Z klinických
studií nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky přípravku Epclusa. Po uvedení přípravku na trh byly
pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády, když byly přípravky obsahující SOF
použity v kombinaci s amiodaronem, a byla pozorována reaktivace HBV u pacientů současně
infikovaných HCV/HBV po léčbě DAA
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Epclusa vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Epclusa
Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté zvracenía
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážkab
Méně časté angioedémb
a. Nežádoucí účinek byl pozorován u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let
b. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom
Pediatrická populace
Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích přípravku Epclusa u dospělých. U pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let bylo jako
velmi častý nežádoucí účinek na přípravek Epclusa pozorováno zvracení. Hodnocení bezpečnosti
přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let je založeno na údajích z otevřené klinické
studie fáze 2 sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru v jednorázové dávce a 500 mg
velpatasviru v jednorázové dávce. V těchto studiích se zdravými dospělými dobrovolníky nebyly při
těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.
Na předávkování přípravkem Epclusa neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Epclusa zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně z oběhu odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru, protože velpatasvir se silně váže na proteiny plazmy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku
Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.
Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že
mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.
Antivirová aktivita
Hodnoty 50% efektivní koncentrace nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou
uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou
uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce
nebo chimérickým laboratorním replikonům
Genotyp
replikonů
Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
1a 40 0,1b 110 0,2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,4a 40 0,4d NA 0,5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,6e NA 0,130d
NA = Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím
NS5A nebo NS5B z klinických izolátů
Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z klinických
izolátů
Replikony obsahující NS5A z klinických
izolátů
Počet klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru, nM
Počet klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru, nM
1a 67 62 1b 29 102 2a 15 29 2b NA NA 16 0,002 3a 106 81 4a NA NA 5 0,002 4d NA NA 10 0,007 4r NA NA 7 0,003 5a NA NA 42 0,005 6a NA NA 26 0,007 6e NA NA 15 0,024 NA = Neuplatňuje se.
Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.
Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na
snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.
Rezistence
V buněčné kultuře
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů
včetně1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí
S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční
mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení
citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím
divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru
S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy,
což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace
In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře
s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na
pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s
rezistencí že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u
genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u
genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace
těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.
V klinických studiích
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek
Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV
infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl
vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k
virologickému selhání.
Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A
RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického
selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly
pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor
U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání
pozorována Y93H U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou
V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV
po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve
skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.
Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs
během selhání.
U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV
Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během
selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.
V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu
přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách
Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Ve třech klinických studiích fáze 3 zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy
nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech
klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo
vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování
NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1
Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2,
4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H
na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po
dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV
detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.
Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3
Epclusa po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 97 % Bez výchozí NS5A
RAV
Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota analýzu rezistence
Epclusa po dobu 12 týdnů
Všichni pacienti
6 Q % H ] Q Celkem 95,3 % 95 % CI 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 84,0 % 95 % CI 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 96,4 % 95 % CI 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 %
NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích
fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou V jedné studii fáze 3 výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů
léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti
byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů,
kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % NS5A RAVs 29 % 3, resp 4.
SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-4
Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 100 % Bez výchozí NS5A
RAV
Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A
substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování
léčby.
Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs
Pediatrická populace
Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími
NS5A
Zkřížená rezistence
In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru,
zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s
rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir
zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím
spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus
účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost
přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy,
které zahrnují NS5A inhibitor.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a s ESRD
vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.
Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,
nebo
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 4, 5 a TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů Placebo po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 24 týdnů
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a TN a TE s dekompenzovanou cirhózou třídy B
dle CPT
Epclusa po dobu 12 W ê G Q$ Epclusa po dobu 24 týdnů 䜀吀一䔀灣GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou nebo bez cirhózy, s ESRD vyžadujícíTN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy
Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgpodávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a
ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování
ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru
byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým
ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.
Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV
infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni
v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu
12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa.
Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV cirhózy.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a
placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp.
%; 69 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině
placeba nedosáhl SVR12.
Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu
Epclusa po dobu 12 týdnů
& H O N H P
Y ã H F K Q \
* 7
Q * 7-1 Q GT-4
Q GT-5
Q GT-6
Q Q GT- E
Q Celkem
SVR12 99Výsledek u pacientů bez SVRVirologické
selhání
během
léčby
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 Relapsa <䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %
mělo non-CC IL28B alely 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.
Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2
12 týdnů
6 2 12 týdnů
SVR12 99 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/134 Relapsa 0/133 5 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů +0,2 % až +10,3 %
Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.
Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3
12 týdnů
6 2 24 týdnů
SVR12 95 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/277 < 1 % Relapsa 4 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů +9,6 % až +20,0 %
SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.
Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3
12 6 2 24 SVR12 Dosud neléčení
pacienti
Dříve léčení
⡮Dosud neléčení
瀀慣⡮Dříve léčení
⡮Bez cirhózy 98愮podskupiny.
Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo
a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa
po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace
byla stratifikována podle HCV genotypu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z
267 léčených pacientů byl medián věku 59 let běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly
pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %
pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD Stage Liver Disease
Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.
Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu
Epclusa
12 týdnů
12 týdnů
24 týdnů
& H O N R Y i * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S a. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.
b. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.
c. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.
Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii
ASTRAL-4.
U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.
Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-
Epclusa po dobu
12 týdnů
Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů
Epclusa po dobu 24 týdnů
Virologické selhání Genotyp 1a 7Genotyp 3 43 % Jinéd愮b. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala
nedodržování léčby.
c. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli
SVR12, jsou uvedeny
Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení
léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR
Albumin 12 týdnů po léčbě Snížení skóre
5,2 %
Beze změny96,589,191,3Zvýšení skóre
Bez hodnocení Albumin Bilirubin INR Ascites Encefalopatie
24 týdnů po léčbě Snížení skóre
15,0 %
9,4Beze změny94,881,288,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníPoznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký
Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.
Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 takoví pacienti nebyli zařazeniinhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-
fumarát/elvitegravir/kobicistat.
U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let 51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;
19 pacientů průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/μl
Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.
Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV
Epclusa po dobu 12 týdnů
Celkem
* 7-1 Q GT-3
Q GT-4
Q Q * 7- E
Q & H O N H P
Q SVR12 95Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické
selhání
během léčby
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 Relapsa 2 % 䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo
k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.
Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů
infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez
jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu
mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 %
bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou
bylo 7,3 roku nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti
nesplňovali kritéria virologického selhání.
Pediatrická populace
Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve
věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí
HCV.
Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do < 18 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný
index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m2 61 kg 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %,
resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů vertikálním přenosem.
Celková míra SVR byla 95 % pacientů s infekcí HCV genotypu 2 jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří
nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné
hmotnosti byl 17,4 kg/m2 subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta
nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 93 % genotypu 4 kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do
<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index
tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m2 s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla
diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 83 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % pacientů s infekcí HCV genotypu 4 selhání nebo relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SVR12, nesplnilo kritéria virologického selhání
Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých
zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa
byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu
po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za
hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován
hodiny po dávce.
Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir 13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir
a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů
infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci 37 % nižší, resp. o 41 % nižší.
Vliv jídla
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním
obsahem tuku 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax,
velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %,
resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým
obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry
odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s
jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml
vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě
minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.
Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba
nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl
poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.
Biotransformace
Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A
po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1Anebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po
jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 %
celkové systémové expozice.
Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce
100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.
Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem.
Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace
GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku
Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.
Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval
monohydroxylovaný velpatasvir že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního
poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce.
Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce.
In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v
lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní
pumpy žlučových solí bazolaterální membráně hepatocytů kationtů rezistence 2
Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007 nebo velpatasviru.
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.
Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨⠀≥50 a
<80 ml/ min
/
1,73 m2Středně
těžká RI
≥30 a
<50 ml/ min
/
1,73Těžká RI
⠀<30 ml/ min
/
1,73 m2ESRD vyžadující 穵حي搀⠀<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑
↑
↑
Ⰰ↑
ㄬ㙮↑
縲满↑
1,8násobné
↑
䜀↑
1,9násobné
↑
㔀Ⰰ㔀满↑
≥10满↑
≥20满↑
~7满↑Velpatasvir↑↑
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.
U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s
ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin 100 mg velpatasviru.
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím
hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa bez poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.
Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg
velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
expozice jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza dekompenzované cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na
expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg
podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.
Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Sofosbuvir
Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně z důvodu vysoké
aktivity esterázy, a proto k odhadu hranic expozice byla použita expozice hlavního metabolitu
GS-331007.
Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány
žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo
vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.
Sofosbuvir nebyl karcinogenní ve 2letých studiích karcinogenity u myší a potkanů při expozicích
GS-331007 až 15, resp 9krát vyšších, než je expozice u člověka.
Velpatasvir
Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.
Velpatasvir nebyl karcinogenní v 6měsíční studii u rasH2-transgenních myší a 2leté studii
karcinogenity u potkanů při expozicích nejméně 50krát a 5krát vyšších než je expozice u člověka.
Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně
31násobně, resp. 6násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno
zvýšení celkového počtu malformací vnitřních orgánů při AUC expozicích až 0,7násobně vyšších, než
je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka
není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve
studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 5násobně vyšších,
než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Kopovidon Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý Makrogol Mastek Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet a polyesterovou vatu.
Velikost balení: 1 lahvička obsahující 28 potahovaných tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. července Datum posledního prodloužení registrace: 22. března
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 304 mg laktózy
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 150 mg a velpatasvirum 37,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 228 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Obalené granule v sáčku.
Epclusa 200 mg/50 mg perorální granule, jednodávkový sáček granulí obsahujících 2,0/0,5 mg v jedné obalené granuli
Bílé až téměř bílé obalené granule o průměru 2 mm v sáčku.
Epclusa 150 mg/37,5 mg perorálních granulí, jednodávkový sáček
Bílé až téměř bílé obalené granule o průměru 2 mm v sáčku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Epclusa je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C let
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Epclusa musí zahájit a monitorovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů
s infekcí HCV.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
Přípravek Epclusa ve formě tablet je dostupný k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV. Viz souhrn
údajů o přípravku pro Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety nebo 200 mg/50 mg potahované
tablety.
Tabulka 1: Doporučená léčba a doba léčby u dospělých bez ohledu na genotyp HCV
Populace dospělých pacientůa Léčba a trvání
歯䔀灣
U pacientů infikovaných genotypem 3 a s kompenzovanou
cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu 愮transplantaci jater
Při použití v kombinaci s ribavirinem si přečtěte také souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek
obsahující ribavirin.
Pokud je ribavirin podáván ve dvou dílčích dávkách denně spolu s jídlem, doporučuje se u dospělých
následující dávkování:
Tabulka 2: Pokyny pro dávkování ribavirinu, je-li podáván s přípravkem Epclusa dospělým
pacientům s dekompenzovanou cirhózou
Dospělý pacientPřed transplantací jater s䈀⁰潤pacientů sPřed transplantací jater s cirhózou třídy
䌀
Po transplantaci jater s cirhózou třídy
B nebo C dle CPT
, Q L F L i O Q t 000/1 200 mg 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgsnášena. Jestliže iniciální dávka není dobře tolerována, je nutno dávku
snížit na základě klinické indikace podle hladin hemoglobinu.
Pokud se ribavirin používá u dospělých pacientů infikovaných genotypem 3 s kompenzovanou
cirhózou s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Pro úpravu dávky ribavirinu si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující
ribavirin.
Tabulka 3: Doporučená léčba a doba léčby u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 18 let bez
ohledu na genotyp HCV užívajících přípravek Epclusa ve formě perorálních granulí*
Tělesná
hmotnost Dávkování přípravku
Epclusa ve formě
obalených granulí
Denní dávka
sofosbuviru/velpatasviru
Doporučený léčebný
režim
≥30 dva sáčky obalených
granulí 200 mg/50 mg
jednou denně
㐰 Přípravek Epclusa po dobu
12 týdnů
17granulí 200 mg/50 mg
jednou denně
<17granulí 150 mg/37,5 mg
jednou denně
*Přípravek Epclusa je rovněž dostupný ve formě tablet k léčbě pacientů s chronickou infekcí HCV. Viz souhrn údajů
o přípravku pro přípravky Epclusa 400 mg/100 mg nebo 200 mg/50 mg ve formě tablet.
Pacienty je třeba poučit, že pokud zvrací do 3 hodin po užití přípravku, mají užít další dávku přípravku
Epclusa. Jestliže zvrací za více než 3 hodiny po užití přípravku, není potřebná další dávka přípravku
Epclusa
V případě vynechání dávky přípravku Epclusa je třeba pacienty poučit, aby užili další dávku co
nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku
pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a
užili další dávku přípravku Epclusa v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít
dvojnásobnou dávku přípravku Epclusa.
Dospělí pacienti, u nichž dříve selhala léčba s režimem obsahujícím NS5A
Lze zvážit podávání přípravku Epclusa + ribavirinu po dobu 24 týdnů
Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
přípravku Epclusa.
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto pacientů použit bez
úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa byly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy B podle CPT,
ale nebyly hodnoceny u pacientů s cirhózou třídy C podle CPT
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa u dětí ve věku méně než 3 roky nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Epclusa lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
K usnadnění polykání perorálních granulí přípravku Epclusa lze použít jídlo nebo vodu, jak je
uvedeno níže. Alternativně lze perorální granule přípravku Epclusa polykat bez jídla nebo vody.
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa s jídlem k usnadnění polykání
V případě podávání s jídlem k usnadnění polykání obalených granulí je třeba pacienty poučit, aby
nasypali obalené granule na jednu či více lžic s nekyselou měkkou stravou o pokojové nebo nižší
teplotě. Pacienty je třeba poučit, aby užili perorální granule přípravku Epclusa do 15 minut od lehkého
promíchání s jídlem a spolkli celý obsah bez kousání, aby se předešlo hořké chuti. Příklady
nekyselých potravin jsou čokoládový sirup a zmrzlina.
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa s vodou k usnadnění polykání
Pokud má být přípravek podáván s vodou, je třeba pacienty poučit, že obalené granule lze vložit přímo
do úst a zapít vodou. Pacienty je třeba poučit, že je nutno polykat celý obsah sáčku
Užívání perorálních granulí přípravku Epclusa bez jídla nebo vody
Pokud má být přípravek podán bez jídla nebo vody, je třeba pacienty poučit, že obalené granule lze
vložit přímo do úst a spolknout. Pacienty je třeba poučit, že je nutno polykat celý obsah sáčkukousání
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu cytochromu P450 obsahující třezalku tečkovanou
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Epclusa nemá být podáván souběžně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.
Závažná bradykardie a srdeční blokáda
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby infekce HCV.
Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Epclusa používán pouze tehdy, jestliže jiná
dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili
léčbu přípravkem Epclusa.
Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Současná infekce HCV/HBV
Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Pacienti, u kterých selhala léčba pomocí režimu zahrnujícího NS5A
Nejsou k dispozici žádné údaje podporující účinnost sofosbuviru/velpatasviru při léčbě pacientů, u
kterých selhala léčba režimem zahrnujícím jiný inhibitor NS5A. Nicméně může být zvážena léčba
přípravkem Epclusa + RBV po dobu 24 týdnů u pacientů, u kterých selhala léčba pomocí režimu
zahrnujícího NS5A, a kteří mají vysoké riziko progrese klinického onemocnění a u kterých nejsou
dostupné jiné léčebné možnosti a to na základě in vitro farmakologie velpatasviru a výsledků léčby
sofosbuvirem/velpatasvirem u pacientů dosud neléčených NS5A s výchozími NS5A RAV zařazených
do studií ASTRAL, kde NS5A rezistentní varianty kterých selhala léčba jinými režimy zahrnujícími inhibitor NS5A.
Porucha funkce ledvin
Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin u pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu jsou omezené. Přípravek Epclusa může být u těchto
pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 5.1 a 5.2informace v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující ribavirin týkající se pacientů
s clearance kreatininu < 50 ml/min
Užívání se středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP
Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo středně silnými
induktory CYP koncentraci sofosbuviru nebo velpatasviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku
přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván společně
s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro optimalizaci
farmakokinetiky kombinace přípravku Epclusa a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba
zvážit možná rizika a přínosy související se souběžným podáváním přípravku Epclusa spolu s tabletou
obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem
proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Epclusa souběžně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Cirhóza třídy C dle CPT
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa nebyly u pacientů s cirhózou třídy C dle CPT stanoveny.
Pacienti po transplantaci jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Epclusa v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly
hodnoceny. Léčba přípravkem Epclusa může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a
rizik pro každého pacienta a musí být v souladu s doporučeným dávkováním
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Protože přípravek Epclusa obsahuje sofosbuvir a velpatasvir, mohou se při užívání přípravku Epclusa
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Epclusa
Velpatasvir je inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu podávání přípravku Epclusa s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit
expozici takových léčivých přípravků. Příklady interakcí s citlivými substráty P-gp
Možnost ovlivnění přípravku Epclusa jinými léčivými přípravky
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir je také
substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru
působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo
silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovanávelpatasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru. Souběžné podávání
takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa je kontraindikováno přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp a/nebo CYP modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentinv plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa. Souběžné podávání takových
léčivých přípravků s přípravkem Epclusa se nedoporučuje léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru
nebo velpatasviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s
přípravkem Epclusa zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se
nepředpokládají; přípravek Epclusa může být souběžně podáván s inhibitory P-gp, BCRP, OATP a
CYP.
Pacienti léčeni antagonisty vitaminu K
Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Epclusa změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry
Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.
Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Tabulka 4 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem
definované hodnotěsofosbuvirem/velpatasvirem nebo velpatasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými látkami, nebo se
jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u
sofosbuviru/velpatasviru. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.
Tabulka 4: Interakce mezi přípravkem Epclusa a jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ŽALUDEČNÍ ACIDITU
rozpustnost velpatasviru. Lze
očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující žaludeční pH budou
snižovat koncentraci velpatasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý
nebo hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý
Očekává se.
↔ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Mezi podáním antacida a přípravku
Epclusa se doporučuje odstup
hodin.
Antagonisté H2-receptorů
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
simultánně s přípravkem
Epclusad
Cimetidine
Nizatidine
Ranitidine
↔
↔
podávat simultánně s přípravkem
Epclusa nebo postupně v dávce,
která nepřekračuje dávky srovnatelné
s dávkou famotidinu 40 mg dvakrát
denně.
Velpatasvir ↓
0,0,91↓
0,0,91
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Famotidin
dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Epclusad
↓
0,0,87Ļ
Velpatasvir ļ
↔
Inhibitory protonové pumpy
Omeprazol
⠲ sofosbuvir/velpatasvir
dávka nalačno
Omeprazol podávaný
souběžně s přípravkem
Epclusad
Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
〬㘶
0,78Ļ
Souběžné podávání s inhibitory
S U R W R Q R Y p Je-li souběžné podávání považováno
za nezbytné, přípravek Epclusa je
třeba podávat s jídlem a užít jej
hodiny před podáním inhibitoru
protonové pumpy v max. dávkách
odpovídajících 20 mg omeprazolu.
Velpatasvir ↓
0,0,78↓
0,0,79
Omeprazol
sofosbuvir/velpatasvir
dávka po jídle
Omeprazol podávaný
hodiny po přípravku
Epclusad
↓
0,0,92<
Velpatasvir
↓
0,0,78↓
0,0,86
ANTIARYTMIKA
velpatasviru a sofosbuviru není znám.
Souběžné podávání amiodaronu
s režimem obsahujícím sofosbuvir
může vést k závažné symptomatické
bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k
dispozici jiná alternativa. Při
podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Epclusa se doporučuje
pečlivé sledování 4.8
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Digoxin velpatasvirem.
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Souběžné podávání přípravku
䔀瀀捬koncentraci digoxinu. Při souběžném
podávání přípravku Epclusa a
digoxinu je nutná opatrnost a
doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
Digoxin jednorázová
dávkadávka
Účinek na expozici velpatasviru nebyl
studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Pozorováno:
↑
1,2,1
1,1,6
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Sofosbuvir
↔ Velpatasvir
V případech, kdy je dabigatran-
etexilát podáván souběžně s
přípravkem Epclusa, se doporučuje
klinické monitorování pro sledování
známek krvácení a anemie. Pacienty
se zvýšeným rizikem krvácení
následkem expozice dabigatran-
etexilátu pomůže identifikovat test
krevní srážlivosti.
Antagonisté vitaminu K Interakce nebyly zkoumány. ' R S R U X þ X M H , 1 5 a to vzhledem ke změnám jaterní
funkce během léčby přípravkem
Epclusa.
ANTIKONVULZIVA
Fenytoin
Fenobarbital
CYPInterakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴Karbamazepin
⠀Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s karbamazepinem
Pozorováno:
↓
0,0,62
; 0,0,59
2 [ N D U E D ] H S L Q
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s oxkarbazepinem
snižuje koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
ketokonazolu.
Ketokonazol dvakrát denněvelpatasvir jednorázová dávka
Itrakonazole
Vorikonazole
Posakonazole
Isavukonazole
Účinek na expozici ketokonazolu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Ketokonazol
Pozorováno:
Velpatasvir
↑
1,1,6
↑
1,2,2
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
刀jednou dennědávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
Přípravek Epclusa je
kontraindikován s rifampicinem bod 4.3Pozorováno:
↓
0,0,29
;
0,0,32
Rifampicin M H G Q R X dávka
Účinek na expozici rifampicinu nebyl
studován.
Očekává se:
↔ Rifampicin
3 R ] R U R Y i Q R
Velpatasvir
↓
0,0,37;
Rifabutin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴扯搀
Pozorováno:
↓
〬㘴
0,77;
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Rifapentin
Interakce nebyla studována.
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Očekává se, že souběžnépřípravku Epclusa s rifapentinem
sníží koncentraci sofosbuviru a
velpatasviru, což vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku
Epclusa. Souběžné podávání se
nedoporučuje HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxil-
fumarát
Bylo prokázáno, že přípravek Epclusa zvyšuje expozici tenofoviru Expozice tenofoviru tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem v rámci různých režimů léčby
infekce HIV zvýšila přibližně o 40–80 %.
Pacienti užívající souběžně tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek Epclusa musí
být sledováni s ohledem na nežádoucí účinky související s tenofovir-disoproxil-
fumarátem. Přečtěte si doporučení týkající se sledování funkce ledvin v souhrnu
údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát bod 4.4Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denněEfa vir enz ↔ ↔ ↔ Souběžné podávání přípravku
Epclusa s efavirenzem/
emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-
fumarátem může snížit koncentraci
velpatasviru. Souběžné podávání
přípravku Epclusa s režimy
zahrnujícími efavirenz není
doporučeno Sofosbuvir ↑
1,1,7ļ
Velpatasvir ;
0,0,64Ļ
Ļ
0,0,52Emtricitabin/rilpivirin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
denněvelpatasvir jednou denně刀楬瀀楶楲楮přípravku Epclusa ani
emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔VelpatasvirHIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY HIV PROTEÁZY
Atazanavirdennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněAtazanavir ↔ㄬ㐠
1,6 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X S R W H Q F R Y D Q p K R emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↑
1,1,4Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U 1,1,72,2,64,4,5
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Darunavir potencovaný
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněDarunavir ↔přípravku Epclusa ani darunaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< <
Lopinavir potencovaný
E R R V W H G dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněLopinavir ↔přípravku Epclusa ani lopinaviru
emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-
fumarátu.
Ritonavir ↔ ↔ ↔
Sofosbuvir ↓
0,0,71;
9 H O S D W D V Y L U ;
< 1,1,9HIV ANTIVIROTIKA: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir G Y D N U i W + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denně刀0,1,5 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X nebo emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
emtricitabin/tenofovir-
alafenamid-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
alafenamid-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
2,2,5Tenofovir
alafenamid
< <
Sofosbuvir < 1,1,5
9 H O S D W D V Y L U 1,1,51,1,71,1,8Elvitegravir/kobicistat/
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněEl vitegr a vi r ↔přípravku Epclusa ani elvitegraviru/
kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu.
Kobicistat ↔ ↔ ↑
1,1,9Sofosbuvir < <
9 H O S D W D V Y L U < < 1,1,5
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
Dolutegravir jednou denněsofosbuvir/velpatasvir
denněpřípravku Epclusa nebo
dolutegraviru.
Sofosbuvir ↔ ↔
Velpatasvir ↔ ↔ ↔
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Očekává se:
↓ Sofosbuvir
↓ Velpatasvir
Přípravek Epclusa je
歯湴tečkovanou INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
jednorázová dávkasofosbuvir/velpatasvir
denněPozorováno:
↑
1,7
1,9↑
ㄬ1,6 Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo
atorvastatinu.
Rosuvastatin Interakce byly studovány pouze s
velpatasvirem
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Souběžné podávání přípravku
䔀瀀捬koncentraci rosuvastatinu, což je
spojeno se zvýšeným rizikem
myopatie, včetně rhabdomyolýzy.
Rosuvastatin v dávce, která
nepřekračuje 10 mg, může být
podáván s přípravkem Epclusa.
Rosuvastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednou denně
BCRPPozorováno:
Rosuvastatin
↑
2,2,9
2,2,9
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo pravastatinu.
Pravastatin jednorázová dávkavelpatasvir jednorázová dávka
Pozorováno:
↑
1,1,5
1,1,5
Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
䨀楮瑡瑩↑ Statiny
Nelze vyloučit interakce ssouběžném podávání s přípravkem
Epclusa musí být prováděno pečlivé
sledování nežádoucích účinků statinů
podle potřeby může být dávka
statinů snížena.
Léčivý přípravek podle
terapeutických
oblastí/možný
mechanismus interakce
Účinky na koncentrace léčivých
přípravků.
Průměrná hodnota spolehlivostipodávání s přípravkem Epclusa Aktivní Cmax AUC Cmin
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon
methadonem [30 až
130 mg/denně]sofosbuvir jednou denněR-methadon
↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
přípravku Epclusa nebo methadonu.
S-methadon
↔
↔
↔
Sofosbuvir
↔
↑
ㄬ㌠
1,7
Methadon Interakce byly studovány pouze se
sofosbuvirem
Očekává se:
↔ Velpatasvir
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↔
přípravku Epclusa nebo cyklosporinu
při zahájení souběžného podávání.
Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky cyklosporinu.
Sofosbuvir ↑
2,3,54,6,3
Cyklosporin
dávkadávkaCyklosporin ↔
↓
0,1,0
9 H O S D W D V Y L U 1,2,02,2,7
Takrolimus
dávkadávka
Takrolimus
↓
0,0,901,1,4 1 H Y \ å D G X M H S t S U D Y N X ] D K i M H Q t Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná
případná úprava dávky takrolimu.
Sofosbuvir ↓
0,1,41,1,6
Takrolimus Ò þ L Q H N studován
Očekává se:
↔ Velpatasvir
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
Nevyžaduje se úprava dávkování
perorální antikoncepce.
Norgestrel ↔
↑
ㄬ1,51,1,5Ethinylestradiol <
<
<
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/0,25 mg/
ethinylestradiol
0,025 mgNorelgestromin ↔
↔
↔
一
↔
↔
䔀瑨楮ㄬ㐠
1,7<
↓
0,1,1
a. Průměrný poměr nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podávaný jako přípravek Epclusa.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.
e. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.
g. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru nebo přípravku Epclusa těhotným ženám jsou omezené
Sofosbuvir
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky bod 5.3
Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Velpatasvir
Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou
Podávání přípravku Epclusa v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity nebo velpatasvir vylučují do lidského mateřského
mléka.
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Epclusa se proto během kojení nemá
podávat.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Epclusa na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru nebo velpatasviru na fertilitu.
Pokud je však souběžně s přípravkem Epclusa podáván ribavirin, přečtěte si podrobná doporučení
ohledně těhotenství, antikoncepce a kojení v souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující
ribavirin.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Epclusa má žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí profilu bezpečnosti
Bezpečnostní profil přípravku Epclusa byl stanoven ve sdružených klinických studiích fáze 3 u
pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a po uvedení přípravku na trh. Z klinických studií
nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky přípravku Epclusa. Po uvedení přípravku na trh byly
pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády, když byly přípravky obsahující SOF
použity v kombinaci s amiodaronem, a byla pozorována reaktivace HBV u pacientů současně
infikovaných HCV/HBV po léčbě DAA
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Epclusa vychází z bezpečnostních údajů získaných v
rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí
účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových
systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté méně časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Epclusa
Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté zvracenía
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážkab
Méně časté angioedémb
a. Nežádoucí účinek byl pozorován u pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let
b. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční arytmie
Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými
přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční
blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom
Pediatrická populace
Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích přípravku Epclusa u dospělých. U pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let bylo jako
velmi častý nežádoucí účinek na přípravek Epclusa pozorováno zvracení. Hodnocení bezpečnosti
přípravku Epclusa u pediatrických pacientů ve věku od 3 let je založeno na údajích z otevřené klinické
studie fáze 2 sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru v jednorázové dávce a 500 mg
velpatasviru v jednorázové dávce. V těchto studiích se zdravými dospělými dobrovolníky nebyly při
těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.
Na předávkování přípravkem Epclusa neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde
k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem
Epclusa zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování
klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze účinně z oběhu odstranit hlavní metabolit sofosbuviru,
GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila
významné množství velpatasviru, protože velpatasvir se silně váže na proteiny plazmy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku
Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B viru HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.
Velpatasvir je inhibitor HCV zaměřený na protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Studie in vitro selektivní rezistence a zkřížené rezistence ukazují, že
mechanismus účinku velpatasviru je zaměřený na NS5A.
Antivirová aktivita
Hodnoty 50% efektivní koncentrace nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B a NS5A z laboratorních kmenů jsou
uvedeny v Tabulce 6. Hodnoty EC50 pro sofosbuvir a velpatasvir proti klinickým izolátům jsou
uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 6: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti laboratorním replikonům o úplné délce
nebo chimérickým laboratorním replikonům
Genotyp
replikonů
Aktivita sofosbuviru
EC50, nMa
Aktivita velpatasviru
EC50, nMa
1a 40 0,1b 110 0,2a 50 0,005–0,016c
2b 15b 0,002–0,006c
3a 50 0,4a 40 0,4d NA 0,5a 15b 0,021–0,054d
6a 14b 0,006–0,6e NA 0,130d
NA = Neuplatňuje se.
a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.
b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí NS5B geny z genotypu 2b, 5a nebo 6a.
c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé
délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.
d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.
Tabulka 7: Aktivita sofosbuviru a velpatasviru proti přechodným replikonům obsahujícím
NS5A nebo NS5B z klinických izolátů
Genotyp
replikonů
Replikony obsahující NS5B z klinických
izolátů
Replikony obsahující NS5A z klinických
izolátů
Počet klinických
izolátů
Medián ECsofosbuviru, nM
Počet klinických
izolátů
Medián ECvelpatasviru, nM
1a 67 62 1b 29 102 2a 15 29 2b NA NA 16 0,002 3a 106 81 4a NA NA 5 0,002 4d NA NA 10 0,007 4r NA NA 7 0,003 5a NA NA 42 0,005 6a NA NA 26 0,007 6e NA NA 15 0,024 NA = Neuplatňuje se.
Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát
snížila aktivitu velpatasviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.
Vyhodnocení sofosbuviru v kombinaci s velpatasvirem neprokázalo žádný antagonický účinek na
snížení hladin HCV RNA v buňkách replikonu.
Rezistence
V buněčné kultuře
Replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir byly vybrané v buněčné kultuře pro více genotypů
včetně 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí
S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční
mutageneze substituce S282T v replikonech 1 až 6 genotypů vedla ke 2 až 18násobnému snížení
citlivosti na sofosbuvir a ke snížení replikační kapacity viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím
divokým typem. V biochemických analýzách byla schopnost aktivního trifosfátu sofosbuviru
S282T snížena v porovnání s jeho schopností inhibovat divoký typ rekombinantní NS5B polymerázy,
což je naznačeno 8,5 až 24násobným zvýšením 50 % inhibiční koncentrace
In vitro byla provedena selekce replikonů HCV se sníženou citlivostí na velpatasvir v buněčné kultuře
s více genotypy včetně 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a a 6a. Byly vybrány varianty NS5A spojené s rezistencí na
pozicích 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 a 93. Pro 2 nebo více genotypu byly vybrány varianty spojené s
rezistencí že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti velpatasviru, jsou M28G, A92K
a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u
genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální testované substituce u
genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir. Kombinace
těchto variant často prokázaly vyšší snížení citlivosti na velpatasvir než samotné jednotlivé RAVs.
V klinických studiích
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
V souhrnné analýze pacientů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek
Epclusa po dobu 12 týdnů ve třech studiích fáze 3, 12 pacientů splnilo podmínky pro analýzu rezistence v důsledku virologického selhání. Jeden další pacient s HCV
infekcí genotypu 3 měl na začátku reinfekci HCV genotypu 1a během virologického selhání a byl
vyřazen z virologické analýzy. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4, 5 nebo 6 nedošlo k
virologickému selhání.
Ze 2 pacientů s genotypem 1 s virologickým selháním měl jeden pacient virus s přítomnou NS5A
RAV Y93N a další pacient měl virus s přítomnými NS5A RAVs L31I/V a Y93H během virologického
selhání. Oba pacienti měli virus při výchozích přítomných NS5A RAVs. U 2 pacientů nebyly
pozorovány při selhání žádné RAVs na NS5B nukleosidový inhibitor
U 10 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byla u všech 10 pacientů při selhání
pozorována Y93H U 10 pacientů nebyly pozorovány při selhání žádné NS5B NI RAVs.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou
V jedné studii fáze 3 u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, kteří užívali přípravek Epclusa + RBV
po dobu 12 týdnů, se 3 pacienti rezistence v důsledku virologického selhání. U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2 nebo 4 ve
skupině léčené přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nedošlo k virologickému selhání.
Jeden pacient s virologickým selháním s HCV genotypu 1 neměl žádné NS5A nebo NS5B RAVs
během selhání.
U jednoho ze 2 pacientů s genotypem 3 s virologickým selháním byl pozorován výskyt NS5A RAV
Y93H během selhání. Další pacient měl na začátku studie virus s Y93H a virologické selhání a během
selhání se u něj také vyvinuly nízké hladiny Farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování léčby.
V této studii měli 2 pacienti léčení přípravkem Epclusa po dobu 12 nebo 24 týdnů bez ribavirinu
přítomnou NS5B S282T při nízkých hladinách
Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby
Studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Ve třech klinických studiích fáze 3 zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů bez cirhózy
nebo s kompenzovanou cirhózou. Z 1 035 pacientů léčených sofosbuvirem/velpatasvirem ve třech
klinických studiích fáze 3 bylo 1 023 pacientů zařazeno do analýzy NS5A RAVs; 7 pacientů bylo
vyřazeno, protože ani nedosáhli trvalé virologické odpovědi virologickému selhání a 5 dalších pacientů bylo vyřazeno, protože se nepodařilo genové sekvenování
NS5A. V souhrnné analýze studií fáze 3 mělo 380/1 023 Pacienti s HCV infekcí genotypu 2, 4 a 6 měli vyšší prevalenci NS5A RAVs v porovnání s pacienty s HCV infekcí genotypu 1
Výchozí RAV neměly žádný dopad na četnosti SVR12 u pacientů infikovaných HCV genotypu 1, 2,
4, 5 a 6, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Infikovaní pacienti s genotypem 3 s NS5A RAV Y93H
na začátku studie měli nižší četnost SVR12 než pacienti bez Y93H po léčbě přípravkem Epclusa po
dobu 12 týdnů, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 9. Ve studii ASTRAL-3 byla Y93H RAV
detekována při výchozím stavu u 9 % pacientů léčených přípravkem Epclusa.
Tabulka 8: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-1, ASTRAL-2 a ASTRAL-3
Epclusa po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 97 % Bez výchozí NS5A
RAV
Tabulka 9: SVR12 u pacientů s a bez výchozí Y93H, 1 % hraniční hodnota analýzu rezistence
Epclusa po dobu 12 9 ã L F K Q L Q 6 Q % H ] Q Celkem 95,3 % 95 % CI 92,9 % až 98,0 % 82,8 % až 96,4 % 92,8 % až 98,6 %
SVR s Y93H 84,0 % 95 % CI 63,9 % až 95,5 % 6,8 % až 93,2 % 69,6 % až 98,8 %
SVR bez Y93H 96,4 % 95 % CI 94,3 % až 98,9 % 85,3 % až 97,8 % 95,9 % až 99,9 %
NS5B NI RAV S282T nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B u žádného pacienta ve studiích
fáze 3. SVR12 byla dosažena u všech 77 pacientů, kteří měli výchozí NS5B NI RAVs, včetně N142T,
L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I a S282G+V321I.
Studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou V jedné studii fáze 3 výchozími NS5A RAVs a výsledkem léčby u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Z 87 pacientů
léčených přípravkem Epclusa + RBV bylo 85 pacientů zařazených do analýzy NS5A RAVs; 2 pacienti
byli vyřazeni, protože ani nedosáhli SVR12 ani u nich nedošlo k virologickému selhání. Z pacientů,
kteří byli léčeni přípravkem Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů, mělo 29 % NS5A RAVs 29 % 3, resp 4.
SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů pro tuto studii jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: SVR12 u pacientů s nebo bez výchozích NS5A RAVs podle HCV genotypu ASTRAL-4
Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů
Genotyp 1 S jakoukoli výchozí
NS5A RAV 100 % Bez výchozí NS5A
RAV
Jeden pacient s genotypem 3, který měl výchozí NS5A RAVs a nedosáhl SVR12, měl NS5A
substituci Y93H na začátku studie; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala nedodržování
léčby.
Tři pacienti ve skupině přípravku Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů měli výchozí NS5B NI RAVs
Pediatrická populace
Přítomnost NS5A RAV a NS5B RAV neměla vliv na výsledek léčby; všichni pacienti s výchozími
NS5A
Zkřížená rezistence
In vitro data ukazují, že většina NS5A RAVs, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklastaviru,
zůstávají citlivé na velpatasvir. Velpatasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s
rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na velpatasvir
zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a velpatasvir byly plně aktivní proti substitucím
spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus
účinku, jako jsou například nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Účinnost
přípravku Epclusa nebyla hodnocena u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jinými režimy,
které zahrnují NS5A inhibitor.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Epclusa byla hodnocena ve třech studiích fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s nebo bez kompenzované cirhózy, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s dekompenzovanou cirhózou, v jedné studii fáze 3 u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1 až 6 s koinfekcí HCV/HIV-1 a v jedné klinické studii fáze 2 u pacientů s infekcí HCV a
s ESRD vyžadující hemodialýzu, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 11.
Tabulka 11: Studie provedené s přípravkem Epclusa u pacientů HCV infekcí genotypu 1, 2, 3, 4,
nebo
Studie Populace Skupiny léčených pacientů
ASTR AL-Genotyp 1, 2, 4, 5 a TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů Placebo po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 12 týdnů ASTR AL-Genotyp TN a TE bez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Epclusa po dobu 12 týdnů SOF+RBV po dobu 24 týdnů ASTR AL-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 a TN a TE s dekompenzovanou cirhózou třídy B
dle CPT
Epclusa po dobu 12 W ê G Q$ Epclusa po dobu 24 týdnů 䜀吀一䔀灣GS-US-342-4062 TN a TE s cirhózou nebo bez cirhózy, s ESRD vyžadujícím dialýzuTN = dosud neléčení pacienti; TE = dříve léčení pacienti peginterferon alfa + ribavirin s nebo bez inhibitoru HCV proteázy
Dávka ribavirinu vycházela z tělesné hmotnosti u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgpodávána ve dvou dílčích dávkách při použití v kombinaci se sofosbuvirem ve studiích ASTRAL-2 a
ASTRAL-3 nebo v kombinaci s přípravkem Epclusa ve studii ASTRAL-4 study. Úpravy dávkování
ribavirinu byly provedeny v souladu s informacemi pro užívání ribavirinu. Hodnoty HCV RNA v séru
byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV
definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 měsíců po ukončení léčby byla primárním cílovým
ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.
Klinické studie u pacientů bez cirhózy a pacientů s kompenzovanou cirhózou
Dospělí infikovaní HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6 – ASTRAL-1 ASTRAL-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila
12 týdnů léčby přípravkem Epclusa v porovnání s 12 týdny podávání placeba u pacientů s HCV
infekcí genotypu 1, 2, 4, 5 nebo 6. Pacienti s HCV infekcí genotypu 1, 2, 4 nebo 6 byli randomizováni
v poměru 5:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo k podávání placeba po dobu
12 týdnů. Pacienti s HCV infekcí genotypu 5 byli zařazeni do skupiny léčené přípravkem Epclusa.
Randomizace byla stratifikována podle genotypu HCV cirhózy.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami přípravku Epclusa a
placeba. Ze 740 léčených pacientů byl medián věku 56 let muži; 79 % byli běloši, 9 % byli černoši; 21 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; poměr pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 4, 5, nebo 6: 53 %, 17 %, 19 %, 5 %, resp.
%; 69 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 19 % mělo kompenzovanou cirhózu a 32 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 12 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle genotypu HCV. Žádný pacient ve skupině
placeba nedosáhl SVR12.
Tabulka 12: SVR12 ve studii ASTRAL-1 podle HCV genotypu
Epclusa po dobu 12 týdnů
& H O N H P
Y ã H F K Q \
* 7
Q * 7-1 Q GT-4
Q GT-5
Q GT-6
Q Q GT- E
Q Celkem
SVR12 99Výsledek u pacientů bez SVRVirologické
selhání
během
léčby
0/624 0/210 0/118 0/328 0/104 0/116 0/35 Relapsa <䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Dospělí infikovaní HCV genotypu 2 – ASTRAL-2 ASTRAL-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 12 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 2. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 12 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 266 léčených pacientů byl medián věku 58 let byli běloši, 7 % byli černoši; 33 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2; 62 %
mělo non-CC IL28B alely 800 000 IU/ml; 14 % mělo kompenzovanou cirhózu a 15 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 13 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-2.
Tabulka 13: SVR12 ve studii ASTRAL-2
12 týdnů
6 2 12 týdnů
SVR12 99 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/134 Relapsa 0/133 5 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 12 týdnů +0,2 % až +10,3 %
Dospělí infikovaní HCV genotypu 3 – ASTRAL-3 ASTRAL-3 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa
v porovnání s 24 týdny léčby SOF+RBV u pacientů s infekcí HCV genotypu 3. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů nebo podávání SOF+RBV
po dobu 24 týdnů. Při randomizaci byla použita stratifikace podle výskytu nebo absence cirhózy a
předchozí léčby
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčenými skupinami.
Z 552 léčených pacientů byl medián věku 52 let byli běloši, 9 % byli Asiati; 1 % byli černoši; 20 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti minimálně
30 kg/m2; 61 % mělo non-CC IL28B alely minimálně 800 000 IU/ml; 30 % mělo kompenzovanou cirhózu a 26 % bylo dříve léčeno.
Tabulka 14 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-3.
Tabulka 14: SVR12 ve studii ASTRAL-3
12 týdnů
6 2 24 týdnů
SVR12 95 % Výsledek u pacientů bez SVRVirologické selhání během léčby 0/277 < 1 % Relapsa 4 % Jinéb 1 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Léčba přípravkem Epclusa po dobu 12 týdnů prokázala statistickou superioritu porovnání s léčbou SOF+RBV po dobu 24 týdnů +9,6 % až +20,0 %
SVR12 pro vybrané podskupiny jsou uvedené v tabulce 15.
Tabulka 15: SVR12 pro vybrané podskupiny ve studii ASTRAL-3
12 6 2 24 SVR12 Dosud neléčení
pacienti
Dříve léčení
⡮Dosud neléčení
瀀慣⡮Dříve léčení
⡮Bez cirhózy 98愮podskupiny.
Klinické studie u pacientů s dekompenzovanou cirhózou – ASTRAL-4 ASTRAL-4 byla randomizovaná, otevřená studie u pacientů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo
a cirhózou třídy B dle CPT. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě přípravkem Epclusa
po dobu 12 týdnů, Epclusa + RBV po dobu 12 týdnů nebo Epclusa po dobu 24 týdnů. Randomizace
byla stratifikována podle HCV genotypu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Z
267 léčených pacientů byl medián věku 59 let běloši, 6 % byli černoši; 42 % měli výchozí index tělesné hmotnosti minimálně 30 kg/m2. Podíly
pacientů s HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byly 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, resp. < 1 % zařazen žádný pacient s HCV genotypu 5. 76 % pacientů mělo non-CC IL28B alely 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA minimálně 800 000 IU/ml, 55 % bylo dříve léčeno; 90 %
pacientů mělo cirhózu třídy B dle CPT a 95 % pacientů mělo cirhózu se skóre MELD Stage Liver Disease
Tabulka 16 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle genotypu HCV.
Tabulka 16: SVR12 ve studii ASTRAL-4 podle HCV genotypu
Epclusa
12 týdnů
12 týdnů
24 týdnů
& H O N R Y i * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S * H Q R W \ S a. n = 4 pro genotyp 2 a n = 4 pro genotyp 4.
b. n = 4 pro genotyp 2 a n = 2 pro genotyp 4.
c. n = 4 pro genotyp 2, n = 2 pro genotyp 4 a n = 1 pro genotyp 6.
Tabulka 17 uvádí virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 nebo 3 ve studii
ASTRAL-4.
U žádného pacienta s HCV infekcí genotypu 2, 4 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.
Tabulka 17: Virologický výsledek u pacientů s HCV infekcí genotypu 1 a 3 ve studii ASTRAL-
Epclusa po dobu
12 týdnů
Epclusa + RBV po dobu
12 týdnů
Epclusa po dobu 24 týdnů
Virologické selhání Genotyp 1a 7Genotyp 3 43 % Jinéd愮
b. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby; farmakokinetická data tohoto pacienta odpovídala
nedodržování léčby.
c. U jednoho pacienta došlo k virologickému selhání během léčby.
d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
Změny parametrů zjištěných v systému skóre CPT u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli
SVR12, jsou uvedeny
Tabulka 18: Změny parametrů skóre CPT od počátku studie do 12. a 24. týdne po ukončení
léčby u pacientů, kteří ve studii ASTRAL-4 dosáhli SVR
Albumin12 týdnů po léčbě Snížení skóre
5,2 %
Beze změny96,589,191,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníSnížení skóre
15,0 %
9,4䈀94,881,288,3Zvýšení skóre
Bez hodnoceníPoznámka: Četnost výskytu ascitu na začátku studie: bez 20 %, 77 % lehký/střední, 3 % těžký
Četnost výskytu encefalopatie na začátku studie: bez 38 %, 62 % stupeň 1-2.
Klinické studie u pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1 - ASTRAL-5 Studie ASTRAL-5 hodnotila 12týdenní léčbu přípravkem Epclusa u pacientů s infekcí HCV
genotypu 1, 2, 3 nebo 4 s koinfekcí HIV-1 takoví pacienti nebyli zařazeniinhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem s rilpivirinem, s raltegravirem nebo kombinaci emtricitabin/tenofovir-disoproxil-
fumarát/elvitegravir/kobicistat.
U 106 léčených pacientů byl medián věku 57 let 51 % byli běloši; 45 % byli černoši; 22 % mělo výchozí index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m2;
19 pacientů průměrný počet CD4+ byl 598 buněk/μl
Tabulka 19 uvádí SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV.
Tabulka 19: SVR12 ve studii ASTRAL-5 podle genotypu HCV
Epclusa po dobu 12 týdnů
Celkem
* 7-1 Q GT-3
Q GT-4
Q Q * 7- E
Q & H O N H P
Q SVR12 95Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické
selhání
během léčby
0/106 0/66 0/12 0/78 0/11 0/12 Relapsa 2 % 䨀䝔愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 a nesplňovali kritéria pro virologické selhání.
SVR12 bylo dosaženo u 19 z 19 pacientů s cirhózou. U žádného pacienta během studie nedošlo
k rebound fenoménu HIV-1 a počty CD4+ byly v průběhu léčby stabilní.
Klinické studie u pacientů s poruchou ledvin – studie Studie 4062 byla otevřená klinická studie posuzující 12 týdnů léčby přípravkem Epclusa u 59 pacientů
infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu. Podíl pacientů s genotypem 1, 2, 3, 4, 6 nebo bez
jednoznačného průkazu infekce HCV byl 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 %, resp. 9 %. Ve výchozím stavu
mělo 29 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 32 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 %
bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou
bylo 7,3 roku nedosáhli SVR12, jeden léčbu přípravkem Epclusa dokončil a došlo u něj k relapsu, a 2 pacienti
nesplňovali kritéria virologického selhání.
Pediatrická populace
Účinnost 12týdenní léčby sofosbuvirem/velpatasvirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve
věku od 3 let byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 214 pacientů s infekcí
HCV.
Pacienti ve věku od 12 do < 18 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 102 pacientů ve věku od 12 do <18 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6. Celkem 80 pacientů 73 % byli běloši, 9 % byli černoši a 11 % byli Asiati; 14 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný
index tělesné hmotnosti byl 22,7 kg/m2 61 kg 800 000 IU/ml; podíl subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4 nebo 6 byl 74 %, 6 %, 12 %, 2 %,
resp. 6 %; u žádného pacienta nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů vertikálním přenosem.
Celková míra SVR byla 95 % pacientů s infekcí HCV genotypu 2 jednoho pacienta, u kterého byla léčba ukončena předčasně, došlo k relapsu; další čtyři pacienti, kteří
nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku od 6 do < 12 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 71 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s infekcí
HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Celkem 67 pacientů
již dříve léčeni. Medián věku byl 8 let % byli černoši a 1 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index tělesné
hmotnosti byl 17,4 kg/m2 subjektů s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byl 76 %, 3 %, 15 %, resp. 6 %; u žádného pacienta
nebyla diagnostikována cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 93 % genotypu 4 kteří nedosáhli SVR12, nesplňovali kritéria virologického selhání
Pacienti ve věku 3 až <6 let:
Kombinace sofosbuvir/velpatasvir byla hodnocena u 41 dosud neléčených pacientů ve věku od 3 do
<6 let s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 a 4. Medián věku byl 4 roky byly dívky; 78 % byli běloši, 7 % byli černoši a 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrný index
tělesné hmotnosti byl 17,0 kg/m2 s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3 nebo 4 byly 78 %, 15 %, 5 %, resp. 2 % a u žádného pacienta nebyla
známa cirhóza. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 83 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 2, 100 % HCV genotypu 4 relapsu. Sedm pacientů, kteří nedosáhli SRV12, nesplnilo kritéria virologického selhání pro další sledování
Starší pacienti
Klinické studie u přípravku Epclusa zahrnovaly 156 pacientů ve věku 65 let a starší ch z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 3věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru byly hodnoceny u dospělých
zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání přípravku Epclusa
byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za 1 hodinu
po podání dávky. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za
hodiny po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován
hodiny po dávce.
Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota
AUC0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir 13 970 ng•h/ml a pro velpatasvir pro sofosbuvir, 868 ng/ml pro GS-331007 a 259 ng/ml pro velpatasvir. AUC0-24 a Cmax pro sofosbuvir
a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů
infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci 37 % nižší, resp. o 41 % nižší.
Vliv jídla
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky přípravku Epclusa s jídlem se středním
obsahem tuku 21 % zvýšení AUC0-inf velpatasviru, v uvedeném pořadí, a k 31 %, resp. 5 % zvýšení Cmax,
velpatasviru. Jídlo se středním nebo vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC0-inf sofosbuviru o 60 %,
resp. 78 %, ale neovlivnilo významně Cmax sofosbuviru. Jídlo se středně vysokým nebo vysokým
obsahem tuku nezměnilo AUC0-inf GS-331007, ale vedlo k 25 %, resp. 37 % snížení jeho Cmax. Míry
odpovědi ve studiích fáze 3 byly podobné u pacientů s HCV infekcí, kteří užívali přípravek Epclusa s
jídlem nebo bez jídla. Přípravek Epclusa lze podávat bez ohledu na jídlo.
Distribuce
Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až 20 μg/ml
vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě
minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.
Velpatasvir je > 99,5 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml vazba
nezávisí na koncentraci léku. Po jedné dávce 100 mg [14C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl
poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,52 až 0,67.
Biotransformace
Sofosbuvir je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový
nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu
karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede
ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá
anti-HCV aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1Anebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po
jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 %
celkové systémové expozice.
Velpatasvir je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce
100 mg [14C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity Monohydroxylovaný a desmetylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě.
Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.
Eliminace
Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem.
Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace
GS-331007. Mediány terminálního poločasu po podání sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku
Epclusa byly 0,5 hodiny a 25 hodin, v uvedeném pořadí.
Po jedné perorální dávce 100 mg [14C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity
[14C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl
hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 77 % podané dávky, potom následoval
monohydroxylovaný velpatasvir že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního
poločasu velpatasviru po podání přípravku Epclusa byl přibližně 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Hodnota AUC velpatasviru stoupá nad rozmezí dávek 25 mg až 150 mg téměř přímo úměrně dávce.
Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo
úměrné dávce.
In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru
Sofosbuvir a velpatasvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není. Velpatasvir je také substrátem transportéru OATP1B. In vitro byl pozorován pomalý
metabolismus velpatasviru působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v
lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky
odpovídající plazmatické koncentraci není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů exportní
pumpy žlučových solí bazolaterální membráně hepatocytů kationtů rezistence 2
Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3, a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Etnikum a pohlaví
U sofosbuviru, GS-331007 nebo velpatasviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007 nebo velpatasviru.
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 20.
Tabulka 20: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a velpatasviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
Subjekty HCV negativní Pacienti infikovaní
HCV
䰀敨⠀≥50 a
<80 ml/ min/
1,73 m2Středně
těžká RI
≥30 a
<50 ml/ min
/
1,73Těžká RI
⠀<30 ml/ min/
1,73 m2ESRD vyžadující dialýzu⠀<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dá vka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dá vka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑
↑1,3násobné
1,6násobné
~2násobné
9 Q i V R E Q p Q i V R E Q p
5,5násobné
• Q i V R E Q p
• Q i V R E Q p
a Q i V R E Q p
9 Q i V R E Q pVelpatasvir↑
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2funkce ledvin jedné dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2
koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová
hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.
U pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s
ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin 100 mg velpatasviru.
V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru,
metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím
hemodialýzu a léčených přípravkem Epclusa bez poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým
pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.
Farmakokinetické vlastnosti velpatasviru byly studovány po podání jednorázové dávky 100 mg
velpatasviru dospělým pacientům HCV negativním se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
expozice jater. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza dekompenzované cirhózy
Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u dospělých tělesná hmotnost významný vliv na
expozici sofosbuviru nebo velpatasviru.
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku od 3 let léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg nebo 150 mg/37,5 mg
podávanými perorálně jednou denně byly podobné jako u dospělých léčených
sofosbuvirem/velpatasvirem v dávce 400 mg/100 mg jednou denně.
Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Sofosbuvir
Expozice sofosbuviru ve studiích na hlodavcích nemohla být zjištěna pravděpodobně z důvodu vysoké
aktivity esterázy, a proto k odhadu hranic expozice byla použita expozice hlavního metabolitu
GS-331007.
Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších
mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány
žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo
vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.
Sofosbuvir nebyl karcinogenní ve 2letých studiích karcinogenity u myší a potkanů při expozicích
GS-331007 až 15, resp 9krát vyšších, než je expozice u člověka.
Velpatasvir
Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině in vitro ani in vivo testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.
Velpatasvir nebyl karcinogenní v 6měsíční studii u rasH2-transgenních myší a 2leté studii
karcinogenity u potkanů při expozicích nejméně 50krát a 5krát vyšších než je expozice u člověka.
Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně
31násobně, resp. 6násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno
zvýšení celkového počtu malformací vnitřních orgánů při AUC expozicích až 0,7násobně vyšších, než
je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka
není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve
studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 5násobně vyšších,
než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro obalených granulí
Kopovidon Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu Mastek Kyselina stearová Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina vinná
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Sáčky z polyesterové/hliníkové/polyethylenové fólie v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. července Datum posledního prodloužení registrace: 22. března
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
IRSKO
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace. Poté bude držitel rozhodnutí o registraci v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES, jakékoli následné změny jsou a zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 400 mg/100 mg tablety [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 200 mg/50 mg tablety [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 sáčků obsahujících obalené granule
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1116/004 28 sáčků
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
SÁČEK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ
GILEAD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
OZNAČENÍ NA KRABIČCE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden sáček obsahuje sofosbuvirum 150 mg a velpatasvirum 37,5 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu. Další údaje viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 sáčků obsahujících obalené granule
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1116/003 28 sáčků
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
SÁČEK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ
GILEAD
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety
Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety
sofosbuvirum/velpatasvirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Epclusa předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
Přípravek Epclusa je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky sofosbuvir a velpatasvir. Přípravek
Epclusa se podává k léčbě chronické dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 let.
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují dva různé proteiny, které virus
potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím umožní trvalé odstranění infekce z těla.
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Epclusa. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
Neužívejte přípravek Epclusa
• jestliže jste alergickýpřípravku
Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Epclusa a informujte ihned svého lékaře.
• Jestliže právě užíváte kteroukoli z následujících léčivých látek:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• jestliže jste podstoupil• máte problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Epclusa nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.
Před užitím přípravku Epclusa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalmožnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Epclusa potřebovat, možná bude nutné další
sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Epclusa u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léků na cukrovku. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Epclusa, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u Vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby.
Krevní testy
Před zahájením léčby, během léčby a po ukončení léčby přípravkem Epclusa Vám Váš lékař nechá
udělat krevní testy. Tyto testy se provádí proto, aby:
• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Epclusa a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším 3 let. Použití přípravku Epclusa u dětí mladších
let nebylo studováno.
Další léčivé přípravky a přípravek Epclusa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používány k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.
Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Epclusa.
Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Epclusa:
• Neužívejte s žádným jiným lékem, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek
přípravku Epclusa.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV a chronické hepatitidy B;
• efavirenz užívaný k léčbě infekce HIV
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• modafinil užívaný k léčbě poruchy spánku;
• rosuvastatin nebo jiné statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu.
Užívání přípravku Epclusa spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku. Může se jednat o změnu
přípravku Epclusa nebo jiného léku, který užíváte.
• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu do jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa;
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy.
• antagonisté H2-receptorů potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo toho předepsat jiný lék
nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství velpatasviru v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař Vám
buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám
doporučí, jak a kdy máte tento lék užívat.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku Epclusa během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.
Přípravek Epclusa se někdy užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může být velmi škodlivý pro
nenarozené dítě. Je proto velmi důležité, abyste Vy určitou dobu po ukončení léčby neotěhotněla. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlbod „Těhotenství“ v příbalové informaci pro ribavirin. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu
antikoncepce, která je pro Vás a Vaši partnerku vhodná.
Kojení
Během léčby přípravkem Epclusa nekojte. Není známo, zda se sofosbuvir nebo velpatasvir, dvě
léčivé látky přípravku Epclusa, vylučují do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Epclusa neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Epclusa obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka
Doporučená dávka přípravku Epclusa u dospělých je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg jednou
denně po dobu 12 týdnů.
Doporučená dávka přípravku Epclusa u pacientů ve věku od 3 do 18 let závisí na tělesné hmotnosti.
Užívejte přípravek Epclusa podle pokynů svého lékaře.
Tabletujsou velmi hořké.
Jestliže užíváte antacidum nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa.
Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy užívat přípravek Epclusa společně s jídlem 4 hodiny před užitím inhibitoru protonové pumpy.
Jestliže po užití přípravku Epclusa zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Epclusa v krvi.
To může způsobit snížení účinnosti přípravku Epclusa.
• Jestliže zvracíte za méně než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, není potřeba užít další dávku;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší
lékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohlužil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.
Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy jste naposledy užilpřípravek Epclusa:
• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte, vezměte
si dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte,
vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku
Nepřestávejte užívat přípravek Epclusa
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Velmi časté nežádoucí účinky
• zvracení
Časté nežádoucí účinky
• vyrážka
Méně časté nežádoucí účinky
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Epclusa obsahuje
• Léčivými látkami jsou sofosbuvirum a velpatasvirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje buď
sofosbuvirum 400 mg a velpatasvirum 100 mg, nebo sofosbuvirum 200 mg a velpatasvirum
50 mg.
• Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
kopovidon bod 2 této příbalové informace
Potahová vrstva tablety:
polyvinylalkohol červený oxid železitý
Jak přípravek Epclusa vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Epclusa 400 mg/100 mg potahované tablety jsou růžové tablety ve tvaru kosočtverce
s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7916“ na druhé straně. Tableta je 20 mm dlouhá a
10 mm široká.
Přípravek Epclusa 200 mg/50 mg potahované tablety jsou růžové oválné tablety s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „S/V“ na druhé straně. Tableta je 14 mm dlouhá a 7 mm široká.
Pro obě síly potahovaných tablet 400 mg/100 mg a 200 mg/50 mg jsou dostupné následující velikosti
balení:
• krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
䜀Tél/Tel: + 32 Lietuva
䜀Tel: + 353 България
䜀Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
䜀Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
䜀Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
䜀Tel: + 353 Deutschland
䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260
España
䜀Tel: + 34 91 378 98
Polska
䜀Tel: + 48 22 262
France
䜀Tél: + 33 Portugal
䜀Tel: + 351 21
Hrvatska
䜀Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
䜀Tel: + 353 Ísland
䜀Sími: + 46 Slovenská republika
䜀Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
䜀Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku
Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku
sofosbuvirum/velpatasvirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Epclusa předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Epclusa a k čemu se používá
Přípravek Epclusa ve formě obalených granulí je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky
sofosbuvir a velpatasvir, které se podávají ve formě obalených granulí. Přípravek Epclusa se podává
k léčbě chronické a dětí ve věku od 3 let.
Léčivé látky v tomto léčivém přípravku působí společně tak, že blokují dva různé proteiny, které virus
potřebuje ke svému růstu a rozmnožování, a tím umožní trvalé odstranění infekce z těla.
Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Epclusa. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epclusa užívat
Neužívejte přípravek Epclusa
• jestliže jste alergickýpřípravku
Pokud se Vás to týká, neužívejte přípravek Epclusa a informujte ihned svého lékaře.
• Jestliže právě užíváte kteroukoli z následujících léčivých látek:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou
• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů
Upozornění a opatření
Poraďte se se svým lékařem, jestliže:
• máte jiné problémy s játry, než je hepatitida C, například
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• jestliže jste podstoupil• máte problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Epclusa nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• užíváte přípravky k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.
Před užitím přípravku Epclusa se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalléčbě nepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení
srdečního tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalmožnosti léčby. Pokud budete léčbu přípravkem Epclusa potřebovat, možná bude nutné další
sledování srdce,
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Epclusa u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léků na cukrovku. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Epclusa, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestliže v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u Vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem;
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti;
• bolest na hrudi;
• závratě;
• bušení srdce;
• pocit na omdlení nebo mdloby.
Krevní testy
Před zahájením léčby, během léčby a po ukončení léčby přípravkem Epclusa Vám Váš lékař nechá
udělat krevní testy. Tyto testy se provádí proto, aby:
• lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Epclusa a jak dlouho,
• lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.
Děti a dospívající
Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem mladším 3 let. Použití přípravku Epclusa u dětí mladších
let nebylo studováno.
Další léčivé přípravky a přípravek Epclusa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K jsou používány k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.
Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může upravit jejich dávkování poté, co začnete užívat přípravek
Epclusa.
Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Epclusa:
• Neužívejte s žádným jiným lékem, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek
přípravku Epclusa.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV a chronické hepatitidy B;
• efavirenz užívaný k léčbě infekce HIV;
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• modafinil užívaný k léčbě poruchy spánku;
• rosuvastatin nebo jiné statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu.
Užívání přípravku Epclusa spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může předepsat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku. Může se jednat o změnu
přípravku Epclusa nebo jiného léku, který užíváte.
• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo refluxní choroby jícnu do jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa;
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy.
• antagonisté H2-receptorů potřebujete vysoké dávky těchto léků, lékař Vám může místo toho předepsat jiný lék
nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství velpatasviru v krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, lékař Vám
buď předepíše jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo refluxní chorobu jícnu, nebo Vám
doporučí, jak a kdy máte tento lék užívat.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku Epclusa během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.
Přípravek Epclusa se někdy užívá spolu s ribavirinem. Ribavirin může být velmi škodlivý pro
nenarozené dítě. Je proto velmi důležité, abyste Vy určitou dobu po ukončení léčby neotěhotněla. Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlbod „Těhotenství“ v příbalové informaci pro ribavirin. Zeptejte se svého lékaře na účinnou metodu
antikoncepce, která je pro Vás a Vaši partnerku vhodná.
Kojení
Během léčby přípravkem Epclusa nekojte. Není známo, zda se sofosbuvir nebo velpatasvir, dvě
léčivé látky přípravku Epclusa, vylučují do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Epclusa neovlivňuje Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Epclusa ve formě obalených granulí obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
Obalené granule přípravku Epclusa obsahují sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Epclusa užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka
Přípravek Epclusa se užívá podle pokynů lékaře. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho máte užívat
přípravek Epclusa a kolik sáčků máte užívat.
Doporučená dávka je celý obsah sáčku
Podávání přípravku Epclusa ve formě obalených granulí s jídlem k usnadnění polykání:
1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Opatrně nasypte obsah sáčku na jednu či více lžic nekyselého měkkého jídla, jako je
čokoládový sirup nebo zmrzlina, o pokojové nebo nižší teplotě. Nepoužívejte ovocné
potraviny, například jablečný džus nebo sorbet, protože jsou kyselé.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné obalené granule.
6. Užijte všechny obalené granule do 15 minut od jejich lehkého smíchání s jídlem.
7. Směs jídla a obalených granulí spolkněte bez kousání, abyste se vyhnulse, že sníte všechno jídlo.
Podávání přípravku Epclusa ve formě obalených granulí bez jídla nebo vody nebo s vodou
k usnadnění polykání:
1. Držte sáček tak, aby linie řezu byla nahoře.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se obsah usadil.
3. Roztrhněte sáček podél linie řezu nebo ho podél linie řezu rozstřihněte nůžkami.
4. Obalené granule lze užívat tak, že je vložíte přímo do úst a spolknete bez kousání, abyste se
vyhnulnapříklad jablečný, brusinkový, hroznový, pomerančový, ananasový, protože jsou kyselé.
5. Ujistěte se, že v sáčku nezůstaly žádné obalené granule.
6. Spolkněte všechny obalené granule.
Jestliže užíváte antacidum nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Epclusa.
Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy užívat přípravek Epclusa společně s jídlem 4 hodiny před užitím inhibitoru protonové pumpy.
Jestliže po užití přípravku Epclusa zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Epclusa v krvi.
To může způsobit snížení účinnosti přípravku Epclusa.
• Jestliže zvracíte za méně než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 3 hodiny po užití přípravku Epclusa, není potřeba užít další dávku;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší
lékařskou pohotovost. Vezměte si s sebou sáček a krabičku, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomnělJe důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.
Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy jste naposledy užilpřípravek Epclusa:
• jestliže si vzpomenete do 18 hodin od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte, vezměte
si dávku co nejdříve. Další dávku užijte v obvyklou dobu.
• jestliže si vzpomenete za 18 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Epclusa obvykle užíváte,
vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku
Nepřestávejte užívat přípravek Epclusa
Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Velmi časté nežádoucí účinky
• zvracení
Časté nežádoucí účinky
• vyrážka
Méně časté nežádoucí účinky
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známá • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Epclusa uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Epclusa obsahuje
Léčivými látkami jsou sofosbuvirum a velpatasvirum.
• Přípravek Epclusa 150 mg/37,5 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 150 mg
a velpatasvirum 37,5 mg.
• Přípravek Epclusa 200 mg/50 mg obalené granule v sáčku obsahuje sofosbuvirum 200 mg a
velpatasvirum 50 mg.
• Dalšími složkami jsou kopovidon informacepříbalové informacehypromelóza butylovaného methakrylátu vinná
Jak přípravek Epclusa vypadá a co obsahuje toto balení
Obalené granule jsou bílé až téměř bílé a jsou uloženy v sáčku.
Jsou dostupné následující velikosti balení:
• krabička obsahující 28 sáčků
Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko
Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
䜀Tél/Tel: + 32 Lietuva
䜀Tel: + 353 България
䜀Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
䜀Tél/Tel: + 32 Česká republika
䜀Tel: + 420 910 871
Magyarország
䜀Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
䜀Tel: + 353 Deutschland
䜀Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
䜀Tel: + 43 1 260
España
䜀Tel: + 34 91 378 98
Polska
䜀Tel: + 48 22 262
France
䜀Tél: + 33 Portugal
䜀Tel: + 351 21
Hrvatska
䜀Tel: + 353 România
䜀Tel: + 40 31 631 18
Ireland
䜀Tel: + 353 Slovenija
䜀Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
䜀Tel: + 421 232 121
Italia
䜀Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
䜀Tel: + 46 Latvija
䜀Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Více o léku Epclusa
Epclusa
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
