Eleber

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými solidními
nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty (n = 67). Těmto
nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.

Absorpce
Po 1hodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím karcinomem
prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota byla dosažena na
konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány žádné
významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem tělesného
povrchu 1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89-92 % a nebyla saturovatelná až do 50 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském séru
váže především na albumin (82,0 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL).
Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že
kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která obíhá v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě zjištěno sedm
metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním převažujícím metabolitem,
který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4. V klinické studii
bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi) neměnil plazmatické
hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu
v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6),
není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem u
léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval
inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto
se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug Resistant
Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1).
Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin),
BCRP (Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting
Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-
glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko
interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1Btransportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod
4.5).

Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané dávky
vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika metabolitů (76 %
podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 %
léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).
Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m2, medián BSA 1,84 m2) a dlouhý
terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a více let (57 pacientů ve věku až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla stanovena.

Pacienti s poruchou jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový bilirubin
> 1 až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > 1,5 × ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin
> 1,5 a ≤ 3,0 × ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD)
kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv těžké
poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávka
snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kabazitaxel kontraindikován (viz
bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která
byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min) prokázala, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá na
farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací
farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni
několika cykly kabazitaxelu v samostatné intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.